白 莎 楊 爽 郝春艷

(山西醫(yī)科大學(xué)1 第一臨床醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系,2 第一醫(yī)院老年病科,太原市 030000，電子郵箱：81523167@qq.com)

【提要】 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成是心腦血管疾病發(fā)病的主要機(jī)制，斑塊的不穩(wěn)定性與腦卒中、冠心病的發(fā)生有關(guān)。血清炎性標(biāo)志物在篩查動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損性中具有重要價(jià)值，而目前大量的研究表明血尿酸參與斑塊的形成并可作為預(yù)測(cè)斑塊穩(wěn)定性的有效生物學(xué)指標(biāo)。本文就血尿酸與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)已成為臨床上判斷心腦血管疾病危險(xiǎn)程度的重要因素，其病變程度可有效反映機(jī)體內(nèi)部各種因素所致的血管病變。大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明，動(dòng)脈血管粥樣斑塊形成甚至斑塊的進(jìn)一步出血及脫落是由血管內(nèi)膜慢性炎癥所致[1]。識(shí)別AS不穩(wěn)定斑塊是臨床預(yù)測(cè)腦卒中、急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)發(fā)生的有效手段，血管內(nèi)超聲、光學(xué)干涉斷層成像等侵入性的檢查手段可準(zhǔn)確判斷血管內(nèi)斑塊情況[2]，但臨床依從性不高，一般不作為判斷血管內(nèi)斑塊情況的首選檢查方法。目前臨床上主要通過(guò)動(dòng)脈血管多普勒超聲檢查及血清炎癥標(biāo)志物的檢測(cè)識(shí)別斑塊性質(zhì)以進(jìn)一步評(píng)估患者的病情進(jìn)展[3]。有研究表明，血尿酸具有氧化及抗氧化的雙重作用，參與體內(nèi)炎癥反應(yīng)，血尿酸高水平常提示AS斑塊有出血傾向[4]。本文就血尿酸與AS斑塊相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血尿酸的生成與排泄

尿酸是嘌呤化合物代謝的終產(chǎn)物，如果嘌呤代謝過(guò)程紊亂就會(huì)增加高尿酸血癥的發(fā)生率。2017年中國(guó)高尿酸血癥專家共識(shí)[5]表明，在日常飲食下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性≥420 μmol/L，女性≥357 μmol/L，即稱為高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)。攝入高嘌呤食物是促進(jìn)血尿酸生成的原因之一，可增加血尿酸水平，但機(jī)體的血尿酸主要由內(nèi)源性代謝途徑產(chǎn)生，參與該途徑的酶包括磷酸核糖焦磷酸合成酶、磷酸核糖焦磷酸酰胺移換酶、次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶和黃嘌呤氧化酶等。磷酸核糖焦磷酸合成酶、磷酸核糖焦磷酸酰胺移換酶、黃嘌呤氧化酶濃度、活性升高，或者次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的濃度、活性降低均會(huì)增加血尿酸水平[6]。尿酸主要通過(guò)腎小管上皮細(xì)胞排泄，參與尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白基因突變、基因多態(tài)性變化和腎臟功能障礙等都可導(dǎo)致尿酸排泄障礙。有一項(xiàng)針對(duì)日本人群的研究發(fā)現(xiàn)，SLC22A12基因(腎小管上皮細(xì)胞編碼的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白URAT1的編碼基因)的變異可導(dǎo)致血尿酸水平減少[7]，提示參與尿酸代謝的相關(guān)基因具有多樣性。

2 血尿酸在AS斑塊形成中的病理生理機(jī)制

2.1 血尿酸調(diào)節(jié)膽固醇代謝,促進(jìn)脂質(zhì)蓄積 HDL水平的降低及LDL、三酰甘油和血尿酸水平的增加是AS斑塊形成的危險(xiǎn)因素[8]。研究發(fā)現(xiàn)，尿酸水平的升高可促進(jìn)斑塊中LDL氧化及脂質(zhì)的過(guò)氧化[9]。Nishi等[10]的研究表明，斑塊中氧化LDL的增高會(huì)增加動(dòng)脈粥樣斑塊破裂易損的風(fēng)險(xiǎn)。脂質(zhì)的蓄積在AS斑塊形成早期階段發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，該過(guò)程中產(chǎn)生大量的氧自由基參與炎性反應(yīng)，促進(jìn)了AS的形成，同時(shí)伴隨細(xì)胞因子、蛋白酶的釋放，從而降解纖維帽的膠原基質(zhì)，促使斑塊變脆、破裂,影響其穩(wěn)定性,最終導(dǎo)致腦血管事件的發(fā)生[11]。劉明玉[12]采用氧嗪酸鉀建立大鼠HUA模型，發(fā)現(xiàn)甘油磷脂代謝通路與糖基磷脂?；煎^定生物合成通路是與高尿酸相關(guān)的脂質(zhì)代謝通路，通路的異常使HUA大鼠更易出現(xiàn)脂質(zhì)代謝紊亂。

