張倩 陶秀麗 吳寧，

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）的出現(xiàn)開啟了腫瘤免疫治療新時代，目前ICI已經(jīng)應(yīng)用于多種惡性腫瘤，包括惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、腎細(xì)胞癌、頭頸鱗癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、肝癌等[1]。免疫治療的廣泛應(yīng)用使免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse event，irAE）受到關(guān)注。irAE可累及皮膚、眼、甲狀腺、肝、腎、腎上腺、胰腺、結(jié)腸、心臟、神經(jīng)和肺等全身多器官和組織，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎（immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis，CIP）是臨床高度關(guān)注的少見不良事件，也是主要的致死性不良事件之一[2-5]。深入認(rèn)識CIP對臨床正確診斷和評估、及時規(guī)范化治療至關(guān)重要。

1 流行病學(xué)及臨床特征

CIP是指接受ICI治療后，肺內(nèi)新出現(xiàn)的局部或彌漫性免疫相關(guān)炎癥，胸部影像表現(xiàn)為出現(xiàn)新的浸潤影，可伴或不伴有臨床癥狀/體征。CIP的臨床癥狀不典型，最常見的癥狀是呼吸困難和咳嗽，其他癥狀包括胸痛、喘息、發(fā)熱、咳血、疲勞等；還可以出現(xiàn)呼吸頻率增快、口唇發(fā)紺、肺部啰音等非特異性體征[6-7]。單一療法的臨床試驗(yàn)中CIP的發(fā)生率常小于5%；而免疫聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)中，其發(fā)生率則較高，多為5%～10%[8]。不同類型藥物CIP的發(fā)生率也有差異，PD-1和PD-L1較CTLA-4的發(fā)生率更高（OR=6.4，95%CI：3.2～12.7）[2]，PD-1較PD-L1的發(fā)生率更高（分別為3.6%和1.3%）[9]。值得關(guān)注的是，Suresh等[10]的研究表明，晚期非小細(xì)胞肺癌病人非臨床試驗(yàn)中CIP的發(fā)生率（19%）遠(yuǎn)高于既往臨床試驗(yàn)，但CIP在實(shí)際臨床中相對更高的發(fā)生率尚需要更多的證據(jù)支持。

CIP的相關(guān)危險因素目前尚不清楚，研究[11-12]指出年齡、性別、吸煙、基礎(chǔ)肺疾病（如慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、間質(zhì)性肺疾病等）、基礎(chǔ)肺功能下降、既往胸部放療史等因素可能與CIP的發(fā)生相關(guān)，但尚缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)支持。

2 CIP的診斷與分級

CIP的診斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，常采用排除性診斷。根據(jù)我國《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎診治專家共識》[6]，同時符合以下3條即可診斷為CIP：①ICI用藥史；②新出現(xiàn)的肺部陰影；③除外肺部感染、肺部腫瘤進(jìn)展、其他原因引起的肺間質(zhì)性疾病、肺栓塞、肺血管炎及肺水腫等。通常情況下，病人在啟動免疫治療后出現(xiàn)新發(fā)或加重的呼吸道癥狀且胸部CT發(fā)現(xiàn)異常時，需要高度警惕CIP，同時排除其他導(dǎo)致肺損傷的潛在原因，特別是肺部感染、腫瘤進(jìn)展、肺栓塞等。動脈血?dú)夥治鎏崾镜脱跹Y、肺功能檢查提示限制性通氣功能障礙、抗生素治療效果不佳且激素治療明顯改善的表現(xiàn)更進(jìn)一步支持CIP診斷。然而，晚期惡性腫瘤病人大多經(jīng)歷手術(shù)、放療、化療等多種治療方式，基礎(chǔ)狀態(tài)差；中老年病人常合并其他慢性基礎(chǔ)疾病如高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、自身免疫疾病等；病人接受免疫治療時多不是單藥治療，而是同時聯(lián)合化療、放療、靶向治療等多種治療方式，因此臨床診斷中往往難以完全排除其他因素對CIP診斷的干擾。對于懷疑CIP的病人，推薦包括臨床醫(yī)生、放射科醫(yī)生和病理科醫(yī)生（如果進(jìn)行活檢）的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)集中會診、綜合評估。

