王洪雪 高 杰 崔艷艷 王志鑫 王杰瓊2,

(1 山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，濟南市 250355，電子郵箱：hongxueing@163.com；2 國家中醫(yī)藥管理局重點培育學科中醫(yī)情志學學科山東中醫(yī)藥大學情志病證研究科研創(chuàng)新團隊；3 山東中醫(yī)藥大學藥學院，濟南市 250355)

【提要】 圍絕經(jīng)期抑郁癥是指在生殖機能旺盛狀態(tài)轉(zhuǎn)向衰退狀態(tài)的過程中，由于卵巢功能衰退，引起以情緒低落為主要癥狀的一系列疾病。圍絕經(jīng)期抑郁癥的發(fā)生與工作壓力、社會關系、自身激素水平等多種因素有關。隨著人口老齡化的日益加重，圍絕經(jīng)期抑郁癥患者將大幅增加，給家庭及社會帶來嚴重影響。下丘腦-垂體-卵巢軸是由下丘腦、垂體和卵巢組成的一個完整而協(xié)調(diào)的神經(jīng)內(nèi)分泌軸。而圍絕經(jīng)期抑郁癥狀與下丘腦-垂體-卵巢軸有著密切的關系。因此，本文對下丘腦-垂體-卵巢軸與圍絕經(jīng)期抑郁癥關系的國內(nèi)外研究進展進行綜述。

圍絕經(jīng)期是婦女絕經(jīng)前的一個過渡階段，這一階段體內(nèi)激素水平下降導致內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，可出現(xiàn)明顯的身體和心理問題[1-2]。圍絕經(jīng)期多發(fā)生于45～55歲，平均年齡51歲[3]。抑郁癥是全球最常見的疾病之一，情緒障礙是抑郁癥的核心。有研究表明，女性患抑郁癥的幾率大于男性[4]，且女性在青春期[5]、孕期前后[6]、圍絕經(jīng)期[7]更易患抑郁癥。圍絕經(jīng)期對大多數(shù)女性來說是相對順利的，但有研究表明，26%～33%的圍絕經(jīng)期婦女可出現(xiàn)顯著的抑郁癥狀[8]。圍絕經(jīng)期的持續(xù)時間越長，抑郁癥的發(fā)病率越高[9]。圍絕經(jīng)期抑郁癥危害婦女的身心健康，影響日常生活和工作，給家庭和社會造成負擔。而下丘腦-垂體-卵巢(hypothalamus-pituitary-ovary，HPO)軸是女性的生殖內(nèi)分泌軸，可以通過激素反饋調(diào)節(jié)和神經(jīng)調(diào)節(jié)完成對女性發(fā)育、月經(jīng)周期和性功能的調(diào)節(jié)和控制[10]。女性圍絕經(jīng)期HPO軸功能的失調(diào)，不僅影響與激素有關的效應器官的功能，還會影響自主神經(jīng)系統(tǒng)，引起全身一系列復雜的病理變化，導致圍絕經(jīng)期綜合征的發(fā)生，出現(xiàn)圍絕經(jīng)期抑郁癥狀[11]。因此，本文就HPO軸對女性內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響機制、圍絕經(jīng)期抑郁癥與HPO軸的關系等內(nèi)容做一綜述。

1 HPO軸對女性內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

HPO軸是指由下丘腦、垂體和卵巢組成的一個完整而協(xié)調(diào)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，它的每個環(huán)節(jié)均具有獨特的神經(jīng)內(nèi)分泌功能，并且互相調(diào)節(jié)、互相影響。分布于下丘腦的促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)神經(jīng)元可以分泌GnRH，GnRH可調(diào)節(jié)垂體促性腺激素促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)和黃體生成素(luteinizing hormone,LH)的合成和釋放，而FSH和LH可直接作用于卵巢并調(diào)節(jié)雌二醇和孕酮的分泌[12]。女性的生殖功能具有周期性，對于健康女性而言，卵巢在FSH和LH的作用下發(fā)生周期性的排卵和雌二醇/孕酮的生成與分泌，而卵巢分泌的雌二醇/孕酮對下丘腦有關激素的合成、分泌和釋放又有反饋性的調(diào)節(jié)作用，同時GnRH也能直接抑制卵巢的功能[13]。HPO軸這種自下而上和自上而下的相互作用使得正常情況下女性內(nèi)分泌維持一種相對穩(wěn)定的動態(tài)平衡[14]。目前研究認為，圍絕經(jīng)期作為女性從性成熟期走向老年期的過渡階段，其本質(zhì)就是HPO軸衰老的過程，從而影響其他激素變化[15]；具體表現(xiàn)為卵巢功能衰退，卵泡數(shù)量迅速下降，雌孕激素分泌減少，從而對下丘腦和垂體的負反饋調(diào)節(jié)減弱，下丘腦、垂體功能性亢進，導致GnRH、FSH、LH含量增多，引起HPO軸功能紊亂[15-17]。

