譚令，付長(zhǎng)庚,b，龍霖梓，鄧秘

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院a.心血管科，b.國(guó)家中醫(yī)心血管病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100091)

隨著世界人口老齡化及城鎮(zhèn)化的加速，心力衰竭(heart failure，HF)已成為全球重大公共衛(wèi)生問題。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，我國(guó)成年人2015年HF的患病率約為1.3%，較2000年增長(zhǎng)44%[1]。HF是繼發(fā)于多種病因?qū)е滦墓δ軗p害的共同慢性階段，是一種以心室充血或射血的結(jié)構(gòu)或功能障礙為特征的復(fù)雜臨床綜合征[2]。其早期臨床表現(xiàn)主要以交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)等神經(jīng)激素系統(tǒng)代償性激活為特征[3]。因此，目前治療HF主要以抑制SNS和RAAS為主，即以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑[4](或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑[5])、β受體阻滯劑[6]及醛固酮受體拮抗劑[7]三聯(lián)療法為標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。但上述藥物帶來的干咳、腎功能損害、高鉀血癥、血管神經(jīng)性水腫等一系列不良反應(yīng)給HF患者造成很大困擾。此外，HF發(fā)生早期引起機(jī)體自身的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制[激肽系統(tǒng)、利鈉肽系統(tǒng)(natriuretic peptide system，NPs)等]代償性激活對(duì)HF有利，但其中的激肽系統(tǒng)長(zhǎng)期代償性激活會(huì)導(dǎo)致組織重塑及咳嗽、低血壓、皮疹、血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)[8]。因此，增強(qiáng)NPs的激活是治療HF的一個(gè)更有前途的策略?，F(xiàn)就利鈉肽在HF的預(yù)防、診斷、治療和預(yù)后等方面的臨床應(yīng)用予以綜述。

1 利鈉肽的合成與分泌機(jī)制及其受體的功能概述

NPs由3個(gè)家族成員組成，具有心血管保護(hù)作用。NPs通過環(huán)鳥苷酸(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)偶聯(lián)受體傳遞信號(hào)，這些受體以其利鈉和利尿的能力而聞名，通過刺激腎內(nèi)鈉和水的排泄來降低血壓。NPs包括心鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和C型利鈉肽(C-type natriuretic peptide，CNP)，以及A型利鈉肽受體(natriuretic peptide receptor-A，NPR-A)、B型利鈉肽受體(natriuretic peptide receptor-B，NPR-B)和C型利鈉肽受體(natriuretic peptide receptor-C，NPR-C)[9]。NPs的作用是通過膜結(jié)合受體調(diào)控，其中ANP和BNP對(duì)靶細(xì)胞和器官的生理作用相似，主要由NPR-A介導(dǎo)，CNP由NPR-B介導(dǎo)，而三者均可與NPR-C結(jié)合，介導(dǎo)NPs的清除[10]。

HF發(fā)生時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)超載、缺血相關(guān)功能障礙、心室重構(gòu)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活、心肌細(xì)胞鈣循環(huán)的異常、細(xì)胞外基質(zhì)過度或不充分增殖、細(xì)胞凋亡加速和基因突變等病理改變引起心肌的機(jī)械拉伸和應(yīng)力增強(qiáng)或心肌缺血缺氧[11]或血管緊張素、內(nèi)皮素-1、甲狀腺激素、糖皮質(zhì)激素和性激素、炎癥細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6)等神經(jīng)體液因子釋放增加[12]均可增強(qiáng)利鈉肽基因啟動(dòng)子活性，進(jìn)而誘導(dǎo)珠蛋白轉(zhuǎn)錄因子與利鈉肽基因啟動(dòng)子結(jié)合，啟動(dòng)利鈉肽基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯。