臨床應(yīng)用不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）[13]對肺炎進(jìn)行分級，以標(biāo)準(zhǔn)化評估其嚴(yán)重程度。1級指無臨床癥狀，僅胸部影像偶然發(fā)現(xiàn)；2級指出現(xiàn)輕度呼吸道癥狀，影響日?；顒樱?級指出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，影響自理性日常生活活動，需要吸氧；4級指危及生命的嚴(yán)重癥狀如呼吸衰竭，需要?dú)夤懿骞芑蚝粑鼨C(jī)等緊急治療；5級指肺炎相關(guān)的死亡。1級和2級為輕中度肺炎，3級至5級為重度肺炎。

3 CIP的影像表現(xiàn)特征與鑒別診斷

胸部平片可以作為CIP的初始篩查方法，但易漏診早期肺炎及輕度肺炎。胸部CT作為CIP診斷和評估的重要手段，當(dāng)病人接受免疫治療后出現(xiàn)新發(fā)或加重的呼吸困難、咳嗽等癥狀時，應(yīng)盡早行胸部CT檢查，尤其是薄層CT。CT可以在CIP處于可逆的早期階段及時發(fā)現(xiàn)并提示臨床采取干預(yù)措施。CT能清晰顯示炎癥特征及分布范圍，為肺炎分類和嚴(yán)重程度的評估提供重要參考。另外，應(yīng)用胸部CT對CIP完整病程進(jìn)行縱向跟蹤隨訪，對于評估激素治療后炎癥的轉(zhuǎn)歸有重要意義。Johnson等[14]應(yīng)用CT隨訪了31例CIP病人的病程，發(fā)現(xiàn)35%病人炎癥完全吸收，65%病人存在持續(xù)的影像異常，隨訪結(jié)果與隨訪時間無關(guān)；該研究還發(fā)現(xiàn)CT表現(xiàn)中磨玻璃影多完全吸收，小葉間隔增厚多出現(xiàn)持續(xù)的影像異常，指出CT特征可能是預(yù)測CIP發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的重要因素。

隨著人工智能（artificial intelligence，AI）技術(shù)的發(fā)展，通過計算機(jī)輔助對肺炎的研究取得了一系列突破，包括探索肺炎風(fēng)險、開發(fā)診斷和預(yù)后模型等[15-16]。目前尚無專門針對CIP開發(fā)的AI算法及相關(guān)研究，僅Mallio等[17]首次將針對新型冠狀病毒肺炎開發(fā)的AI算法應(yīng)用于CIP的檢出和比較，發(fā)現(xiàn)AI算法能有效檢出CIP（敏感度85.7%，特異度100%），但不能鑒別新型冠狀病毒肺炎與CIP，因此應(yīng)用AI對CIP進(jìn)行評估可能是未來研究的重要方向。

3.1 影像特征 CIP影像表現(xiàn)多樣，多為磨玻璃影、實(shí)變、小結(jié)節(jié)影、網(wǎng)格影、小葉間隔增厚、牽張性支氣管擴(kuò)張。目前研究均為小樣本數(shù)據(jù)（31～64例）或是個案報道，CIP影像表現(xiàn)基本一致，其中磨玻璃影是最常見的表現(xiàn)，發(fā)生率為73%～87%，其次是實(shí)變，發(fā)生率為39%～78%，網(wǎng)格影、牽張性支氣管擴(kuò)張、小葉間隔增厚和小結(jié)節(jié)影為相對少見的表現(xiàn)，發(fā)生率均＜35%；除此之外，還可見“鋪路石征”及“反暈征”等更少見的表現(xiàn)[11,14,18-20]。CIP的分布常累及雙肺多葉和多段，呈對稱或不對稱分布，少數(shù)也可累及單側(cè)或單葉。Delaunay等[11]報道45例（78.9%）肺內(nèi)彌漫受累，12例（21.2%）局部受累，并有20.5%呈不對稱分布。Wang等[20]報道27例（64.3%）不對稱分布，15例（35.7%）對稱分布，不對稱分布病人中11例（40.7%）的病變圍繞肺內(nèi)腫瘤分布。Nishino等[21]報道下肺最常受累，其次是中肺、上肺。