2 圍絕經(jīng)期抑郁癥與HPO軸的關系

HPO軸是女性生理周期維系的關鍵，是女性第二性征的支持者，其任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題都有可能導致婦科疾病。圍絕經(jīng)期女性易出現(xiàn)抑郁癥狀，而圍絕經(jīng)期抑郁癥的本質(zhì)是HPO軸老化，此時卵巢功能衰退，卵泡數(shù)量迅速下降，雌激素分泌減少，對下丘腦、垂體的反饋性抑制作用減弱，導致下丘腦、垂體功能亢進，從而引起HPO軸功能紊亂，進而影響自主神經(jīng)中樞及其支配的各臟器的功能，出現(xiàn)圍絕經(jīng)期抑郁癥狀[15]。

2.1 下丘腦對圍絕經(jīng)期抑郁癥的影響 下丘腦是較高級的中樞，能夠調(diào)節(jié)內(nèi)臟活動和內(nèi)分泌活動，同時也是HPO軸的啟動中心[18]。下丘腦主要通過分泌GnRH促使垂體前葉分泌并釋放FSH、LH、泌乳素、下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，進而發(fā)揮調(diào)節(jié)HPO軸的作用[18]。王相蘭等[19]發(fā)現(xiàn)，下丘腦和抑郁障礙相關的前額葉邊緣網(wǎng)絡腦區(qū)存在功能連接，即圍絕經(jīng)期女性靜息狀態(tài)下下丘腦和抑郁相關網(wǎng)絡及默認網(wǎng)絡存在廣泛功能連接，認為下丘腦和圍絕經(jīng)期抑郁癥狀可能存在相關性。蔣希榮等[15]研究了圍絕經(jīng)期抑郁大鼠，發(fā)現(xiàn)GnRH神經(jīng)元上有β內(nèi)啡肽受體；β內(nèi)啡肽是一種活力較強的內(nèi)源性阿片神經(jīng)肽,具有止痛、抗抑郁、緩解壓力的作用；β內(nèi)啡肽通過與受體結(jié)合可直接抑制GnRH的分泌與釋放，從而起到對HPO軸的良性調(diào)節(jié)作用。楊亞茹等[20]發(fā)現(xiàn)，通過增加圍絕經(jīng)期大鼠下丘腦中β內(nèi)啡肽的含量，可抑制GnRH的釋放，進而緩解圍絕經(jīng)期抑郁癥狀。田碩等[21]認為GnRH及β內(nèi)啡肽水平的變化可直接反映HPO軸中下丘腦的分泌狀態(tài)。方肇勤等[22]發(fā)現(xiàn)通過延緩下丘腦的衰老，提高其GnRH轉(zhuǎn)錄與表達水平，可以改善圍絕經(jīng)期相關癥狀。姚堯[23]發(fā)現(xiàn)，將GnRH激動劑類藥物應用于圍絕經(jīng)期婦女，能防止卵巢早衰，改善圍絕經(jīng)期抑郁癥狀。綜上，下丘腦被認為是女性情緒與生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)的關鍵環(huán)節(jié)。下丘腦分泌的GnRH可通過對HPO軸的調(diào)節(jié)作用達到改善圍絕經(jīng)期抑郁癥狀的目的。

