陳炳利，李穎慧，何欣，吳碧華

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院老年科，四川 南充 637000)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是指睡眠時(shí)上呼吸道部分或完全塌陷反復(fù)發(fā)作引起呼吸暫停和低通氣，進(jìn)而導(dǎo)致低氧血癥、高碳酸血癥、胸腔內(nèi)壓力波動(dòng)頻繁發(fā)生以及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、交感神經(jīng)活動(dòng)增加等，長期可導(dǎo)致高血壓、冠心病、腦血管病、認(rèn)知功能障礙、糖尿病等多器官功能障礙[1]。流行病學(xué)研究顯示，在男性中OSAHS的患病率為2%～4%，在女性中OSAHS的患病率為1%～2%，年齡≥65歲人群OSAHS的發(fā)病率為20%～40%[2]。因此，OSAHS已成為一個(gè)日益嚴(yán)重的健康問題[3]。與OSAHS有關(guān)的睡眠結(jié)構(gòu)障礙、低氧血癥、炎癥細(xì)胞因子以及代謝紊亂等均可導(dǎo)致認(rèn)知損害[2]。輕度認(rèn)知障礙是認(rèn)知衰退的表現(xiàn)，隨著時(shí)間的推移可演變?yōu)榘V呆，而阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是最常見的癡呆類型。OSAHS是癡呆癥的危險(xiǎn)因素。越來越多的研究顯示，OSAHS可增加輕度認(rèn)知障礙和AD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4-7]。研究表明，OSAHS與認(rèn)知障礙之間可能具有共同的潛在機(jī)制，包括神經(jīng)病理學(xué)、代謝紊亂、炎癥、氧化應(yīng)激等[8-9]。但目前OSAHS伴認(rèn)知障礙的相關(guān)生物標(biāo)志物尚不明確?，F(xiàn)就OSAHS相關(guān)生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展予以綜述。

1 神經(jīng)病理學(xué)相關(guān)生物標(biāo)志物

1.1β淀粉樣蛋白(amyloid-β，Aβ) 認(rèn)知障礙和AD中特征性的神經(jīng)病理性病變是由Aβ形成的老年斑，老年斑位于神經(jīng)元和神經(jīng)原纖維外。Aβ被認(rèn)為是有害的病原體(根據(jù)淀粉樣蛋白級聯(lián)假說)，可引發(fā)突觸炎癥、膠質(zhì)細(xì)胞(包括小膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞)活化相關(guān)的炎癥反應(yīng)、神經(jīng)離子失調(diào)、氧化損傷以及tau蛋白過度磷酸化等，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[5]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，臨床前AD患者血液中Aβ42水平較高[8]。Bulbarelli等[10]發(fā)現(xiàn)，氧和葡萄糖剝奪對大腦內(nèi)皮細(xì)胞有直接影響，可導(dǎo)致上調(diào)的Aβ42在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)沉積。OSAHS的主要特征是慢性間歇性缺氧，缺氧可促進(jìn)Aβ產(chǎn)生[5]，誘導(dǎo)神經(jīng)炎斑塊形成和神經(jīng)原纖維纏結(jié)數(shù)量增多[4]。Daulatzai[5]發(fā)現(xiàn)，缺氧可誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子1α表達(dá)，而缺氧誘導(dǎo)因子1α可增強(qiáng)b位點(diǎn)淀粉樣前體蛋白裂解酶1啟動(dòng)子的活性，導(dǎo)致淀粉樣前體蛋白裂解，使Aβ產(chǎn)生增加。Innes等[11]認(rèn)為，OSAHS相關(guān)的代謝功能障礙與血管因素(如低氧血癥和低灌注)的分子機(jī)制共同作用促進(jìn)AD病理學(xué)發(fā)展。另有研究顯示，與正常人相比，中年OSAHS受試者血液中的Aβ40和Aβ42水平均顯著升高[8]。因此，血液中的Aβ可作為神經(jīng)病理學(xué)中有價(jià)值的生物標(biāo)志物。