1.1ANP的合成與分泌 編碼ANP的基因——利鈉肽前體(natriuretic peptide precursor，NPP)A基因在胚胎發(fā)育過程中的調(diào)控是最早的原位基因表達(dá)研究之一，也是推動(dòng)現(xiàn)代研究進(jìn)入心血管系統(tǒng)基因調(diào)控的關(guān)鍵心臟基因之一[13]。NPPA基因包含3個(gè)外顯子，外顯子1包括由25個(gè)氨基酸組成的5′非翻譯區(qū)和由16個(gè)氨基酸組成的ANP前體序列，外顯子2大部分為ANP前體序列，外顯子3則是由末端酪氨酸和3′非翻譯區(qū)構(gòu)成[14]。NPPA基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物被翻譯成含有151個(gè)氨基酸的前體，即初前體ANP，隨后25個(gè)氨基酸的信號(hào)肽被移除，生成含126個(gè)氨基酸的前體ANP(γ-ANP)，前體ANP在其分泌過程中通過絲氨酸蛋白激酶的跨膜作用發(fā)生蛋白水解而轉(zhuǎn)變成有生物活性的C端28氨基酸肽α-ANP和無(wú)生物活性的98氨基酸肽N端前體ANP[15]。β-ANP是α-ANP的反向二聚體，HF時(shí)，血漿中β-ANP和γ-ANP水平升高。ANP主要儲(chǔ)存在心房肌細(xì)胞的胞質(zhì)顆粒中，心室肌細(xì)胞僅分泌少量ANP[16]，但當(dāng)HF發(fā)生時(shí)，其主要由心室肌細(xì)胞分泌進(jìn)入血液循環(huán)，成為血漿ANP的組成部分[17]。

1.2BNP的合成與分泌 編碼BNP的基因——NPPB基因的組成形式與NPPA相似，其亦包含3個(gè)外顯子，其中外顯子1包括由26個(gè)氨基酸組成的5′非翻譯區(qū)和由15個(gè)氨基酸組成的BNP前體序列，外顯子2大部分為BNP前體序列，外顯子3由末端酪氨酸和3′非翻譯區(qū)構(gòu)成[18]。在HF病理?xiàng)l件作用下，NPPB基因在胞核內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)錄，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物隨即轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被翻譯成含有134個(gè)氨基酸的前體，即初前體BNP。隨后26個(gè)氨基酸的信號(hào)肽被移除,生成含108個(gè)氨基酸的BNP前體(precursor brain natriuretic peptide，proBNP)，進(jìn)而依次被成對(duì)堿性氨基酸蛋白酶剪切為由32個(gè)氨基酸組成的活性BNP和由76個(gè)氨基酸組成的無(wú)活性N端proBNP(N-terminal precursor brain natriuretic peptide，NT-proBNP)，兩者均由心室肌細(xì)胞分泌，通過組成性途徑進(jìn)入外周循環(huán)[19]。參與proBNP轉(zhuǎn)化為BNP過程的成對(duì)堿性氨基酸蛋白酶是一種主要定位于反式高爾基體網(wǎng)絡(luò)的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化酶。成對(duì)堿性氨基酸蛋白酶典型的裂解位點(diǎn)為Arg-Xaa-(Lys/Arg)-Arg序列，該序列存在于proBNP的氨基酸序列中[20]。研究表明，成熟的活性BNP、無(wú)活性的NT-proBNP與未裂解的proBNP均可從心臟分泌進(jìn)入外周血液循環(huán)，存在于人血漿中[21]。

1.3CNP的合成與分泌 編碼CNP的基因——NPPC由3個(gè)外顯子組成，其中外顯子1包括由23個(gè)氨基酸組成的5′非翻譯區(qū)和由7個(gè)氨基酸組成的CNP前體序列，外顯子2大部分為CNP前體序列，外顯子3由3′非翻譯區(qū)構(gòu)成[22]。NPPC基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物被翻譯成含126個(gè)氨基酸的前體，即初前體CNP，隨后23個(gè)氨基酸的信號(hào)肽被移除，生成含103個(gè)氨基酸的前體CNP(γ-CNP)，前體CNP在其分泌過程中通過胞內(nèi)絲氨酸蛋白激酶的跨膜作用發(fā)生蛋白水解，生成由55個(gè)氨基酸構(gòu)成的活性CNP(CNP-53)[15]。當(dāng)發(fā)生HF時(shí)，在心臟壁的剪切應(yīng)力作用下，CNP-53可繼續(xù)被裂解為與其活性和功能均相似的CNP-22[23]，但CNP-53在心臟、內(nèi)皮細(xì)胞和腦組織中表達(dá)較多，而CNP-22主要表達(dá)于腦脊液和血漿中[24]。