2.2 垂體對圍絕經(jīng)期抑郁癥的影響 垂體在下丘腦分泌的GnRH的調(diào)整下分泌FSH、泌乳素、LH，而FSH、泌乳素和LH可作用于卵巢，三者共同參與HPO軸的負反饋調(diào)節(jié)[18]。研究表明， FSH水平與圍絕經(jīng)期抑郁等負面情緒有關[24]，F(xiàn)SH水平迅速上升的女性在圍絕經(jīng)期更有可能出現(xiàn)抑郁癥狀[25]，而FSH水平降低與圍絕經(jīng)期抑郁癥狀減輕有關[26]；此外，還有研究發(fā)現(xiàn)FSH、LH和雌二醇水平的高變異性與無抑郁癥病史的婦女圍絕經(jīng)期抑郁癥狀的發(fā)生率增加有關[27]。許江虹等[28]發(fā)現(xiàn)，通過降低圍絕經(jīng)期抑郁患者血清FSH水平，提高5-羥色胺水平，可以改善圍絕經(jīng)期的抑郁癥狀。謝冰穎等[29]發(fā)現(xiàn)，通過上調(diào)大鼠雌激素水平及降低卵巢FSH受體、LH受體表達水平，可以達到治療圍絕經(jīng)期綜合征肝郁癥的目的。李麗麗等[30]通過抑制圍絕經(jīng)期抑郁大鼠血清FSH、LH的過度分泌，使雌激素保持在較為正常的水平，從而改善大鼠活動度，達到治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的目的。蘆文娟等[31]認為，通過藥物調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期抑郁女性性激素水平(升高雌激素水平，下調(diào)FSH、LH水平)，可以有效減輕其抑郁癥狀。因此，通過下調(diào)垂體FSH、LH等的分泌水平可以改善圍絕經(jīng)期女性的抑郁癥狀。

2.3 卵巢對圍絕經(jīng)期抑郁癥的影響 卵巢是女性重要的生殖器官，受到下丘腦和垂體的調(diào)控，但也可以反饋性調(diào)節(jié)GnRH、FSH、雌激素的分泌。卵巢雌激素水平波動在圍絕經(jīng)期抑郁癥病因?qū)W中的作用一直是醫(yī)學界的關注點[8]。雌激素水平波動可能預示抑郁癥狀，尤其是在生活壓力較大的婦女中[27]，而卵巢摘除可能會導致抑郁樣行為的出現(xiàn)[32]。蘇曉云等[33]發(fā)現(xiàn)，去卵巢大鼠的糖水偏愛率降低,懸尾實驗中大鼠不動時間延長,說明摘除卵巢的大鼠出現(xiàn)了抑郁樣行為。有研究表明，雌激素變化的敏感性增加可能與圍絕經(jīng)期抑郁癥的發(fā)展有關[8]。Bastos等[34]發(fā)現(xiàn)，向去卵巢大鼠海馬及杏仁核注射雌激素能夠減弱大鼠的抑郁行為。因此，卵巢功能衰退會導致情緒異常的出現(xiàn)，而長期處于抑郁、憂傷等負面情緒的壓力下，不僅可以影響HPO軸功能，還可以直接影響卵巢功能[35]。

3 基于HPO軸的圍絕經(jīng)期抑郁癥治療

目前，從HPO軸角度出發(fā)治療圍絕經(jīng)期抑郁癥具有很好的療效?，F(xiàn)代醫(yī)學多采用雌激素替代療法治療圍絕經(jīng)期抑郁癥，研究發(fā)現(xiàn)，單用雌激素可以有效緩解圍絕經(jīng)期抑郁癥狀[36-37]。傳統(tǒng)醫(yī)學治療本病的方法較多，王貴賢等[38]采用舒肝顆粒治療圍絕經(jīng)期抑郁患者，可以提高患者雌二醇水平，降低FSH、LH水平，改善圍絕經(jīng)期抑郁癥狀；蔣希榮等[15]發(fā)現(xiàn)電針刺激能夠良性調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期抑郁大鼠紊亂的HPO軸功能，改善圍絕經(jīng)期抑郁癥狀。此外，郭莉等[39]采用舒肝解郁膠囊聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療圍絕經(jīng)期抑郁癥，可以降低患者外周血FSH及LH水平,升高雌二醇水平，起到改善抑郁癥狀的作用。綜上，無論是從現(xiàn)代醫(yī)學還是傳統(tǒng)醫(yī)學的角度來看，基于HPO軸治療圍絕經(jīng)期抑郁癥均可以達到治療的目的。

4 小 結(jié)

近年來，隨著老齡化和社會壓力的不斷增加，圍絕經(jīng)期抑郁癥的發(fā)病率也隨之增加，其作為一種特殊時期的抑郁癥狀，已經(jīng)成為臨床研究的熱點。目前認為圍絕經(jīng)期女性卵巢功能衰退，雌激素分泌減少，機體一時難以調(diào)節(jié)及適應從而導致的HPO軸系統(tǒng)功能失調(diào)，是出現(xiàn)抑郁癥狀的主要原因。但目前對下丘腦、垂體等腦問題的研究還不充分。此外下丘腦-垂體-甲狀腺軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸和圍絕經(jīng)期抑郁癥也有著復雜的關系[40]。因此下一步我們?nèi)孕枰M行更多的研究來證明圍絕經(jīng)期抑郁癥與HPO軸的關系。