董曉晨，許芝林

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院小兒外科，哈爾濱 150001)

功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)起源于胃十二指腸，是一種十分常見的消化道疾病[1]。根據(jù)羅馬Ⅳ標準，包括以下1項或多項即可診斷為FD：餐后飽脹不適、早飽不適感、中上腹痛和燒灼不適感，且沒有任何可能解釋這些癥狀的器質性、全身性或代償性疾病的證據(jù)(包括胃鏡檢查)[1]。近年來，F(xiàn)D的發(fā)病率逐年增加。全球范圍內FD的患病率差異很大，西方國家為10%～40%，亞洲國家為5%～30%[2]。出現(xiàn)這種差異的原因可能與所采用的調查方法、診斷標準、研究對象等不同有關[3-5]。我國的FD流行病學調查主要以地區(qū)報道為主。有學者調查了9 936名受試者，其中1/5的人接受了鋇餐或胃鏡檢查，結果顯示FD的患病率為23.8%，且女性高于男性[6]。診斷FD需要綜合多方面因素，不僅需要根據(jù)詳細的病史、查體、完善的相關檢查(如內鏡檢查)等，還需要對其他具有相似消化道癥狀的疾病進行鑒別診斷。FD不僅導致患者的生活質量下降，對患者的家庭和社會也產(chǎn)生沉重負擔[7]。目前FD的治療效果不太令人滿意，雖然有許多藥物可用于治療FD，如質子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)和促動力藥物等，但這些藥物大多數(shù)情況下只是針對疾病癥狀的改善。FD的治療在功能性胃腸疾病領域一直存在爭議。一項系統(tǒng)的研究表明，現(xiàn)沒有任何一種藥物能夠徹底有效治療FD[8]。因此，亟須尋找新的治療方法來改善患者的生活質量。現(xiàn)就FD的病因及最新治療進展予以綜述，以為臨床治療提供新方法。

1 病 因

FD的發(fā)病機制目前仍不清楚，學者認為多種情況均可導致疾病發(fā)生，如胃腸道運動功能障礙、對胃擴張的高敏感性、胃十二指腸炎癥、幽門螺桿菌感染、精神心理因素、胃腸激素異常、嗜酸粒細胞等。現(xiàn)對幾種主要的病理因素(幽門螺桿菌感染、社會心理因素以及基因因素等)進行介紹。

1.1幽門螺桿菌感染 幽門螺桿菌是公認的FD發(fā)生的主要病理因子[9]?，F(xiàn)有證據(jù)表明，F(xiàn)D需要與幽門螺桿菌相關消化不良區(qū)分[10]。由于幽門螺桿菌引起的消化不良涉及潛在感染胃炎的可能，因此應被歸類為幽門螺桿菌相關性消化不良，并不屬于FD[10]。只有當幽門螺桿菌合并消化不良患者在成功根除感染后無癥狀持續(xù)6個月以上時，才能定義為該分型；如果癥狀持續(xù)，則診斷為FD。目前，關于幽門螺桿菌在FD中的作用仍存在爭議。在一項橫斷面研究中，Rodriguez-Garcia和Carmona-Sanchez[11]收集了578例胃鏡檢查陰性的消化不良患者，并將他們分為幽門螺桿菌陽性組和幽門螺桿菌陰性組。然后根據(jù)臨床特征和病史研究分析發(fā)現(xiàn)，有消化不良癥狀的病例中58%存在幽門螺桿菌感染，但胃鏡檢查無異常發(fā)現(xiàn)；然而在FD臨床癥狀的嚴重程度、胃排空率和胃擴張敏感性等方面，兩組差異無統(tǒng)計學意義。而另一項為期1年的隨機對照試驗表明，根除幽門螺桿菌治療與消化不良癥狀的長期緩解率具有良好的相關性[12]。在西方人群中，根除幽門螺桿菌治療的療效優(yōu)于安慰劑，而在亞洲采用相同策略的研究中療效明顯提高[13]。

1.2社會心理因素 FD的另一項重要原因為社會心理因素，社會心理因素是腦-腸軸疾病的生物-心理-社會模型的重要組成部分。這些因素既包括由于精神共病或人格(特征)改變導致的個體心理社會功能的長期變化，也包括由于瞬間情緒或認知(狀態(tài))引起的短期心理過程[14]。FD最顯著的社會心理特征為精神共病。其患者伴有焦慮、抑郁、軀體化的癥狀較正常人明顯增多[14]。在一項基于人群的內鏡評估隊列研究中，10年內焦慮癥使FD的患病風險增加了7.6倍[15]，表明焦慮是FD的重要危險因素。另有研究顯示，與健康人群相比，F(xiàn)D患者受到身心虐待、社會壓力處理不當事件的發(fā)生率更高[16]。社會心理特征因素可能會對FD的臨床病程產(chǎn)生負面影響并影響治療效果。