1.2tau蛋白 在神經(jīng)原纖維變性病理學(xué)中，過度磷酸化的tau蛋白在神經(jīng)元中積聚，作為神經(jīng)原纖維纏結(jié)中的成對螺旋絲，tau蛋白可誘導(dǎo)異常細(xì)胞代謝，并導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[12]。缺氧通過胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路促進(jìn)tau蛋白過度磷酸化，使神經(jīng)元變性，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)AD的發(fā)生[5]。缺氧在OSAHS神經(jīng)認(rèn)知缺陷的發(fā)展中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，與輕度OSAHS和正常人相比，中度-重度OSAHS患者血液中的總tau蛋白水平升高[13]。另一項(xiàng)為期3年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，從認(rèn)知正常到輕度認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展過程中，患者血液中tau蛋白水平逐漸升高，但從輕度認(rèn)知障礙到癡呆的進(jìn)展過程中未觀察到相同現(xiàn)象，可能與隨訪時(shí)間較短、觀察到的癡呆病例數(shù)較少有關(guān)[8]。因此，未來仍需進(jìn)行多中心、大樣本的研究。

2 代謝反應(yīng)生物標(biāo)志物

2.1載脂蛋白(apolipoprotein，Apo) Apo代表脂蛋白的蛋白質(zhì)部分，可將膽固醇從組織轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟。大量ApoJ和ApoE存在于Aβ積聚的腦膜、皮質(zhì)和毛細(xì)血管中[14]。其中，ApoJ同時(shí)具有神經(jīng)保護(hù)與神經(jīng)毒性作用[8]。Song等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，AD和輕度認(rèn)知障礙受試者的ApoJ水平均升高；此外，較高的ApoJ水平還可預(yù)測輕度認(rèn)知障礙和AD受試者認(rèn)知功能降低的進(jìn)展。然而，Weinstein等[16]發(fā)現(xiàn)，ApoJ水平與認(rèn)知功能降低之間呈非線性關(guān)系，這一結(jié)論支持ApoJ的神經(jīng)保護(hù)作用。ApoE具有神經(jīng)保護(hù)功能，可清除Aβ，促進(jìn)神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)間代謝物的交換，阻止膽固醇的運(yùn)輸，減少動(dòng)脈粥樣硬化；AD患者ApoE水平較低，且與癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[8]。然而，Koch和Jensen[17]研究顯示，AD患者ApoE水平并未發(fā)生改變。一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，ApoJ水平與OSAHS患者的認(rèn)知表現(xiàn)存在關(guān)聯(lián)，OSAHS患者ApoJ水平升高,且記憶力更差[18]。Baril等[8]研究發(fā)現(xiàn)，中年OSAHS患者血清APOE水平也略有升高。因此，Apo可作為OSAHS伴認(rèn)知功能障礙的可能標(biāo)志物，但仍需進(jìn)一步研究。

2.2瘦素 瘦素是一種由脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)類激素，可以改善大腦功能[19]。瘦素通過抑制細(xì)胞外Aβ形成和積累，改善神經(jīng)毒性和血管損傷，這是慢性間歇性缺氧誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷早期的發(fā)病機(jī)制；另外，瘦素可通過血腦屏障主動(dòng)運(yùn)輸，并在下丘腦調(diào)節(jié)攝食行為和能量消耗方面起作用[18]。同時(shí)，瘦素還具有與急性期反應(yīng)物(如C反應(yīng)蛋白)類似的促炎作用，并可上調(diào)炎癥細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素-6)的分泌[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，與非OSAHS組患者相比，OSAHS組患者的瘦素表達(dá)水平升高，因此推測OSAHS誘導(dǎo)的高瘦素血癥和炎癥可能影響瘦素跨血腦屏障的傳遞以及中樞瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致瘦素抵抗[21]。由于瘦素可導(dǎo)致肥胖個(gè)體認(rèn)知能力降低，故OSAHS中過量的瘦素可能不再發(fā)揮保護(hù)作用，反而會(huì)增加認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)[18]。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，癡呆患者、輕度認(rèn)知障礙患者以及健康老年人的瘦素水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。

