邵穎

（沈陽藥科大學亦弘商學院，北京100055）

20世紀生物醫(yī)學技術(shù)的快速發(fā)展及其在醫(yī)學和人類健康維護中的實踐活動催生了醫(yī)學倫理委員會的誕生和發(fā)展。倫理委員會是由醫(yī)學、藥學及其他背景人員組成的委員會，其職責是通過獨立地審查、同意、跟蹤審查試驗方案及相關(guān)文件、獲得和記錄受試者知情同意所用的方法和材料等，確保受試者的權(quán)益、安全受到保護。該委員會的組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。倫理委員會在規(guī)范生物醫(yī)學研究、保障受試者安全和權(quán)益等方面發(fā)揮著越來越重要的作用，并成為藥品及醫(yī)療器械等產(chǎn)品臨床研究的關(guān)鍵影響因素之一，各國監(jiān)管機構(gòu)一般基于以下4個關(guān)鍵因素來確定是否可以接受臨床研究數(shù)據(jù)：1）是否符合臨床研究的倫理標準; 2）是否符合數(shù)據(jù)完整性標準；3）是否適用于當?shù)蒯t(yī)療實踐；4）是否惠及當?shù)鼗颊?。倫理委員會從其建立，歷經(jīng)演變和發(fā)展，始終承襲不變的職責—保護受試者權(quán)益。截至目前，這一重要職責在各國法律中均已明確定位。但是，面對藥品等生物技術(shù)產(chǎn)品全球同步研發(fā)的大趨勢，全球多中心臨床試驗的劇增，屬地的倫理委員會面臨著“審查效率”和“審查質(zhì)量”的雙重壓力。如何在保障倫理審查質(zhì)量——保護好受試者權(quán)益的同時，進一步提高倫理審查的效率以服務(wù)于創(chuàng)新發(fā)展的需求，需要不斷探索和完善。

倫理委員會制度起源于歐美國家及地區(qū)，經(jīng)過幾十年的實踐和完善基本形成了相對成熟的體系，并有效地促進了創(chuàng)新的發(fā)展。

美國是全球最早建立倫理委員會制度的國家之一。在經(jīng)歷幾項不符合倫理研究事件后，分別于1974年和1981年頒布了《聯(lián)邦法規(guī)》第45章第46部分（45CFR46）和21CFR56，后歷經(jīng)多次修改成為美國監(jiān)管倫理機構(gòu)審查委員會（Institutional Review Board，IRB）工作的主要依據(jù)。美國《聯(lián)邦法規(guī)》21CFR56——IRB、21CFR50——保護人體受試者和21CFR312——新藥研究申請等3部法律定義了美國IRB的行為準則，并由美國衛(wèi)生與公共服務(wù) 部（Department of Health and Human Services，DHHS）下屬的美國FDA和人類研究保護辦公室（Office of Human Research Protection，OHRP） 負責監(jiān)管，OHRP主要通過對倫理委員會的注冊及承諾書制度進行監(jiān)管，F(xiàn)DA則通過行政手段及核查的方式對倫理委員會的具體運行進行監(jiān)管。美國IRB是非政府并由分散的臨床研究倫理機構(gòu)審查委員會組成。美國《聯(lián)邦法規(guī)》45CFR46確定了倫理審查的基本原則主要包括對人尊重、善意福祉和公平正義3個方面。根據(jù)美國FDA規(guī)定，IRB是已被正式指定用于審查和監(jiān)測涉及人類受試者的生物醫(yī)藥研究的組織，該組織有批準、要求修改（已獲得批準）或不批準研究的權(quán)力。IRB通過事先和定期審查知情同意文件和研究者手冊等研究資料確保研究步驟的適當性，以保護作為研究對象的人類的權(quán)利。美國IRB有中心IRB、商業(yè)IRB和當?shù)豂RB 3種形式。大多數(shù)研究方案提交給當?shù)豂RB進行審批。中心IRB，如美國國家癌癥研究機構(gòu)中心IRB和美國家庭醫(yī)生學會國家研究網(wǎng)絡(luò)IRB，可以作為多中心臨床試驗機構(gòu)的唯一IRB；使用中心IRB可以提高多中心臨床試驗倫理審查的質(zhì)量和效率。美國FDA和OHRP鼓勵多中心臨床試驗使用中心IRB。商業(yè)IRB屬于中立性質(zhì)，不隸屬于任何研究機構(gòu)，商業(yè)化IRB減輕了因研究方案數(shù)量和復雜性日益增加而產(chǎn)生的負擔。美國 IRB和新藥臨床試驗申請（investigational new drug，IND）審查無明確先后關(guān)系；IRB審查和IND的 30 d審查是2項單獨的審查項目，臨床試驗必須是在2項審查均完成時才能開始。IRB審查資料要求申請人提供IND編號，若FDA要求變更試驗方案，在FDA和IRB同時批準變更的情況下才能開展試驗。

