劉朝曦 張一瑋 有慧 馮逢

帕金森疊加綜合征（Parkinsonism-plus syndrome,PPS）是一組慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)以進(jìn)展的帕金森癥狀和神經(jīng)功能障礙為特征，因臨床癥狀與帕金森?。≒arkinson’s disease,PD）相重疊而得名。常見的PPS包括進(jìn)行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy,PSP）、多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy,MSA）、路易體癡呆（dementia with Lewy bodies,DLB）及皮質(zhì)基底節(jié)變性（corticobasal degeneration，CBD）[1]。在PPS早期，尤其是PSP及帕金森變異型多系統(tǒng)萎縮（Parkinson variant of multiple system atrophy,MSA-P）的癥狀通常與PD的癥狀相重疊，易造成臨床診斷困難，而且常規(guī)抗PD藥物對(duì)其療效欠佳，因此早期診斷及預(yù)后判斷具有重要的臨床意義。

近十幾年來，MRI在神經(jīng)影像學(xué)方面發(fā)展迅速，除T1WI、T2WI等結(jié)構(gòu)MRI序列外，擴(kuò)散成像、磁敏感成像、灌注成像以及基于血氧水平依賴（blood oxygen level dependent,BOLD）的功能MRI（functional MRI,fMRI）序列也逐漸應(yīng)用于PD及PPS的基礎(chǔ)研究和臨床診斷[2-3]。通過多模態(tài)MRI數(shù)據(jù)分析可確定PD和PPS的影像標(biāo)志物，從而有利于兩者的診斷與鑒別，并預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展。

1 結(jié)構(gòu)MRI的應(yīng)用

結(jié)構(gòu)MRI包括常規(guī)的二維T1WI、T2WI序列以及三維T1加權(quán)MRI（3D T1MRI）序列，這些序列有助于從結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)方面對(duì)PD及PPS進(jìn)行診斷和鑒別診斷。PPS病人局部腦結(jié)構(gòu)具有某些特征性形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，如在PSP病人的正中矢狀面3D T1MRI上可見“蜂鳥征”，橫斷面T2WI上可見“牽?；ㄕ鳌盵4]；又如在1.5 T T2WI上可見MSA-P病人的殼核“裂隙征”[5]。此外，PPS病人常出現(xiàn)區(qū)域性腦萎縮，如MSA-P病人常見殼核萎縮[6]，PSP病人常見中腦及小腦萎縮[7]，而PD病人無明顯腦區(qū)體積改變。在3D T1MRI上采用基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量（vo xel-based morphometry，VBM）方法可獲得腦區(qū)體積，從而有助于以上疾病的鑒別。除了VBM外，對(duì)3D T1MRI原始圖像進(jìn)行矢狀面及冠狀面重建，經(jīng)人工測(cè)量可獲得中腦萎縮量化指標(biāo)，包括中腦短軸寬度（midbrain width,MW）、中腦短軸/腦橋短軸比值（midbrain/pons,M/P）、MR帕金森指數(shù)（magnetic resonance Parkinsonism index，MRPI）。Massey等[8]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)MW和M/P的臨界值分別為9.35 mm及0.52時(shí)，即MW＜9.35 mm或M/P＜0.52時(shí)，診斷PSP的敏感度均為100%。PSP病人的MRPI顯著高于PD病人、MSA-P病人以及正常對(duì)照人群；將MRPI臨界值設(shè)為13.55時(shí)，即MRPI＜13.55時(shí)診斷PSP的敏感度及特異度均可達(dá)100%[9]。因此，T1WI、T2WI結(jié)合3D T1MRI及其后處理可提供腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)定性及定量的信息，有助于建立PSP、MSA-P及PD各自特征性腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)改變模式，進(jìn)而作為影像標(biāo)志物用于以上疾病的鑒別診斷及疾病進(jìn)展預(yù)測(cè)。