3 氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)相關(guān)生物標(biāo)志物

3.1同型半胱氨酸 同型半胱氨酸為一種含硫氨基酸，同型半胱氨酸代謝需要B族維生素參與，葉酸、維生素B6及維生素B12缺乏可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。由于維生素B12、葉酸缺乏可誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化和神經(jīng)認(rèn)知衰退，高同型半胱氨酸血癥患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知能力降低[22]。同型半胱氨酸是N-甲基-D-天冬氨酸受體(谷氨酸結(jié)合位點(diǎn))激動(dòng)劑，可介導(dǎo)海馬中Schaffer側(cè)支-CA1突觸的興奮；同型半胱氨酸可通過過度刺激N-甲基-D-天冬氨酸受體導(dǎo)致大腦出現(xiàn)神經(jīng)毒性，因此同型半胱氨酸對海馬具有直接的不利影響[23]。另外，高水平的同型半胱氨酸可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，增強(qiáng)Aβ毒性，同時(shí)增加Aβ的產(chǎn)生和沉積以及tau蛋白磷酸化，進(jìn)而導(dǎo)致血腦屏障功能障礙、神經(jīng)元死亡，最終導(dǎo)致AD[8]。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，血清同型半胱氨酸水平升高與35年后全因癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[24]。氧化應(yīng)激可能是OSAHS與神經(jīng)變性相關(guān)的重要機(jī)制，且嚴(yán)重OSAHS的同型半胱氨酸水平更高[8]。因此，同型半胱氨酸可作為氧化應(yīng)激相關(guān)生物標(biāo)志物。

3.2腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α) TNF-α作為一種主要的炎癥細(xì)胞因子，可參與免疫反應(yīng)和膠質(zhì)細(xì)胞活化，通過級聯(lián)信號通路，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥或神經(jīng)元死亡[25]。在OSAHS中，重復(fù)缺氧和復(fù)氧可刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生過多的活性氧類，促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血腦屏障通透性增高和神經(jīng)炎癥[9]。血漿蛋白滲漏到動(dòng)脈壁和血管周圍[9]、小動(dòng)脈壁纖維化，可導(dǎo)致腦小血管疾病進(jìn)展、白質(zhì)損傷和腔隙性梗死[26]，進(jìn)而出現(xiàn)認(rèn)知障礙。此外，TNF-α還參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，有研究表明，與正常人相比，OSAHS患者的TNF-α水平較高，且隨著OSAHS嚴(yán)重程度的增加而升高[27]。另有研究發(fā)現(xiàn)，間歇性缺氧和睡眠破碎可通過調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)(如白細(xì)胞介素和TNF-α)的表達(dá)，導(dǎo)致OSAHS患者認(rèn)知功能障礙[28]。因此，TNF-α可作為OSAHS伴認(rèn)知障礙的炎癥相關(guān)生物標(biāo)志物。