1.3基因因素 很多研究探討了FD與特定基因型之間的關系，這些基因型可能與胃腸動力、敏感性(包括傳入輸入的中央處理)或免疫反應有關。研究表明，炎癥基因多態(tài)性CD14、G蛋白β3亞基(G protein β3 subunit，GNB3)、巨噬細胞遷移抑制因子、瞬時受體電位陽離子通道亞家族V成員1與FD亞型上腹痛綜合征相關[17]。在印度人群中，白細胞介素(interleukin，IL)-17F(rs2397084)和IL-10(rs1800871)的單核苷酸多態(tài)性和FD的發(fā)生也與炎癥有關，在237例FD患者中，IL-17F及IL-10突變較健康人群更為常見[18]。除IL-17F、IL-10外，GNB3在FD的進展中也扮演重要角色。一項研究發(fā)現(xiàn)，GNB3 825CC基因型與餐后不適綜合征存在密切聯(lián)系，且與健康對照者相比，F(xiàn)D患者的胃排空功能更易受損；此外，與其他GNB3 825基因型相比，GNB3 825CC基因型也與饑餓感顯著相關[19]。Park和Uhm[20]報道，GNB3 C825T的CC基因型可能與FD和腹瀉型腸易激綜合征有關。在一項大型安慰劑對照試驗(針對PPIs的治療對FD患者的消化不良癥狀也進行了非甾體抗炎藥治療)中，GNB3基因多態(tài)性與FD癥狀的強度顯著相關[21]。但是，GNB3基因型對治療的反應無影響[22]。

2 治 療

FD的治療主要為對癥治療，同時遵循綜合治療和個體化治療原則。一般治療包括改善生活習慣(如戒煙、限酒)和養(yǎng)成良好的飲食習慣等。同時，也要注意一些非甾體抗炎藥對胃腸道的損害，必要時還要進行一些心理干預治療，包括抗焦慮和鎮(zhèn)靜治療。FD的藥物治療尚沒有特效藥，臨床一般以經(jīng)驗治療為主，包括抑酸藥、H2受體拮抗劑和PPIs以及促動力藥(包括莫沙必利或伊托必利，這兩種藥一般可以合用或者換用)等，另外還有助消化的藥、消化酶等。

2.1幽門螺桿菌感染的治療 所有針對FD患者的指南均提倡根除幽門螺旋桿菌的治療，它對于疾病癥狀的緩解效果較好，而且降低消化性潰瘍和胃癌的發(fā)生風險[23]。然而，幽門螺桿菌感染在導致FD癥狀中的確切作用仍存在爭議，一些臨床研究得出了相互矛盾的結果。在22項隨機對照試驗中，有9項研究表明與安慰劑或對照療法相比，根除幽門螺桿菌可明顯改善癥狀，而另外13項研究未能得出此結論[24]。有研究表明，F(xiàn)D的癥狀改善一般發(fā)生在根除幽門螺桿菌后的6～12個月，且在上腹痛綜合征患者中的緩解效果較餐后不適綜合征患者更好[25]。幽門螺桿菌陽性的FD患者根除幽門螺桿菌后，約10%的患者表現(xiàn)為長期無癥狀，而其余患者在根除后表現(xiàn)為癥狀持續(xù)或復發(fā)[12]。對于幽門螺桿菌相關性消化不良是FD的一個亞型，還是作為一種獨立的疾病，至今仍存在爭議[26]。但是這種爭議對于臨床治療意義不大。由于FD缺乏靶向治療，根除幽門螺桿菌仍是一種重要的治療選擇，因為它具有治愈的潛力[10]。

2.2抑酸治療 對于未感染幽門螺桿菌的FD患者，抑制胃酸分泌是較常用的一線治療方法?？顾崴幬镏饕ńM胺H2受體拮抗劑和PPIs。其中，奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等PPIs相對安全，且在世界各地均有廣泛應用，在FD中，它們通常推薦標準劑量使用，根據(jù)研究結果分析，增加藥物的劑量與增強療效無關[27]。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PPIs和H2受體拮抗劑的治療效果比較差異無統(tǒng)計學意義[28]。PPIs被認為是最有效的初始治療，尤其是對上腹痛綜合征患者[23]。在一項為期4周的治療研究中，學者對114例FD患者進行了隨機分配，分別接受PPIs單一療法雷貝拉唑(10 mg，每日1次)或H2RA法莫替丁(10 mg，每日2次)和莫沙必利(5 mg，每日3次)治療，結果發(fā)現(xiàn)單一療法在改善胃腸運動障礙樣癥狀方面效果更好[29]。