2 功能MRI的應(yīng)用

2.1 磁敏感成像 磁敏感成像主要包括磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）及定量磁化率圖（quantitative susceptibility mapping，QSM），兩者都是基于組織間磁化率差異成像。不同點(diǎn)在于SWI可同時(shí)獲得相位圖和幅度圖2組原始圖像，將2組圖像相結(jié)合有利于定性發(fā)現(xiàn)不同組織間的磁化率差異；而QSM是利用相位信息成像，可定量反映組織的磁化率。SWI及QSM均對(duì)鐵沉積敏感，常用于神經(jīng)退行性疾病腦內(nèi)鐵沉積的研究。

SWI用于PD及PPS鑒別診斷的研究結(jié)論不一，其原因可能在于研究的部位不同，研究較多的是黑質(zhì)鐵沉積。PD早期（運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前）黑質(zhì)致密部的60%～80%多巴胺能神經(jīng)元變性、消失，黑質(zhì)萎縮伴鐵沉積，因此在SWI上表現(xiàn)為黑質(zhì)小體-1高信號(hào)消失，即“燕尾征”消失[10]。研究[11-12]發(fā)現(xiàn)SWI上“燕尾征”消失是PD的特征性改變，可用于鑒別PD及PPS；但也有研究[13-14]發(fā)現(xiàn)SWI序列上“燕尾征”的消失并非鑒別PD和PPS的特異性指征。這些研究樣本量均較小，故“燕尾征”消失能否作為特異性影像標(biāo)志物還需要更大樣本量的研究去證實(shí)。除了黑質(zhì)鐵沉積外，Yoon等[15]比較了PD與MSA-P病人殼核SWI信號(hào)，發(fā)現(xiàn)MSA-P病人殼核后部信號(hào)明顯低于PD病人，這可能是MSA-P病人殼核背外側(cè)鐵蛋白丟失、鐵沉積所致，由此認(rèn)為SWI可能有利于PD與MSA-P的鑒別。因此，SWI序列用于PD及PPS的鑒別診斷價(jià)值需進(jìn)一步探討。

QSM可準(zhǔn)確定量腦組織中的鐵沉積量[16]。Sj?str?m等[17]采用QSM序列研究發(fā)現(xiàn)，PD、MSA-P及PSP病人皮質(zhì)下深部核團(tuán)的磁化率均高于正常對(duì)照組，且PSP病人的紅核和蒼白球的磁化率顯著高于PD及MSA-P病人，而MSA-P病人殼核磁化率顯著高于PD病人。該研究發(fā)現(xiàn)紅核的磁化率用于鑒別PD及PPS時(shí)具有較高的效能。此外，Azuma等[18]將QSM結(jié)合常規(guī)MRI序列用于PD及PSP病人，發(fā)現(xiàn)當(dāng)蒼白球磁化率為244ppb（ppb表示10-9）且中腦面積為74 mm2時(shí)，可鑒別PSP與PD病人。因此，QSM可作為鑒別PD和PPS的影像學(xué)標(biāo)志物。

2.2 擴(kuò)散成像 擴(kuò)散成像主要包括擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）、擴(kuò)散張量成像（DTI）以及神經(jīng)突方向離散度與密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging,NODDI）。

DWI通過檢測(cè)組織中水分子擴(kuò)散狀態(tài)（自由度及方向），反映組織微觀結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其變化。DWI中的表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient,ADC）可較為敏感地鑒別MSA-P、PSP及PD。Paviour等[19]測(cè)量了小腦中腳、橋腦及深部核團(tuán)的ADC值，發(fā)現(xiàn)在MSA-P病人中，小腦中腳及橋腦的ADC顯著高于PD及PSP組，且以小腦中腳的ADC值鑒別MSA-P與PSP時(shí)，其敏感度為91%、特異度為84%。此外，Nicoletti等[20]測(cè)量了PSP、PD和MSA-P病人的小腦上腳ADC值，發(fā)現(xiàn)PSP病人小腦上腳的ADC顯著高于PD及MSA-P組，將其用于鑒別PSP及PD的敏感度及特異度均達(dá)到100%。