4 影響軸突、突觸相關(guān)功能的生物標(biāo)志物

4.1AD相關(guān)神經(jīng)絲蛋白(Alzheimer′s disease-associated neuronal thread protein，AD7c-NTP) AD7c-NTP是一種分子量約為41 000的腦蛋白，存在于神經(jīng)細(xì)胞的長軸突中，與AD的病理變化相關(guān)，且在AD患者的大腦中選擇性升高[29]。體外研究表明，AD7c-NTP在轉(zhuǎn)染的神經(jīng)細(xì)胞中過度表達(dá)可促進(jìn)神經(jīng)炎癥的發(fā)生以及細(xì)胞死亡，而神經(jīng)炎癥和細(xì)胞死亡與AD的發(fā)生相關(guān)[30]。Ghanbari等[31]發(fā)現(xiàn)，在尿液中檢測到的AD7c-NTP免疫反應(yīng)蛋白與在人腦脊液和腦組織中檢測到的蛋白質(zhì)分子量相同，且兩種檢測方法診斷AD的準(zhǔn)確性相似。當(dāng)腦組織或腦脊液中的AD7c-NTP水平升高時(shí)，AD7c-NTP可通過血腦屏障進(jìn)入外周血，若病情繼續(xù)進(jìn)展，外周血中的AD7c-NTP水平會(huì)逐漸升高，當(dāng)其超過腎小球?yàn)V過率時(shí)，會(huì)進(jìn)入尿液，導(dǎo)致尿液中的AD7c-NTP水平升高，因此AD7c-NTP與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[32]。與腦脊液試驗(yàn)相比，尿檢是非侵入性檢測方法，且操作簡便[29]。研究顯示，尿液AD7c-NTP水平在預(yù)測AD和輕度認(rèn)知障礙患者Aβ沉積方面具有較高的靈敏度和特異度[33]。有研究發(fā)現(xiàn)，AD中神經(jīng)退行性早期腦脊液和尿液中的AD7c-NTP水平均升高，且與AD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[29,33]。因此，AD7c-NTP已被提議作為早期識(shí)別AD和輕度認(rèn)知障礙的特異性診斷標(biāo)志物[33]。朱鳳娟等[34]研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者AD7c-NTP水平顯著升高，且與OSAHS的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，同時(shí)AD7c-NTP水平升高還可能與OSAHS患者并發(fā)癡呆癥的高危狀態(tài)有關(guān)。因此，AD7c-NTP可能成為OSAHS伴認(rèn)知障礙的生物標(biāo)志物，但仍需進(jìn)一步研究。

4.2血漿可溶性信號素4D(plasma soluble semaphorin 4D，sSema4D) 信號素(semaphorin，Sema)屬于分泌型膜結(jié)合糖蛋白大家族，其特征在于有一個(gè)由500個(gè)或更少氨基酸組成的保守“Sema”結(jié)構(gòu)域[35]。人Sema4D表達(dá)于神經(jīng)末梢、纖維以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的少突膠質(zhì)細(xì)胞，表明Sema4D與認(rèn)知障礙可能存在潛在相關(guān)性；Sema4D可作為軸突導(dǎo)向因子，參與γ-氨基丁酸能和谷氨酸能突觸的發(fā)展[36]。sSema4D由跨膜Sema4D細(xì)胞外部分的蛋白水解切割產(chǎn)生，sSema4D不僅是指導(dǎo)未成熟神經(jīng)系統(tǒng)軸突發(fā)育的生物標(biāo)志物，也是影響成熟神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)活動(dòng)的指標(biāo)[37]。有研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS組患者血漿sSema4D水平顯著高于非OSAHS組，且在OSAHS組中，認(rèn)知障礙患者的血漿sSema4D水平高于非認(rèn)知障礙患者，調(diào)整混雜變量后，sSema4D與OSAHS及認(rèn)知障礙顯著相關(guān)，因此血漿sSema4D水平與OSAHS誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙獨(dú)立相關(guān)[35]。然而，目前仍需進(jìn)一步的研究來闡明這種關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制。