歐盟獨立倫理委員會（Independent Ethical Committee，IEC）是負責監(jiān)督歐盟成員國的醫(yī)學或人體研究的獨立機構(gòu)，確保醫(yī)學實驗和人體研究按照國家和國際法以合乎道德的方式進行。2001年歐盟人用藥品臨床試驗指令2001/20/EC的頒布，意味著歐盟開始對臨床試驗進行統(tǒng)一管理，其中也對倫理委員會的監(jiān)督審查職能進行了規(guī)定。2014年4月16日人用藥品臨床試驗法規(guī)Reg.（EU）No 536/2014取代了2001/20/EC指令，新法規(guī)的一個重大變化是規(guī)定臨床試驗申請（clinical trial application，CTA）需同時提交科學和倫理申請資料包；CTA的申請資料統(tǒng)一要求為2部分：第1部分是臨床試驗的科學性、技術(shù)性資料，包括如醫(yī)藥產(chǎn)品的制造和標簽、臨床試驗方法等，其總體目標是評估研究對象的治療獲益和風險；第2部分是相關(guān)的倫理審查問題，如知情同意和招聘研究對象、獎勵或補償研究對象、數(shù)據(jù)保護、調(diào)查人員和審查地點的適用性以及損害賠償?shù)?。?部分科學性審查由歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）評估，第2部分的倫理審查根據(jù)有關(guān)會員國的法律進行。目前歐盟各成員國倫理審查的情況各不相同，在一些國家，如希臘，倫理委員會只負責評估第2部分（倫理申請資料），而第1部分（科學評估）根據(jù)歐盟臨床試驗法規(guī)第6條由其他主管機構(gòu)進行評估；在其他國家，如德國，倫理委員會要評估包括科學質(zhì)量、合規(guī)性在內(nèi)的全面評估和倫理審查。隨著相關(guān)臨床試驗指令的出臺，歐盟設(shè)想在歐洲范圍內(nèi)統(tǒng)一設(shè)立研究倫理委員會（Research Ethics Committe，REC），該倫理委員會職責包括評估試驗提案所需的時間和委員會應(yīng)該考慮的其他問題。

英國倫理委員會管理制度由英國政府統(tǒng)一建立和監(jiān)管。2004年發(fā)布的《人體醫(yī)學臨床試驗法規(guī)》提出建立“英國倫理委員會管理機構(gòu)”，并要求其負責建立、監(jiān)管英國的倫理委員會。2007 年 4 月，國家倫理委員服務(wù)體系（National Research Ethics Service，NRES）成立，對英國范圍內(nèi)國家健康服務(wù)（National Health Service，NHS）研究倫理審查進行監(jiān)管。2011年英國設(shè)立了健康研究管理機構(gòu)（Healthy Research Authority，HRA），研究倫理服務(wù)（Research Ethics Service，RES）的職能通過HRA執(zhí)行，HRA的核心職能之一是通過REC對NHS內(nèi)的研究項目進行倫理審查。英國有80多個NHS研究倫理委員會，對于不在NHS體系內(nèi)研究項目的倫理審查，可以通過英國國防部研究道德委員會（The Ministry of Defence Research Ethics Committee，MoDREC）或者英國高等教育機構(gòu)研究倫理委員會途徑進行審查。英國在1991年就設(shè)立了首個正式的區(qū)域研究倫理委員會（Local Research Ethics Committee，LREC），以解決相關(guān)工作效率問題；1997年發(fā)布指導原則規(guī)定在英國NHS中成立“多中心研究倫理 委 員 會 （multi-centre research ethics committee，MREC）”，具有4個試驗機構(gòu)以上的多中心臨床試驗需將審查資料遞交MREC進行倫理審查；MREC的主要職責之一是確保國際多中心藥物臨床試驗（multi-regional clinical trial，MRCT）方案的科學性及倫理性，LREC則考慮當?shù)匮芯咳藛T的匹配性、研究環(huán)境和設(shè)施的批準以及具體的與當?shù)厣鐓^(qū)有關(guān)的問題，二者無從屬關(guān)系。MREC/LREC模式形成英國特有的審查機制，用以簡化多中心研究的審批流程。英國藥品和醫(yī)療保健產(chǎn)品監(jiān)管局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）是負責英國臨床試驗審批、監(jiān)督和檢查的監(jiān)管機構(gòu)，MHRA規(guī)定倫理委員會審查意見可以在電子申請?zhí)峤恢?、期間或之后獲得。2010年，英國推出了比例審查服務(wù)（The Proportionate Review Service ，PRS），對于不存在重大倫理問題的研究，比例審查服務(wù)可以提供快速的審查，研究可以通過電子郵件通信、電話會議或由小組委員會舉行的面談會議進行審查，而不需在REC的全體會議上進行。