1.4NPR的結(jié)構(gòu)和功能 利鈉肽被分泌進(jìn)入血液循環(huán)后，通過激活NPR而發(fā)揮其生物學(xué)功能。NPR主要分為NPR-A、NPR-B和NPR-C三種類型。NPR-A和NPR-B由1個(gè)能結(jié)合鈉尿肽的胞外配體結(jié)合區(qū)域、1個(gè)短的跨膜區(qū)域和胞內(nèi)區(qū)域組成。其中，胞內(nèi)區(qū)域包含1個(gè)蛋白激酶同源區(qū)域、1個(gè)參與寡聚的螺旋鉸鏈區(qū)域和1個(gè)C端鳥苷酸環(huán)化酶催化區(qū)域[25]。因此，NPR-A和NPR-B是由鳥苷酸環(huán)化酶連接，它們利用cGMP作為胞內(nèi)信使，進(jìn)而激活胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[26]。NPR-C具有與NPR-A和NPR-B的細(xì)胞外區(qū)域同源的二硫鍵二聚體和含37個(gè)氨基酸組成的胞內(nèi)區(qū)域，但其缺乏鳥苷酸環(huán)化酶活性，被認(rèn)為是一種清除受體，能與ANP、BNP、CNP結(jié)合，介導(dǎo)其清除[27]。ANP和BNP優(yōu)先結(jié)合并激活NPR-A，通過刺激NPR-A的鳥苷酸環(huán)化酶活動(dòng)，提高細(xì)胞內(nèi)cGMP水平，進(jìn)而通過cGMP調(diào)節(jié)的離子通道、cGMP依賴的蛋白激酶和環(huán)核苷酸磷酸二酯酶等引發(fā)生理反應(yīng)[28]。而CNP優(yōu)先激活NPR-B，當(dāng)發(fā)生HF時(shí)，心室成纖維細(xì)胞顯著增加，且NPR-B在成纖維細(xì)胞膜表面大量表達(dá)，CNP通過激活NPR-B，直接抑制了心臟成纖維細(xì)胞的DNA和膠原纖維的合成，從而減輕心肌纖維化[29]。NPR-C受體定位于心臟的心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，并在人類衰竭的心臟中上調(diào)[10]。此外，CNP亦可通過NPR-C介導(dǎo)對(duì)心臟的保護(hù)功能，如維持心臟形態(tài)、心室收縮力和冠狀動(dòng)脈微血管反應(yīng)的生理能力等。研究證明，靶向NPR-C是治療HF和缺血性心血管疾病的有效手段[30]。

2 利鈉肽在HF中介導(dǎo)的生理功能

HF發(fā)生時(shí)，利鈉肽通過激活相應(yīng)的NPR介導(dǎo)抑制RAAS和SNS的激活、心肌肥大和纖維化、肺動(dòng)脈高壓形成以及血栓形成等生理過程，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)心臟的保護(hù)作用。

2.1抑制RAAS和SNS的激活 RAAS[31]、SNS[32]等神經(jīng)激素系統(tǒng)在HF早期出現(xiàn)代償性激活，同時(shí)伴有體內(nèi)鹽和液體的超載以及心房或心室壁張力增加，而ANP和BNP是RAAS和SNS的天然拮抗劑[33]。因此，NPs主要通過協(xié)調(diào)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)，抑制RAAS和SNS來控制液體和電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)。其中，ANP以一種cGMP依賴的方式抑制腎小球球旁細(xì)胞分泌腎素，從而通過減少血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的腎近端小管鈉和水轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而抑制RAAS[34]。且ANP可通過抑制交感神經(jīng)活動(dòng)，減少神經(jīng)末梢兒茶酚胺的釋放[35]，并增強(qiáng)迷走神經(jīng)傳入，從而抑制反射性心動(dòng)過速和血管收縮，增加HF發(fā)生時(shí)的冠狀動(dòng)脈血流量[36]。

2.2抑制心肌肥大和纖維化 HF與心肌纖維化顯著相關(guān)。NPs在心血管系統(tǒng)中表現(xiàn)出抗細(xì)胞原性和抗增殖活性，并調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖以及心肌細(xì)胞肥大[37]。因此，ANP、BNP和CNP均可抑制心肌肥厚和纖維化，延緩HF的進(jìn)展。破壞ANP基因或敲除ANP受體可導(dǎo)致高血壓和心室肥厚[38]，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ANP通過抑制血管緊張素Ⅱ、醛固酮和內(nèi)皮素-1的產(chǎn)生，抑制促炎因子和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)等炎癥反應(yīng)[39]，從而抑制心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)和肥大以及成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和增殖，進(jìn)而抑制心肌肥大和纖維化。BNP可通過減少心肌肥厚和纖維化，直接為心臟提供代償性保護(hù)[40]。CNP通過調(diào)節(jié)蛋白激酶G誘導(dǎo)的Smad3磷酸化和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β誘導(dǎo)的核轉(zhuǎn)位而具有抗纖維化作用，且相較ANP和BNP，CNP的抗心肌纖維化效應(yīng)最強(qiáng)[41]。研究表明，HF的嚴(yán)重程度與CNP表達(dá)量呈顯著正相關(guān)，HF發(fā)生時(shí)CNP通過自分泌和旁分泌方式抑制心肌肥厚和纖維化[42]。