2002年美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會（American Thoracic Society/European Respiratory Society，ATS/ERS）發(fā)表了間質(zhì)性肺炎分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)的國際共識[22]，并在2013年進(jìn)行修訂和補(bǔ)充[23]。CIP影像表現(xiàn)分型主要包括機(jī)化性肺炎（organizing pneumonia，OP）型、非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）型、過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）型、細(xì)支氣管炎型、急性間質(zhì)性肺炎-急性呼吸窘迫綜合征（acute interstitial pneumonia-acute respiratory distress syndrome，AIPARDS）型等。

3.1.1 OP型 OP型是CIP最常見的類型，占19%～65%[11,21]。無論何種惡性腫瘤、免疫單藥或聯(lián)合治療中，OP型CIP均為最常見的類型，多為輕度肺炎。胸部CT多表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)肺內(nèi)斑片樣實(shí)變影，以胸膜下或細(xì)支氣管周圍分布為主，常以中肺及下肺多見，實(shí)變區(qū)域內(nèi)可見支氣管充氣征或輕度柱狀支氣管擴(kuò)張，常可伴磨玻璃影及小結(jié)節(jié)影；也可表現(xiàn)為沿支氣管血管束分布的＜1 cm結(jié)節(jié)；偶爾也可表現(xiàn)為腫塊樣實(shí)變，與肺內(nèi)腫瘤相似。有研究者[24]認(rèn)為“反暈征”是OP型相對特異的表現(xiàn)，呈中心密度減低的磨玻璃影伴周邊新月形或環(huán)狀實(shí)變；也有研究者[25]提出肺內(nèi)炎癥隨病程消失又出現(xiàn)的游走性是相對特異的表現(xiàn)。

3.1.2 NSIP型 NSIP型少見，多為輕度肺炎。胸部CT多表現(xiàn)為雙肺相對對稱分布的磨玻璃影，胸膜下為主的不規(guī)則網(wǎng)格影和牽張性細(xì)支氣管擴(kuò)張，以雙下肺分布為主。組織學(xué)上，NSIP型表現(xiàn)為肺內(nèi)纖維化伴彌漫性炎性細(xì)胞浸潤和肺泡壁增厚[26]，根據(jù)間質(zhì)炎癥和纖維化的程度分為富細(xì)胞型、纖維型和混合型；臨床表現(xiàn)為急性病程的多為富細(xì)胞型，即以雙肺胸膜下磨玻璃影和網(wǎng)格影為主要表現(xiàn)[11,19,21]。纖維化病例尚未見報道，這與病人多在肺炎急性期檢出并及時激素治療有關(guān)。

3.1.3 HP型 HP型少見，多為輕度肺炎。胸部CT多表現(xiàn)為彌漫性小葉中心為主的模糊結(jié)節(jié)影、斑片狀磨玻璃影，以中上肺為主，特征表現(xiàn)為“馬賽克灌注”和“空氣潴留征”[18]，即肺野內(nèi)密度不均勻，呈補(bǔ)丁狀異常透光區(qū)，與斑片狀磨玻璃影鑲嵌存在。

3.1.4 細(xì)支氣管炎型 細(xì)支氣管炎型是一種不典型的類型，多伴隨OP型和NSIP型出現(xiàn)，僅有極少數(shù)病例報道為單純的細(xì)支氣管炎型[11,27]，多為輕度肺炎。胸部CT表現(xiàn)為彌漫性小葉中心為主的模糊結(jié)節(jié)影及支氣管壁增厚，以雙上肺為主，典型表現(xiàn)為“樹芽征”，即胸膜下區(qū)、小葉中心與細(xì)支氣管相連的結(jié)節(jié)狀分支結(jié)構(gòu)。

3.1.5 AIP-ARDS型 AIP-ARDS型是嚴(yán)重肺炎。臨床上由廣泛的肺泡損傷引起，病人表現(xiàn)為呼吸急促、嚴(yán)重低氧血癥及廣泛彌漫的肺損傷，相較其他類型發(fā)生快，進(jìn)展迅速，嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸衰竭甚至死亡。胸部CT多表現(xiàn)為累及雙肺的斑片樣實(shí)變和彌漫磨玻璃影，嚴(yán)重病例可表現(xiàn)為“鋪路石征”，常累及大部分肺或全肺，以雙下肺為主；也可為小葉間隔增厚、牽張性支氣管擴(kuò)張、蜂窩征、胸腔積液等多種表現(xiàn)混合存在，且累及大部分肺野。鑒于AIP-ARDS型進(jìn)展迅速，需臨床高度重視，永久停用ICI并盡早開始全身大劑量激素治療，無創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣等支持療法是必要的。