DTI反映了大腦白質(zhì)纖維束中水分子擴(kuò)散的方向依賴特性，其各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）和纖維束數(shù)目可作為影像學(xué)標(biāo)志物用于PD及PPS的鑒別診斷及預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展。一些研究者[21-22]通過分析FA圖發(fā)現(xiàn)，MSA-P的初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和PSP的初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的FA降低，MSA-P小腦中腳的FA顯著低于PSP和正常對(duì)照組，且與病人的共濟(jì)失調(diào)嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。Beliveau等[23]采用DTI纖維示蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，MSA-P和PSP的皮質(zhì)脊髓束纖維數(shù)量減少；小腦中腳及殼核纖維束用于鑒別MSA-P及PD具有較高的特異度及敏感度。

NODDI是一種能夠區(qū)分細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外和腦脊液等3種微環(huán)境的MRI技術(shù)，對(duì)神經(jīng)突起密度及突起取向分散度有著很高的診斷特異性及敏感性。NODDI主要采用4個(gè)參數(shù)評(píng)估微觀結(jié)構(gòu)，包括：①神經(jīng)突內(nèi)體積分?jǐn)?shù)（intr a-neurite volume fraction,V in），反映神經(jīng)密度；②方向離散度指數(shù)（orientation dispersion index,ODI），量化突起的方向變化；③程度參數(shù)（k），衡量方向分散程度；④各向同性間隔的體積分?jǐn)?shù)（volume fraction of the isotropic compartment,Viso），反映自由水的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)。Kamagata等[24]通過NODDI研究發(fā)現(xiàn)，PD病人可出現(xiàn)黑質(zhì)致密部神經(jīng)元的樹突長度縮短和棘突缺失現(xiàn)象，此點(diǎn)與病理發(fā)現(xiàn)一致。Mitchell等[25]研究發(fā)現(xiàn)PD病人黑質(zhì)致密部和殼核的Vin和ODI與疾病嚴(yán)重程度呈明顯負(fù)相關(guān)。此外，小腦中腳及殼核的Vin和蒼白球的ODI用于鑒別PD及PPS時(shí)，曲線下面積（AUC）可達(dá)0.945，敏感度為92%，特異度為93%。因此，NODDI中上述參數(shù)可作為PD及PPS的影像學(xué)標(biāo)志物用于鑒別診斷。

2.3 灌注成像 灌注成像可以反映組織內(nèi)的微血管分布及血流灌注信息，主要包括動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像（arterial spin labeling,ASL）和動(dòng)態(tài)磁敏感增強(qiáng)成像（dynamic susceptibility contrast，DSC）。ASL以動(dòng)脈血中的水分子作為內(nèi)源性示蹤劑，而DSC需要向體內(nèi)注入外源性對(duì)比劑，2種技術(shù)均可定量分析腦組織血流灌注。PD病人早期就存在多巴胺能、膽堿能、去甲腎上腺素能和色氨酸能等多種神經(jīng)通路改變，可以觀察到廣泛的皮質(zhì)下低灌注[26]；而且早期PD病人與中晚期PD病人相對(duì)腦血流量（relative cerebral blood flow，CBF）模式不同，因此灌注成像可用于監(jiān)測(cè)PD病人疾病進(jìn)展過程中CBF的動(dòng)態(tài)變化。Melzer等[27]采用ASL和主成分分析方法建立了PD特征性灌注網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果顯示，PD病人頂枕葉、楔葉、楔前葉和額中回CBF顯著減低，而額葉、顳葉、丘腦及尾狀核CBF減低的程度較??；雙側(cè)蒼白球、殼核、前扣帶和中央前、后回(主要感覺運(yùn)動(dòng)和輔助運(yùn)動(dòng)皮質(zhì))的CBF未見明顯減低。Cheng等[28]采用ASL探討PD與PPS病人CBF的空間差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與PD組相比，PPS組左側(cè)額中回、左側(cè)三角額下回、左側(cè)尾狀核、左側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)及右側(cè)丘腦CBF值均顯著減低，且均低于正常對(duì)照組；其中左側(cè)尾狀核、左側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)及右側(cè)丘腦CBF對(duì)PD和PPS病人具有中度至高度的鑒別能力。因此，CBF可作為PD及PPS的鑒別診斷的影像學(xué)標(biāo)志物。Brusa等[29]采用DSC-MRI研究PD病人，發(fā)現(xiàn)PD病人雙側(cè)基底節(jié)區(qū)CBF明顯不對(duì)稱，這與PD偏側(cè)發(fā)病的病理相一致。然而，目前DSC用于PD及PPS的研究還相對(duì)較少，因此DSC在PD及PPS的鑒別診斷和疾病進(jìn)展預(yù)測(cè)中的價(jià)值還需要進(jìn)一步探索。