2.3抑制肺動(dòng)脈高壓形成 肺部疾病反復(fù)發(fā)生，持續(xù)進(jìn)展可導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力升高[43]，最終導(dǎo)致左心衰竭。ANP及其受體NPR-A通過其對(duì)血管松弛和血管內(nèi)容量的綜合作用降低系統(tǒng)血壓水平。同時(shí)也可松弛肺部的氣道和血管，降低肺動(dòng)脈高壓[44]。血漿BNP能密切反映肺動(dòng)脈血壓水平，是肺動(dòng)脈高壓和HF的敏感指標(biāo)。有研究表明，BNP與肺動(dòng)脈收縮壓呈正相關(guān)，與動(dòng)脈血氧分壓呈負(fù)相關(guān)[45]。隨著肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度的增加，動(dòng)脈血氧分壓降低，BNP水平明顯升高，因此ANP和BNP均對(duì)慢性缺氧引起的肺動(dòng)脈高壓有抑制作用[46]。HF發(fā)生時(shí)，心室中CNP通過激活NPR-B，使得NPR-B活性升高，從而對(duì)HF患者的肺動(dòng)脈高壓和心肌纖維化產(chǎn)生抑制作用[47]。

3 利鈉肽在HF中的臨床應(yīng)用

利鈉肽作為HF的特異性生物標(biāo)志物已廣泛應(yīng)用于臨床。對(duì)于尚未出現(xiàn)典型癥狀的前HF階段患者，監(jiān)測(cè)利鈉肽能有效預(yù)防心血管不良事件發(fā)生；對(duì)于已有HF癥狀的患者，尤其在出現(xiàn)急性呼吸困難或心前區(qū)疼痛等緊急情況下，通常很難鑒別HF和其他與這些非特異性癥狀相關(guān)的疾病，而立即檢測(cè)利鈉肽可排除或診斷HF；且基于利鈉肽在HF發(fā)生時(shí)對(duì)機(jī)體的保護(hù)機(jī)制，臨床已通過監(jiān)測(cè)利鈉肽水平指導(dǎo)HF的治療用藥劑量，并已開發(fā)出利鈉肽激動(dòng)劑和抑制利鈉肽降解的藥物來治療HF；此外，對(duì)于已采取過系統(tǒng)治療的HF患者，則可通過監(jiān)測(cè)利鈉肽來評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)增加率、復(fù)發(fā)率和死亡率等預(yù)后信息。