我國倫理委員會的建設(shè)始于1988年7月中國協(xié)和醫(yī)科大學（現(xiàn)為中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院）學者發(fā)布的《醫(yī)院倫理學委員會及其在我國建立的設(shè)想》，同年一些醫(yī)院建立了醫(yī)學倫理委員會。2007年，《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法（試行）》發(fā)布，此辦法中首次提出了在開展涉及人體的生物醫(yī)學研究機構(gòu)中應(yīng)建立機構(gòu)倫理委員會；從1999年起，國家藥品監(jiān)督管理局對藥物臨床研究倫理也出臺了相關(guān)的法律法規(guī)，由此，我國倫理委員會的建設(shè)和實踐在衛(wèi)生部門和藥監(jiān)部門的雙重管理下不斷發(fā)展。

我國的倫理委員會一般設(shè)置于醫(yī)療機構(gòu)，受所在醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)的管理和受試者的監(jiān)督，依據(jù)國家相關(guān)法律、國家衛(wèi)生健康委員會及國家藥監(jiān)局等監(jiān)管部門發(fā)布的相關(guān)規(guī)章開展工作。為了加強管理并提高工作效率，近年來北京、上海、廣東、四川、山東等地探索成立了區(qū)域倫理委員會，具體職能和運作模式仍在探索中。對于多中心臨床試驗的倫理審查，一些地方或機構(gòu)聯(lián)盟也在探索倫理互認、中心倫理、區(qū)域倫理委員會等形式，以期解決審查標準不一、重復審查及效率低下等問題。按相關(guān)法規(guī)，我國的倫理審查與臨床試驗申請的審評為平行審查程序，臨床試驗機構(gòu)可以根據(jù)各自情況設(shè)置提交倫理的條件，如在提交倫理審查申請時需提交IND受理通知書或要求提交IND的方案與提交倫理的方案一致。只有倫理委員會審查獲得通過后，臨床試驗才能啟動。

隨著生物技術(shù)的快速發(fā)展，一些前沿技術(shù)、先進治療產(chǎn)品，特別是大量的創(chuàng)新藥物進入臨床研究，我國的臨床試驗?zāi)芰?，包括倫理審查能力面臨巨大挑戰(zhàn)，且成為影響我國創(chuàng)新研發(fā)競爭力的重要因素之一，是行業(yè)的熱點話題；主要關(guān)注點有監(jiān)管主體責任問題、倫理審查的獨立性和公正性問題、倫理審查的專業(yè)性和權(quán)威性及糾紛解決機制問題、多中心臨床試驗的倫理審查效率問題等。2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，這是我國深化藥品審評審批制度改革的綱領(lǐng)性文件；在該文件中，臨床試驗管理的改革是重要內(nèi)容之一，其中明確提出要“完善倫理委員會機制，提高倫理審查效率”，要求著力解決我國倫理委員會面臨的“審查效率”和“審查質(zhì)量”等問題。

基于此背景，沈陽藥科大學亦弘商學院組織權(quán)威專家開展了“我國倫理委員會管理制度研究”課題，旨在通過對國內(nèi)外倫理委員會管理制度的比較研究，結(jié)合目前我國臨床試驗管理制度改革及促進創(chuàng)新發(fā)展的需要，聚焦“以藥品注冊為目的”的藥物臨床試驗的倫理審查質(zhì)量、審查效率以及監(jiān)管，通過文獻研究、專家訪談、問卷調(diào)研等研究方法，明晰問題，研究解決路徑，形成可操作的專業(yè)建議，以期為完善我國倫理委員會管理制度提供參考。