3.1.6 其他 免疫相關(guān)肺損傷可有一些其他罕見表現(xiàn)。例如：回憶反應(yīng)性肺炎，即ICI引起的既往放療區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)的免疫相關(guān)肺部炎癥，表現(xiàn)為放療區(qū)域內(nèi)新出現(xiàn)的實(shí)變及磨玻璃密度影，放療與回憶反應(yīng)性肺炎的時間間隔可長達(dá)2年[28]；結(jié)節(jié)病樣肉芽腫反應(yīng)，與結(jié)節(jié)病相似，多表現(xiàn)為無癥狀的對稱性雙側(cè)肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大，可伴有上肺野分布為主且沿淋巴管和血管束分布的結(jié)節(jié)灶，發(fā)生時間為免疫治療后14周左右[29]。

3.2 鑒別診斷 CIP臨床表現(xiàn)缺乏特異性，影像表現(xiàn)多樣且不典型，也缺乏相對特異的血清學(xué)標(biāo)志物，臨床診斷相對困難，應(yīng)密切結(jié)合臨床病史、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像資料綜合分析。CIP主要與以下疾病鑒別。

3.2.1 感染性肺炎 包括細(xì)菌、病毒、結(jié)核桿菌和真菌等感染。感染性肺炎通常有高熱、咳嗽、咳痰的癥狀，而CIP更容易出現(xiàn)呼吸困難。血液炎性指標(biāo)、支氣管鏡、支氣管肺泡灌洗和各種病原學(xué)檢查（如鼻咽拭子、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)和尿培養(yǎng)等）均有助于鑒別。另外，兩者對特異性抗病原體藥物的反應(yīng)不同，經(jīng)驗(yàn)性使用有助于鑒別。值得注意的是，CIP可與感染性肺炎同時存在，尤其是在CIP激素治療期間因免疫抑制繼發(fā)肺內(nèi)機(jī)會性感染，CIP繼發(fā)機(jī)會性感染是難治性肺炎、呼吸衰竭甚至死亡的重要原因之一。

3.2.2 腫瘤進(jìn)展或假性進(jìn)展 肺部惡性腫瘤進(jìn)展或假性進(jìn)展同樣可以引起新發(fā)或加重的咳嗽、胸悶、呼吸困難等癥狀，通常有原發(fā)腫瘤的增大，新的轉(zhuǎn)移灶或原有轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展，血清腫瘤標(biāo)志物升高的表現(xiàn)。臨床上腫瘤進(jìn)展引起的癌性淋巴管炎與CIP較難區(qū)分，癌性淋巴管炎沿淋巴管生長伴淋巴管周圍纖維組織增生，胸部CT多表現(xiàn)為小葉間隔串珠樣增厚、彌漫微小結(jié)節(jié)、支氣管壁增厚，常由肺門向周圍擴(kuò)散。

3.2.3 放射性肺炎 放射性肺炎是由放療過程中射線引起的肺部炎癥反應(yīng)，病人有明確的放療史且炎癥多局限在放射區(qū)域內(nèi)，可在治療或隨訪中出現(xiàn)，表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎或纖維化，支氣管肺泡灌洗呈淋巴細(xì)胞占比增加。值得關(guān)注的是，近年來放療聯(lián)合免疫治療展現(xiàn)出良好的前景，但疊加治療肺炎發(fā)生率增加，尤其是接受胸部立體定向放療的病人。目前放療聯(lián)合免疫治療相關(guān)肺炎是否為CIP與放射性肺炎疊加尚無定論，其性質(zhì)很難區(qū)分，需要臨床綜合評估。此外，放射性肺炎也需要與少見的回憶反應(yīng)性肺炎鑒別。

3.2.4 其他疾病 慢性阻塞性肺疾病急性加重、自身免疫性或結(jié)締組織相關(guān)的非特異性間質(zhì)性肺炎、其他原因引起的過敏性肺炎、長期存在的呼吸性細(xì)支氣管炎、肺水腫、肺出血、肺栓塞、其他免疫相關(guān)不良事件引起的肺部繼發(fā)改變（如免疫相關(guān)心肌炎因心力衰竭引起肺水腫、免疫相關(guān)甲狀腺炎因甲狀腺功能下降引起胸腔積液、免疫相關(guān)重癥肌無力因呼吸肌無力引起呼吸困難和肺組織膨脹不全）等。