3.1利鈉肽對(duì)HF的預(yù)防作用 對(duì)于無(wú)明顯癥狀的前HF階段患者，BNP和NT-proBNP可以預(yù)測(cè)患者的心血管事件和死亡率[48]。因此，監(jiān)測(cè)BNP和NT-proBNP能有效預(yù)防前HF階段患者進(jìn)入臨床HF階段，從而降低HF的發(fā)生率和死亡率。McDonagh等[49]隨機(jī)選取了1 640名年齡為25～74歲的男性和女性，并研究了他們4年的全因死亡率。結(jié)果表明，BNP水平是4年全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且死亡患者的BNP水平顯著高于存活患者。另一項(xiàng)大型前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，在3 346名沒有HF的隨訪人群中(平均隨訪5.2年)，對(duì)于BNP水平超過正常80%(男性>20.0 pg/mL，女性>23.3 pg/mL)的患者，HF的發(fā)生率較正常人增加3.07倍[50]。此外，Dao等[51]研究顯示BNP具有較高的HF陰性預(yù)測(cè)值，對(duì)于沒有心臟衰竭病史或無(wú)證據(jù)的80歲及80歲以上的受試者，BNP是未來心臟事件的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3.2利鈉肽對(duì)HF的診斷作用 根據(jù)美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)，所有類型的利鈉肽水平均隨著HF臨床嚴(yán)重程度的增加而代償性升高[52]。因此，利鈉肽水平可作為診斷HF的標(biāo)志物，但測(cè)量血漿中ANP或BNP的C端水平作為HF診斷標(biāo)志物的可行性受到其循環(huán)半衰期短的阻礙：ANP的半衰期為2～4 min，BNP約為20 min。而裂解利鈉肽蛋白水解產(chǎn)物N端，得到的NT-proBNP和ANP前體中肽段(midregional pro-atrial natriuretic peptide，MR-proANP)的半衰期較長(zhǎng)(約為90 min)，因此血漿NT-proBNP和MR-proANP水平常用于替代血漿BNP和ANP水平作為HF診斷的標(biāo)志物[53]。目前臨床指南既將BNP和NT-proBNP作為HF診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，還根據(jù)其建立了HF的排除標(biāo)準(zhǔn)[54]。若HF非急性期BNP≤35 pg/mL或NT-proBNP≤125 pg/mL，以及HF急性期BNP<100 pg/mL或NT-proBNP<300 pg/mL，則可排除疑似HF，且BNP和NT-proBNP的陰性預(yù)測(cè)值分別為94%和98%[55]。HF的模式和潛在的病因可能在某些情況下改變血漿BNP水平和HF嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，但在一定程度上不會(huì)影響臨床判斷。在收縮期和舒張期HF時(shí)，血漿BNP水平均升高[56]。BACH研究表明，MR-proANP測(cè)量是診斷急性HF患者呼吸困難的有用工具[57]。另一項(xiàng)研究顯示，HF患者的血漿MR-proANP水平遠(yuǎn)高于非HF患者，且是一種較血漿NT-proBNP水平更敏感和特異的射血分?jǐn)?shù)保留的HF的生物標(biāo)志物[58]。

3.3利鈉肽指導(dǎo)HF的治療 BNP的生理作用有助于彌補(bǔ)心肌功能的降低，病理紊亂反應(yīng)中BNP水平升高是一種保護(hù)性的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)。因此，通過對(duì)BNP相關(guān)肽的管理和藥物干預(yù)補(bǔ)充內(nèi)源性鈉尿肽，為HF等心血管疾病的治療提供了一個(gè)全新而有效的思路。如在HF治療的用藥劑量方面，HF患者可根據(jù)BNP和NT-proBNP水平調(diào)整血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑的劑量而受益[59]。在用藥種類方面，通過人工合成利鈉肽激動(dòng)劑或利鈉肽降解抑制劑能有效提高利鈉肽的生物利用度[60]。

3.3.1人工合成利鈉肽 人工合成的利鈉肽的功效和安全性優(yōu)于天然利鈉肽，包括與NPR-A的正常結(jié)合能力，增強(qiáng)對(duì)蛋白降解的耐藥性，以及減少不良事件的發(fā)生[55]。如重組人BNP(奈西立肽)已成為急性和慢性HF患者常規(guī)應(yīng)用的藥物，在急性充血性HF的血管擴(kuò)張治療試驗(yàn)和其他試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的血流動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)激素作用[61]。突變型ANP是一種含40個(gè)氨基酸的肽段，由天然ANP的28個(gè)氨基酸組成，且C端延伸含12個(gè)氨基酸，較天然ANP更能抵抗蛋白酶的降解[62]。研究發(fā)現(xiàn)，與ANP相比，突變型ANP更具有促進(jìn)利鈉利尿、抑制RAAS和SNS、調(diào)節(jié)血壓、抗心肌纖維化等心臟保護(hù)作用，這可能與突變型ANP因C端延長(zhǎng)而增強(qiáng)了對(duì)中性內(nèi)啡肽酶降解的抵抗作用有關(guān)[63]。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，突變型ANP可有效降低頑固性高血壓患者的收縮壓和舒張壓，為難治性高血壓繼發(fā)HF患者提供治療機(jī)會(huì)，從而降低HF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[64]。