2.2 血尿酸誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙,參與血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移 高水平的尿酸可抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致一氧化氮的生成減少，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[13]。有學(xué)者對(duì)高尿酸模型大鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，電壓敏感和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)通道使尿酸鹽進(jìn)入平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cell,SMC),可導(dǎo)致大鼠腎小球面積增生，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑可抑制尿酸鹽的吸收、SMC的增殖和單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1,MCP-1)的表達(dá)[14]。血尿酸刺激內(nèi)皮細(xì)胞生成趨化因子與黏附分子的生成，兩者共同促進(jìn)SMC遷移、黏附，同時(shí)促使浸潤(rùn)的單核巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞并且產(chǎn)生細(xì)胞因子，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步促使血管狹窄和斑塊的不穩(wěn)定性[15]。

2.3 血尿酸激活炎癥通路 炎癥在動(dòng)脈粥樣斑塊的產(chǎn)生和發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮重要的作用，其中炎癥介質(zhì)MCP-1是AS及血管疾病重要的趨化因子，血尿酸對(duì)SMC有直接的促炎作用，并且可促進(jìn)SMC中MCP-1的表達(dá)[16]。血尿酸還可刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α[17]。Liang等[18]的研究表明，核因子κB(nuclear factor kappaB,NF-κB)是參與免疫反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、炎癥的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在AS斑塊形成中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。血尿酸參與了NF-κB的激活并且增強(qiáng)了NF-κB DNA結(jié)合效力，有研究表明，可溶性血尿酸可增強(qiáng)小鼠體內(nèi)固有的炎性反應(yīng)，促使AS進(jìn)展；同時(shí)血尿酸誘導(dǎo)SMC中C反應(yīng)蛋白的生成，進(jìn)而參與AS斑塊形成[13]。

2.4 血尿酸促進(jìn)血管鈣化形成 動(dòng)脈血管鈣化是其硬化病變的一個(gè)主要過(guò)程，斑塊內(nèi)膜鈣化是其破裂的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[19]。Yur′eva等[9]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與動(dòng)脈壁沉積鈣鹽的顆粒大小呈正相關(guān)，與鈣鹽的密度呈負(fù)相關(guān)，鈣鹽沉積于血管壁是血管鈣化的病理過(guò)程，其可導(dǎo)致血管壁僵硬度增加與順應(yīng)性降低。血管鈣化伴隨AS可導(dǎo)致心腦血管疾病高發(fā)病率和高死亡率。

2.5 血尿酸促進(jìn)血栓形成 血栓的形成與AS斑塊密切相關(guān)。高水平的血尿酸可促進(jìn)尿酸結(jié)晶的析出，增加血液黏度、誘發(fā)血漿5-羥色胺釋放、增加血小板數(shù)量、誘導(dǎo)體內(nèi)血小板的激活，從而促進(jìn)血栓形成，誘發(fā)或增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生率，甚至增加腦卒中、心肌梗死等心腦血管疾病的發(fā)生。

3 血尿酸在AS斑塊中的相關(guān)研究

3.1 體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究 Kushiyama等[20]給予敲除載脂蛋白E基因的小鼠口服別嘌呤醇(黃嘌呤氧化還原酶抑制劑)，結(jié)果顯示小鼠主動(dòng)脈及主動(dòng)脈根部的脂質(zhì)蓄積和鈣化得到改善。此外，敲掉小干擾RNA介導(dǎo)的黃嘌呤氧化還原酶(xanthine oxidoreductase,XOR)基因后，經(jīng)乙?；疞DL或極低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein,VLDL)處理的鼠J774.1細(xì)胞(科研實(shí)驗(yàn)使用的單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞)向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化受到抑制；相反，XOR的過(guò)表達(dá)促進(jìn)了J774.1細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[20]。XOR基因敲除后，J774.1細(xì)胞中的重組人類固醇受體RNA激活因子1、B類Ⅰ型清道夫受體、B類Ⅱ型清道夫受體和VLDL受體水平降低，ABCA1(ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1編碼基因)和ABCG1(ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體G1編碼基因)的表達(dá)增加，從而抑制AS的形成[20]。此外，別嘌呤醇可減少泡沫細(xì)胞所產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子[21-23]。以上結(jié)果表明血尿酸參與AS斑塊的形成[20]，XOR抑制劑可預(yù)防AS斑塊的形成。