2.4 靜息態(tài)fMRI（resting state fMRI，rs-fMRI） 正常人腦在靜息狀態(tài)下依然存在有規(guī)律的功能活動(dòng)網(wǎng)絡(luò)，病理狀態(tài)下的腦功能活動(dòng)及網(wǎng)絡(luò)則會(huì)發(fā)生變化?；贐OLD的rs-fMRI可反映各腦區(qū)神經(jīng)元的自發(fā)活動(dòng)，評(píng)估腦區(qū)間“功能性”連接和大腦網(wǎng)絡(luò)完整性。有關(guān)PD的rs-fMRI研究表明，PD病人存在多種網(wǎng)絡(luò)異常改變，如默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)和突出網(wǎng)絡(luò)等[30-32]。此外輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、紋狀體-皮質(zhì)及下丘腦-運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)等腦區(qū)間的功能連接性亦發(fā)生異常改變。PSP病人中存在以齒狀核丘腦束及前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的后連接為中心的功能連接異常改變[33]。MSA-P病人中默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)及感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)連通性發(fā)生改變[34]。與MSA-P相比，PD病人小腦齒狀核與后扣帶回及頂下葉的功能連接性減弱[35]。PSP和PD病人基底節(jié)和皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)域腦功能活動(dòng)均減低，但PSP的腦活動(dòng)比PD的減低更顯著[36]。因此rs-fMRI提供的腦區(qū)功能連接及腦網(wǎng)絡(luò)可作為影像學(xué)標(biāo)志物，用于PPS及PD的鑒別診斷。

2.5 腦影像數(shù)據(jù)的多模態(tài)融合 近年來，機(jī)器學(xué)習(xí)多模態(tài)數(shù)據(jù)分析逐漸用于PD及PPS疾病研究中，且在PD、PSP及MSA-P的鑒別診斷方面具有很好的效能。Chougar等[37]將13個(gè)大腦區(qū)域的體積和DTI指標(biāo)作為輸入層，采用有監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)PD、PSP及MSA-P進(jìn)行了準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)分類。Kiryu等[38]采用基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network,CNN）的深度學(xué)習(xí)方法分析正中矢狀面3D T1MRI影像，對(duì)PD、PSP、MSA-P及正常對(duì)照鑒別診斷的準(zhǔn)確度分別為96.8%、93.7%、95.2%和98.4%。此外，基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)，通過融合VBM及MR波譜成像可在MSA-P與PD的早期階段進(jìn)行鑒別[39]。因此，人工智能多模態(tài)影像在PD及PPS的診斷及預(yù)測(cè)研究中有較好的應(yīng)用前景。

綜上所述，綜合多模態(tài)MRI可以發(fā)現(xiàn)腦區(qū)灰質(zhì)體積改變、白質(zhì)纖維束完整性改變，局部腦區(qū)的鐵沉積、血流灌注及功能連接等的異常改變，提供多方面信息，有助于明確PD及PPS的早期診斷指標(biāo)并進(jìn)一步預(yù)測(cè)疾病發(fā)展，進(jìn)而幫助臨床針對(duì)性設(shè)計(jì)治療方案、判斷預(yù)后。因此，多模態(tài)MRI在PD及PPS的應(yīng)用中具有非常重要的意義。目前對(duì)同一批病人同時(shí)應(yīng)用以上多模態(tài)MRI以及定時(shí)隨訪的研究相對(duì)較少，未來需要更多這方面的研究以提高PD及PPS的鑒別診斷和疾病進(jìn)展預(yù)測(cè)的效能。