3.3.2抑制利鈉肽降解 介導(dǎo)循環(huán)中利鈉肽降解的途徑有以下兩種：①NPR-C介導(dǎo)的降解，NPR-C具有結(jié)合、內(nèi)化和降解各種NPs的能力；②細(xì)胞外蛋白降解，NPs可被中性內(nèi)肽酶(neutral endopeptidase，NEP)、二肽基肽酶4和胰島素降解酶等細(xì)胞外蛋白酶分解[65]。其中NEP是一種鋅依賴的膜金屬肽酶，是NPs特別是ANP的關(guān)鍵降解酶，屬于NEP M13亞家族[66]。ANP和CNP是NEP的首選底物，而BNP是NEP的較差底物[67]，因此NEP介導(dǎo)ANP和CNP的清除能力較BNP強(qiáng)。雖然抑制NEP則可阻斷利鈉肽降解，提高利鈉肽生物利用度，保護(hù)心血管系統(tǒng)[68]。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，NEP抑制劑在抑制利鈉肽降解的同時(shí)，還可激活RAAS，導(dǎo)致血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ、腎上腺髓質(zhì)素等表達(dá)水平升高[69]。因此，NEP抑制劑單獨(dú)使用時(shí)對(duì)HF無(wú)治療作用，若將NEP與RAAS抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)NPs和RAAS的雙重抑制，則NEP可以作為一種輔助制劑，與RAAS抑制劑結(jié)合發(fā)揮其最大作用，如抑制心臟重構(gòu)、纖維化、心肌肥厚，改善心功能，降低HF死亡率等。

3.4利鈉肽對(duì)HF預(yù)后的預(yù)測(cè)作用 利鈉肽水平的變化是HF患者臨床預(yù)后的一個(gè)重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。其中，BNP是唯一獨(dú)立于血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)(如左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室舒張末期容積指數(shù)和壓力、肺毛細(xì)血管楔壓)的神經(jīng)激素指標(biāo)，可提供關(guān)于HF的風(fēng)險(xiǎn)增加率、復(fù)發(fā)率和死亡率等預(yù)后信息[70]。對(duì)于穩(wěn)定的慢性HF患者，當(dāng)BNP水平為100 pg/mL時(shí)，其死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，每增加100 pg/mL，風(fēng)險(xiǎn)增加35%[71]。對(duì)于NT-proBNP，死亡風(fēng)險(xiǎn)從200 pg/mL開始明顯增加，并隨NT-proBNP水平升高呈指數(shù)增長(zhǎng)，特別是升至1 000 pg/mL以上時(shí)[72]。相反，若患者的BNP水平下降至100 pg/mL或NT-proBNP下降至1 000 pg/mL以下時(shí)，則死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[73]。若HF患者經(jīng)治療后癥狀改善，但利鈉肽水平仍未能下降，表明其死亡風(fēng)險(xiǎn)并未降低。因此，連續(xù)監(jiān)測(cè)利鈉肽水平可以提供有關(guān)治療反應(yīng)和剩余風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)有力的客觀信息。此外，BNP是評(píng)估晚期HF患者死亡率的最佳標(biāo)志物，高BNP水平與高死亡率相關(guān)。Isnard等[74]研究證實(shí)，BNP是任何病因?qū)е碌腍F患者猝死的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在隨訪3年的452例射血分?jǐn)?shù)降低35%的HF患者中，BNP水平為130 pg/mL的患者心源性猝死發(fā)生率較高[24]。一項(xiàng)多中心的快速急診HF門診試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于呼吸急促的患者，BNP>200 pg/mL是其合并嚴(yán)重心血管事件的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[48]。Maeda等[75]在對(duì)102例重度HF(美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí))患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，盡管左心室射血分?jǐn)?shù)和癥狀有所改善，但優(yōu)化治療后的3個(gè)月持續(xù)高血漿BNP水平是預(yù)測(cè)患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，BNP對(duì)近期出現(xiàn)HF的患者也有預(yù)后價(jià)值，持續(xù)低血漿BNP水平的HF患者預(yù)后良好，與是否治療無(wú)關(guān)。

4 小 結(jié)

利鈉肽表達(dá)水平升高是在HF導(dǎo)致的病理紊亂條件下產(chǎn)生的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)，其通過抑制RAAS和SNS的激活、抑制心肌肥大和纖維化、抑制肺動(dòng)脈高壓及血栓形成等，從而維持體內(nèi)水及電解質(zhì)代謝平衡，并顯著改善心臟的結(jié)構(gòu)和功能，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。此外，利鈉肽能有效指導(dǎo)HF的預(yù)防、診斷、治療和預(yù)后，目前2018英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所成人慢性心力衰竭診斷與管理指南[76]已將BNP和NT-proBNP作為HF診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。監(jiān)測(cè)BNP和NT-proBNP的表達(dá)水平，能有效降低HF的發(fā)病率、住院率和死亡率。今后還應(yīng)以利鈉肽為中心，開發(fā)利鈉肽類似物或激動(dòng)劑等藥物，以為HF的治療提供更有效的臨床用藥。