5 血源性遺傳相關(guān)生物標(biāo)志物

ApoE是一種多態(tài)性蛋白，參與脂蛋白的轉(zhuǎn)化與代謝過程，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中ApoE還可參與膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)、神經(jīng)可塑性以及炎癥反應(yīng)。ApoE基因位于染色體19q13.2，可以調(diào)節(jié)多種生物學(xué)功能，ApoE有3種等位基因，即ε2、ε3和ε4[38]。隨著年齡的增長，具有等位基因ε4的患者大腦灰質(zhì)的損傷速度也會(huì)逐漸加快，同時(shí)默認(rèn)模式神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的聯(lián)系減少、海馬萎縮加快、Aβ沉積增加、葡萄糖代謝降低、大腦微出血數(shù)量增加，因此ApoEε4可導(dǎo)致AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[39]。另有研究表明，具有認(rèn)知障礙的OSAHS患者ApoEε4的攜帶率顯著升高，表明OSAHS伴認(rèn)知障礙可能與遺傳有關(guān)[6]。由于長期慢性間歇性缺氧OSAHS患者可能會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知障礙，但并非所有OSAHS患者均會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能損害，即使在相同嚴(yán)重程度的OSAHS患者中，因個(gè)體差異導(dǎo)致的認(rèn)知功能損害程度也有所不同[40]。因此，遺傳因素可能參與OSAHS伴認(rèn)知障礙的發(fā)生。未來可通過基因多態(tài)性等研究進(jìn)一步明確其具體機(jī)制。

6 激素相關(guān)生物標(biāo)志物

生長激素軸由生長激素釋放激素(growth hormone-releasing hormone，GHRH)和生長激素組成[41-43]。GHRH是由下丘腦分泌的神經(jīng)肽，通過與GHRH受體結(jié)合調(diào)節(jié)垂體前葉中生長激素的合成和分泌。GHRH對睡眠、記憶、情緒調(diào)節(jié)以及認(rèn)知功能均有重要影響[43]。生長激素也參與調(diào)節(jié)記憶和認(rèn)知功能[41-42]。研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重OSAHS患者的認(rèn)知功能和血清生長激素水平均降低，且血清GHRH水平和生長激素水平均與嚴(yán)重OSAHS患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，表明血清生長激素和GHRH可能在OSAHS患者的認(rèn)知功能中起保護(hù)作用[44]。此外，生長激素對認(rèn)知功能的保護(hù)作用可能與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及突觸素水平升高有關(guān)[45]。神經(jīng)營養(yǎng)因子可通過誘導(dǎo)腦膽堿能系統(tǒng)乙酰膽堿的釋放來增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶能力，或通過影響突觸可塑性、調(diào)節(jié)突觸傳播而誘導(dǎo)長期增強(qiáng)，突觸素則通過磷酸化和去磷酸化調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放來影響認(rèn)知[46]。GHRH還可促進(jìn)海馬中促紅細(xì)胞生成素和胰島素樣生長因子1信使RNA的表達(dá)，其中促紅細(xì)胞生成素可以減輕由間歇性缺氧誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激引起的海馬損傷和認(rèn)知缺陷，而胰島素樣生長因子1則可激活鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ信號通路，促進(jìn)海馬神經(jīng)再生，改善認(rèn)知功能[47]。因此，可通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測OSAHS患者血清GHRH和生長激素水平，預(yù)測其認(rèn)知功能。

7 小 結(jié)

目前OSAHS已成為重要的公共衛(wèi)生問題。長期慢性間歇性缺氧和睡眠破碎可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙及癡呆的發(fā)生。OSAHS是癡呆癥的重要危險(xiǎn)因素，及時(shí)診治可減緩或部分逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能損害的進(jìn)展。敏感性與特異性高的生物標(biāo)志物有利于早期篩查出OSAHS伴認(rèn)知障礙的患者，從而降低漏診率和誤診率，同時(shí)血液或尿液相關(guān)生物標(biāo)志物采樣簡單、價(jià)格低廉，且易于接受。目前已有許多相關(guān)生物標(biāo)志物用于臨床篩查疾病。未來還需進(jìn)一步加大樣本量，探索OSAHS伴認(rèn)知障礙的特定生物標(biāo)志物和潛在機(jī)制。然而，單個(gè)生物標(biāo)志物檢測可能不全面，無法提高診斷的特異性，因此多種生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測具有廣闊的應(yīng)用前景。