付 煒， 陶國(guó)青， 朱雁飛， 王 琦， 蔣志陽(yáng)， 張 宇， 張銀超

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫人民醫(yī)院 胃腸外科，江蘇 無(wú)錫 214023

胃癌是我國(guó)發(fā)病率較高的惡性腫瘤疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，早期癥狀不明顯，難以察覺(jué)，確診時(shí)多為晚期，極大影響患者的存活率[1]。晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的治療以化療為主。相較于常規(guī)的抗癌藥物，靶向治療藥物更具有針對(duì)性和專向性，且不良反應(yīng)輕，患者耐受度高。阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的靶向治療藥物，可阻礙血管生成，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)和擴(kuò)散，對(duì)胃癌具有較好療效[2-3]。替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑是治療晚期胃癌的一線方案之一[4]。本研究通過(guò)比較替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑、阿帕替尼單藥、阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期轉(zhuǎn)移性胃癌的治療效果、存活期及不良反應(yīng)發(fā)生情況，旨在探討阿帕替尼在晚期轉(zhuǎn)移性胃癌治療中的有效性和安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫人民醫(yī)院自2018年7月至2020年6月收治的90例晚期轉(zhuǎn)移性胃癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理活檢確診為胃癌，TNM分期為Ⅳ期；體力狀態(tài)評(píng)分≤2分，預(yù)期存活時(shí)間≥3個(gè)月；二線或二線以上治療失?。换颊咧橥馇遗R床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：胃腸道活動(dòng)性出血，消化道功能不全或吸收功能異常；重度肝腎功能不全；無(wú)自我意識(shí)；伴腦轉(zhuǎn)移。將患者隨機(jī)分入3組，分別為替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑組、阿帕替尼單藥組、阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑組，每組各30例。替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑組中，男性15例，女性15例；平均年齡(64.7±8.4)歲；平均病程(8.4±2.9)個(gè)月；低分化腺癌10例，中分化腺癌7例，高分化腺癌5例，乳頭狀腺癌2例，印戒細(xì)胞癌6例。阿帕替尼單藥組中，男性16例，女性14例；平均年齡(60.6±9.8)歲；平均病程(7.9±2.2)個(gè)月；低分化腺癌9例，中分化腺癌7例，高分化腺癌6例，乳頭狀腺癌4例，印戒細(xì)胞癌4例。阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑組中，男性15例，女性15例；平均年齡(63.4±9.5)歲；平均病程(7.4±2.6)個(gè)月；低分化腺癌10例，中分化腺癌8例，高分化腺癌4例，乳頭狀腺癌1例，印戒細(xì)胞癌7例。3組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑組：替吉奧80 mg/m2每天早餐、晚餐后各口服1次，連續(xù)給藥2周，休息1周；奧沙利鉑130 mg/m2+5%葡萄糖注射液500 ml 2 h內(nèi)靜脈滴注完畢，每3周給藥1次。3周為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程后進(jìn)行1次效果評(píng)價(jià)。阿帕替尼單藥組：阿帕替尼早餐后0.5 h口服，每次850 mg，每天1次。4周為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程后進(jìn)行1次效果評(píng)價(jià)。阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑組：阿帕替尼早餐后0.5 h口服，每次500 mg，每天1次；奧沙利鉑130 mg/m2+5%葡萄糖注射液500 ml 2 h內(nèi)靜脈滴注完畢，每3周給藥1次。4周為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程后進(jìn)行1次效果評(píng)價(jià)。3組患者均按時(shí)給藥，直至病情進(jìn)展或不可耐受，每例患者至少進(jìn)行2次效果評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo) 比較3組的治療效果、存活期，以及治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率。采用RECIST對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解，胃癌腫塊完全消失，繼發(fā)癥狀完全失效且持續(xù)1個(gè)月以上；部分緩解，基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小>30%且維持1個(gè)月以上；維持穩(wěn)定，基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小<30%或增加≤20%，繼發(fā)癥狀未惡化，末出現(xiàn)新病變且持續(xù)1個(gè)月以上；疾病進(jìn)展，基線病灶長(zhǎng)徑總和增加>20%，繼發(fā)癥狀惡化，出現(xiàn)新病灶。

總緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%

疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+維持穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 3組治療效果比較 替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑組部分緩解3例、維持穩(wěn)定7例、疾病進(jìn)展20例，總緩解率為10.0%(3/30)，疾病控制率為33.3%(10/30)；阿帕替尼單藥組部分緩解7例、維持穩(wěn)定13例、疾病進(jìn)展10例，總緩解率為23.3%(7/30)，疾病控制率為66.7%(20/30)；阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑組部分緩解9例、維持穩(wěn)定15例、疾病進(jìn)展6例，總緩解率為30.0%(9/30)，疾病控制率為80.0%(24/30)。阿帕替尼單藥組、阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑組的總緩解率、疾病控制率均高于替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但阿帕替尼單藥組與阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑組的總緩解率、疾病控制率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 3組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較 阿帕替尼單藥組、阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑組的高血壓、蛋白尿發(fā)生率高于替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較/例(百分率/%)

2.3 3組存活期比較 替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑組、阿帕替尼單藥組、阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑組的中位存活期分別為4.13、5.16、5.77個(gè)月。阿帕替尼單藥組、阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑組的中位存活期長(zhǎng)于替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但阿帕替尼單藥組與阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑組的中位存活期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 3組存活期比較

3 討論

胃癌是我國(guó)發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一[5-7]。早期胃癌癥狀不顯著、患者早癌診斷意識(shí)不強(qiáng)、癌癥普查方式滯后等導(dǎo)致大量胃癌患者在確診時(shí)已處于晚期，錯(cuò)過(guò)了最佳手術(shù)治療時(shí)間。晚期胃癌患者病理疼痛明顯，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，術(shù)后易復(fù)發(fā)，預(yù)后差，中位存活期不足1年。晚期胃癌的主要治療手段為化療[8]。替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑是一線晚期胃癌治療方案之一[4]。奧沙利鉑是第3代鉑類抗癌藥物，可以產(chǎn)生烷化結(jié)合物，與DNA上的鳥(niǎo)嘌呤G結(jié)合，阻斷DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄途徑，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。相比順鉑，奧沙利鉑與DNA結(jié)合更為牢固，細(xì)胞毒性更大，效果更突出。分子靶向治療包括表皮生長(zhǎng)因子受體抑制及血管生成抑制等，更具靶向性，效率更高[9]。表皮生長(zhǎng)因子受體與細(xì)胞增殖、血管生成、腫瘤浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移息息相關(guān)[10]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2可以調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移及通透性，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，給腫瘤轉(zhuǎn)移提供轉(zhuǎn)移通道，胃癌的分化程度、浸潤(rùn)深度及轉(zhuǎn)移均與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2密切相關(guān)[11]。有研究報(bào)道，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2的分子靶向藥物對(duì)胃癌患者預(yù)后效果顯著[12]。阿帕替尼是一種新的分子靶向抗腫瘤藥物，在抗血管生成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。阿帕替尼可以與ATP競(jìng)爭(zhēng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2，抑制其磷酸化，阻斷信號(hào)傳遞通道，抑制腫瘤周圍血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移；同時(shí)，阻斷其營(yíng)養(yǎng)通路，促使腫瘤血管直徑和通透性降低，血管功能退化，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[2]。阿帕替尼安全性好，患者耐受性高，對(duì)多種腫瘤均具有良好的治療效果[3，13-15]。

本研究中，阿帕替尼單藥組的阿帕替尼劑量為850 mg/d，在阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑組中，阿帕替尼劑量降為500 mg/d，以保證患者耐受性。本研究結(jié)果中：阿帕替尼單藥組、阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑組的總緩解率、疾病控制率均高于替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑組，中位存活期長(zhǎng)于替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但阿帕替尼單藥組與阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑組的總緩解率、疾病控制率、中位存活期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這顯示出了阿帕替尼在抗腫瘤治療中的有效性。但阿帕替尼單藥組、阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑組的高血壓、蛋白尿發(fā)生率高于替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這提示，在應(yīng)用阿帕替尼時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)隨時(shí)觀察患者的不良反應(yīng)，及時(shí)給予對(duì)癥處理或減少用藥劑量以改善癥狀。

綜上所述，阿帕替尼單藥治療晚期轉(zhuǎn)移性胃癌的總緩解率、疾病控制率、中位存活期優(yōu)于替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑，與阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑相近，且具有耐受性好、可控制、可逆轉(zhuǎn)等優(yōu)勢(shì)。阿帕替尼單藥可作為治療晚期轉(zhuǎn)移性胃癌的有效方案。