2.3促胃腸動力藥物治療 促胃腸動力藥物能夠刺激胃平滑肌收縮，作為一線治療廣泛應用于FD。促胃腸動力藥物是一類在消化道中具有不同作用的多樣化、異質性藥物。在一項薈萃分析中，促胃腸動力藥物在整體胃腸運動改善方面效果優(yōu)于安慰劑[24]。有學者建議，將促胃腸動力藥物作為餐后不適綜合征初始治療的首選方案[23]。這類藥物主要有5-羥色胺4受體激動劑、多巴胺受體拮抗劑、胃動素受體激動劑等。阿考替胺是一種選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑，它能選擇性地阻止毒蕈堿M1、M2受體，參與乙酰膽堿釋放的負反饋；且調節(jié)多巴胺受體、乙酰膽堿酯酶受體、M1、M2受體等可以導致腸神經(jīng)系統(tǒng)突觸和(或)副交感神經(jīng)通路乙酰膽堿水平升高，從而提高人體的胃排空率。在短期和長期療效的研究中，阿替考胺表現(xiàn)出良好的耐受性且安全性高[30]。該藥物沒有延長QT間期的風險，且由于其與多巴胺受體的親和力較弱，亦未見錐體外系不良反應的報道。多潘立酮是一種多巴胺-2受體拮抗劑，是一種非常穩(wěn)定的止吐藥。雖然其常用于胃輕癱和反流性疾病，但對胃排空延遲和反流的療效尚未確定，由于可能導致QT間期延長的風險，多潘立酮在臨床應用受限[24]。然而，臨床誘發(fā)心律失常通常是劑量使用不正確，適當劑量的多潘立酮一般不會誘發(fā)心律失常。用于治療胃動力障礙的首個5-羥色胺4受體激動劑為甲氧氯普胺，其主要作用是止吐和促進胃蠕動，但該藥物因具有誘發(fā)錐體外系癥狀的風險而被警告謹慎使用[24]。

2.4抗抑郁藥治療 抗抑郁藥已在治療FD方面進行了廣泛研究，如三環(huán)類抗抑郁藥(阿米替林)，有研究證明了這些三環(huán)類藥物在治療FD中的療效，尤其是對上腹痛綜合征患者癥狀改善明顯，然而胃排空延遲的FD患者對阿米替林治療沒有反應[31]。一項隨機對照試驗評估了27例FD患者對阿米替林的治療效果，結果顯示70%的患者臨床癥狀顯著改善，而接受安慰劑治療的患者僅20%癥狀得到改善[31]。米氮平是一種四環(huán)類抗抑郁藥，一項研究表明，在伴有體重減輕且無嚴重精神病合并癥的FD患者中，使用米氮平后患者臨床癥狀、生活質量和與消化不良相關的焦慮癥狀均得到改善，同時營養(yǎng)耐受性得以恢復[32]?；谶@些證據(jù)，在相關指南中也提倡使用抗抑郁藥治療PPIs和幽門螺桿菌根除治療無效的FD患者。然而，抗抑郁藥的作用機制目前尚不清楚，因為這些藥物對FD的癥狀緩解與患者是否合并抑郁癥無關，且在FD中抗抑郁藥物對內臟敏感性的影響還不確定。部分研究者發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥對FD的有益作用可能與睡眠改善有關[33-35]。因此，抗抑郁治療對FD的作用仍需要大量的循證醫(yī)學數(shù)據(jù)支持。

2.5其他治療 傳統(tǒng)的中藥療法往往缺乏明確的作用機制，但在臨床試驗中卻有著積極作用。Rikkunshito是一種傳統(tǒng)的日本漢方中草藥制劑，由8種已確定用于治療FD有效的成分組成，它的主要作用是加速胃排空并改善胃部適應性。該藥物自在日本上市以來，至今未發(fā)現(xiàn)任何明顯的副作用。一項大型研究表明，Rikkunshito對FD的癥狀改善效果優(yōu)于安慰劑[36]。STW5(由當歸根、大白屈菜、苦味糖簇、甘草根、香脂葉和薄荷葉等組成)是研究較多的中藥制劑之一。一項對FD患者和健康志愿者使用STW5治療的隨機對照試驗表明，該藥物的潛在機制可能是降低胃內壓和抑制胃十二指腸運動，與安慰劑相比，STW5降低了FD患者胃腸道癥狀的嚴重程度，且沒有引起嚴重的不良事件[37]。此外，多種針灸療法可以有效改善FD，有些甚至要優(yōu)于藥物治療[38]。但是針灸療法的選擇主觀性較強，主要取決于針灸醫(yī)師的經(jīng)驗。學者通過對針灸治療FD的薈萃分析表明，針灸治療可以有效改善FD的癥狀，尤其適用于對促動力藥物治療無效或不能耐受藥物治療的FD患者[39]。但現(xiàn)有關于針灸治療的研究結果存在偏差的風險很高，仍需要更有說服力的證據(jù)來排除安慰劑效應[40]。

3 小 結

FD已經(jīng)引起越來越多的關注，但是對FD的研究仍存在許多難題。FD似乎是一種異質性疾病，其中不同的病理生理紊亂與不同的癥狀特征相關。治療FD的可用方法療效有限，其原因可能是對該病的發(fā)病機制尚未完全清楚。當前主要采用酸抑制劑和胃腸動力藥物的經(jīng)驗治療以及幽門螺桿菌感染的治療。難治性患者可以嘗試使用抗抑郁藥或中草藥治療。未來隨著病因學研究的深入，F(xiàn)D的疾病特征將被進一步闡明。期待更深層次、更為全面的病理生理機制的揭示，這將對于臨床診斷標準的完善和更為有效的新型治療方案的研發(fā)具有重大意義。