4 CIP的臨床處理

CIP的早期識別和全程管理對降低病人治療風(fēng)險至關(guān)重要。國內(nèi)外多個組織和機(jī)構(gòu)發(fā)布了ICI治療相關(guān)毒性反應(yīng)的指南及指導(dǎo)意見，本文重點(diǎn)闡述中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南[30]和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[31]在肺毒性方面的異同，以期對CIP的處理有更深入的理解。

在基線檢查和肺毒性監(jiān)測方面，2個指南都指出了靜息和活動狀態(tài)下氧飽和度檢查、高危病人肺功能檢查和胸部影像檢查的重要意義，但CSCO指南較NCCN指南更加具體、全面。CSCO指南對高危人群進(jìn)行了詳細(xì)的描述，推薦既往有肺部疾?。ㄈ缏宰枞苑渭膊?、間質(zhì)性肺病、結(jié)節(jié)病或肺纖維化等）的病人行肺功能檢查和6分鐘步行試驗(yàn)。CSCO指南還對毒性監(jiān)測時間有明確的說明，并且對基線檢查和毒性監(jiān)測進(jìn)行了不同級別的推薦，其中I級推薦為最先推薦，有利于臨床醫(yī)生有重點(diǎn)的選擇更加合適的檢查。

在治療方面，2個指南都對1-4級肺炎有全面細(xì)致的指導(dǎo)，大致原則相同：①1級肺炎建議暫停ICI治療，短期內(nèi)重新評估并復(fù)查胸部CT；若影像表現(xiàn)好轉(zhuǎn)可密切隨訪并恢復(fù)免疫治療，若影像上顯示進(jìn)展則需要升級治療方案。②2級肺炎建議暫停ICI治療，短期內(nèi)重新評估并復(fù)查胸部CT；行感染相關(guān)檢查，不能完全排除感染時，經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素；行靜脈激素治療，若癥狀改善，逐漸減少激素用量，若癥狀無改善，按3-4級治療；當(dāng)臨床癥狀和影像上緩解至≤1級，可評估后恢復(fù)免疫治療。③3-4級肺炎建議永久停用免疫治療且住院治療，短期內(nèi)重新評估并復(fù)查胸部CT；行感染相關(guān)檢查，不能完全排除感染時，經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素并建議感染科和呼吸內(nèi)科會診；行靜脈激素治療，若48 h后癥狀改善，逐漸減少激素用量，若癥狀無改善，可考慮英夫利昔單抗、嗎啡麥考酚或靜脈注射免疫球蛋白。與NCCN指南相比，CSCO指南中對肺炎的分級更為詳細(xì)和全面，包括臨床癥狀、影像學(xué)、臨床干預(yù)措施等多種因素綜合評估CIP等級（表1）。另外，CSCO指南對不同等級CIP的處理原則進(jìn)行了不同級別的推薦，重點(diǎn)鮮明，臨床醫(yī)生應(yīng)該首先考慮指南中Ⅰ級推薦的處理措施，在條件允許的情況下，行Ⅱ級、Ⅲ級推薦進(jìn)一步控制炎癥。最后，CSCO指南對臨床評估的相關(guān)檢查、藥物用量及時間、觀察時長等都有更為詳細(xì)且具體的描述，更有利于指導(dǎo)臨床診療。

表1 CSCO指南和NCCN指南對CIP的分級

5 小結(jié)與展望

綜上所述，CIP作為免疫治療少見且潛在致命的并發(fā)癥不容忽視，尤其當(dāng)病人在免疫治療期間出現(xiàn)新發(fā)或加重的呼吸道癥狀時，應(yīng)高度警惕并及時行胸部CT檢查。影像學(xué)上CIP多樣的類型與臨床嚴(yán)重程度相關(guān)，其中AIP-ARDS型是可能危及生命的緊急不良事件，應(yīng)及時激素治療避免惡化甚至死亡。CIP臨床和影像表現(xiàn)均不典型，診斷和鑒別診斷相對困難，且規(guī)范化的處理尚處于探索階段，放射科醫(yī)生需要與臨床醫(yī)生密切交流合作，在多學(xué)科的綜合評估下達(dá)到早期識別、準(zhǔn)確診斷、優(yōu)化臨床處理的目的。