3.2 臨床研究

3.2.1 血尿酸水平與頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系:AS是腦梗死及其他血栓性事件的根本原因，腦梗死的發(fā)生與AS特別是頸部AS斑塊的穩(wěn)定性有密切相關(guān)性[24]。顧漢沛等[25]的研究顯示，腦梗死患者頸動(dòng)脈斑塊發(fā)生率為71.4%,其中不穩(wěn)定斑塊占51.3%,斑塊指數(shù)與脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、同型半胱氨酸和血尿酸水平均呈顯著正相關(guān)，且血脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、同型半胱氨酸和血尿酸水平升高與AS及斑塊的不穩(wěn)定性有關(guān)。還有研究表明，血尿酸在AS斑塊形成的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，并可作為監(jiān)測(cè)AS的炎癥指標(biāo)[26]。也有研究表明，急性缺血性腦卒中患者血尿酸與頸部AS斑塊穩(wěn)定性呈正相關(guān),降尿酸藥物可預(yù)防和控制AS斑塊所致的血栓事件發(fā)生[27]。

3.2.2 血尿酸水平與冠狀動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系:郭華濤等[28]的研究顯示，血尿酸水平、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度值與冠心病患者的冠脈病變狹窄程度、冠脈病變支數(shù)、冠脈病變嚴(yán)重程度及斑塊的不穩(wěn)定性呈正相關(guān)。袁寧等[29-32]的臨床研究顯示，血尿酸水平是冠心病患者Gensini積分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但張晶等[33]的研究顯示，僅女性冠心病患者符合此結(jié)論，可能與未絕經(jīng)女性體內(nèi)雌激素促進(jìn)尿酸排泄有關(guān)。總之，檢測(cè)血尿酸水平有助于預(yù)測(cè)冠心病患者ACS的發(fā)生以及評(píng)估冠脈病變嚴(yán)重程度，對(duì)冠心病具有一定的診斷價(jià)值[2,34]。

4 降尿酸藥物在AS中的臨床應(yīng)用

相關(guān)研究表明，血尿酸升高,AS患者病死率和缺血性心臟病的發(fā)生率均升高[35]。即使血尿酸屬于正常水平，其也可能是頸部AS硬化斑塊形成及穩(wěn)定性的預(yù)測(cè)因素[35]。血尿酸是AS的潛在干預(yù)目標(biāo)，目前對(duì)無(wú)癥狀HUA合并多種心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病患者是否應(yīng)給予降尿酸治療，還未達(dá)成共識(shí)[36]，但HUA應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。蘇秦等[37]發(fā)現(xiàn)，苯溴馬隆(一類抑制腎臟對(duì)尿酸主動(dòng)再吸收的藥物)能明顯降低HUA合并冠心病不穩(wěn)定心絞痛患者的尿酸水平，并具有抗炎、抗AS的作用。余芬等[38]發(fā)現(xiàn)，苯溴馬隆與別嘌醇均可有效降低急性腦梗死合并HUA患者的血尿酸水平,減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng),有效改善AS的嚴(yán)重程度,且安全性高,但苯溴馬隆的治療效果更為顯著。高尚艷[39]的研究顯示，實(shí)施降尿酸治療能夠明顯改善急性腦梗死合并HUA患者預(yù)后。以上研究均表明，HUA合并心腦血管疾病患者應(yīng)該積極給予降尿酸治療。

5 小 結(jié)

血尿酸參與AS斑塊的形成，其水平可用于評(píng)估及預(yù)測(cè)動(dòng)脈硬化斑塊的穩(wěn)定性，為血栓性事件的預(yù)防及控制提供新的治療思路，但目前有關(guān)血尿酸與AS斑塊相關(guān)性的研究大多數(shù)是病例對(duì)照研究及橫斷面研究，前瞻性隊(duì)列研究較為少見(jiàn)，且研究對(duì)象多合并有其他特定疾病，針對(duì)社區(qū)人群的研究報(bào)告較少，導(dǎo)致研究結(jié)論可能存在一定的偏倚。今后可開(kāi)展大樣本量、納入社區(qū)人群的多中心研究，進(jìn)一步分析血尿酸與AS斑塊的關(guān)系，并評(píng)估降尿酸治療對(duì)AS后斑塊穩(wěn)定性的影響。