“我國倫理委員會管理制度研究”課題研究成果將在本刊中分3篇文章進行論述。第1篇《國外倫理委員會管理制度研究》是通過系統(tǒng)比較研究歐盟、英國和美國的倫理委員會管理制度、倫理審查原則和審查效率，總結(jié)其經(jīng)驗，為完善我國的倫理委員會管理制度提供借鑒。

第2篇《我國倫理委員會管理制度調(diào)研與結(jié)果分析》是基于前期文獻研究、專家訪談及調(diào)研等結(jié)果，梳理并明確了我國倫理委員會管理制度研究的重點及關(guān)鍵問題，包括倫理委員會法律法規(guī)層級的設(shè)置、倫理審查原則、倫理審查獨立性、倫理審查標準、倫理審查能力、倫理審查效率、區(qū)域倫理委員會、倫理審查順序、創(chuàng)新藥的倫理審查以及倫理委員會的監(jiān)管等10個方面。在此基礎(chǔ)上進行問卷設(shè)計，并開展定向問卷調(diào)研；調(diào)研對象包括監(jiān)管機構(gòu)、臨床研究機構(gòu)管理者、研究者、倫理委員會成員、申辦者、新藥研發(fā)合同外包服務(wù)機構(gòu)（Contract Research Organization，CRO）等，共回收有效問卷240份。問卷調(diào)研的分析結(jié)果顯示：我國“以藥品注冊為目的”的倫理審查在倫理審查原則、倫理審查獨立性、倫理審查標準、倫理審查能力、審查效率以及倫理委員會的監(jiān)管等方面均存在不同程度的問題，需要進一步改進和完善。

第3篇是《關(guān)于完善我國倫理委員會管理制度的建議》。課題組根據(jù)問卷調(diào)研結(jié)果，系統(tǒng)梳理并歸納出完善我國倫理委員會管理制度的初步建議；之后通過來自機構(gòu)研究者、機構(gòu)管理者、倫理委員會成員、申辦者等資深專家的專題研討，形成最終的課題研究建議。研究建議包括：倫理委員會審查質(zhì)量、倫理委員會審查效率、首次倫理審查與臨床審評的順序、創(chuàng)新藥的倫理審查、倫理委員會的監(jiān)管等5個方面。如：圍繞倫理委員會審查質(zhì)量，建議統(tǒng)一規(guī)范倫理審查原則和審查標準，從制度上保證倫理審查的獨立性，加強倫理審查能力建設(shè)；圍繞倫理委員會審查效率，建議積極探索構(gòu)建區(qū)域倫理委員會制度并切實發(fā)揮作用；圍繞行業(yè)關(guān)注的首次倫理審查與臨床審評的順序、創(chuàng)新藥的倫理審查以及倫理委員會的監(jiān)管等，建議進一步完善制度建設(shè)，明確主體責任，強化技術(shù)指南的指導性作用等。這些建議對于我國倫理委員會管理及運營的各層級機構(gòu)探索解決問題的路徑和工作方案，全面提升倫理委員會工作的綜合效率，盡快形成行業(yè)共識，繼而推進制度的完善，以有效支持我國藥物創(chuàng)新的發(fā)展，具有重要的現(xiàn)實意義和操作層面的可行性價值。

當前，在國家一系列以臨床價值為導向的政策及監(jiān)管制度改革的推動下，我國藥物及其他先進治療產(chǎn)品的研發(fā)進入快速發(fā)展階段，并全面參與全球競爭，一些領(lǐng)域基本上開始與國際同步，有的領(lǐng)域甚至有可能實現(xiàn)超越。要實現(xiàn)競爭目標，作為臨床試驗核心能力建設(shè)的倫理委員會制度改革及能力建設(shè)需要加快步伐并腳踏實地。通過建立權(quán)責分明的監(jiān)管制度以保持倫理委員會工作的獨立性和公正性，并與全球監(jiān)管對接；統(tǒng)一審查原則和技術(shù)標準以提升倫理審查的質(zhì)量；建立倫理審查互認、中心倫理及區(qū)域倫理等制度或規(guī)則，滿足不同類型臨床試驗的需求，以全面提高倫理審查的效率，節(jié)約資源，進而加快產(chǎn)品開發(fā)進程?？傊诖齻惱砦瘑T會的審查能夠在保護受試者權(quán)益的前提下，成為推動藥物創(chuàng)新，特別是先進治療產(chǎn)品進入臨床試驗的重要支撐力量。

致謝：本文來自亦弘商學院組織開展的“我國倫理委員會管理制度研究”課題。感謝研究期間課題支持單位及業(yè)界專家同仁給予的大力支持。