卓德華，金歡亮，戴健

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶山醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 201900)

心房顫動是最常見的心律失常之一，患病率約為0.14%，男性多發(fā)于女性，且近年來其發(fā)病率隨年齡增長有上升趨勢[1-2]。與心房顫動相關(guān)的血栓栓塞事件是導(dǎo)致患者致殘、致死的主要原因之一，冠心病患者合并心房顫動的比例為6%～21%，聯(lián)合應(yīng)用抗血小板與抗凝治療可有效減少缺血及血栓栓塞事件的發(fā)生，但易增加出血風(fēng)險(xiǎn)，如何選擇最佳的抗血栓方案是臨床研究的熱點(diǎn)問題[3-4]。利伐沙班作為新型高選擇性口服抗凝藥，可直接抑制Ⅹa因子發(fā)揮治療作用，與華法林相比，利伐沙班具有不易與其他藥品/食品發(fā)生相互作用、不增加出血風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)勢[5]。但高齡經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后合并心房顫動患者機(jī)體免疫功能、新陳代謝能力等降低，把握好抗凝藥物的臨床劑量尤為關(guān)鍵[6]。目前臨床對不同劑量利伐沙班在高齡PCI術(shù)后合并心房顫動患者中的應(yīng)用報(bào)道較少。本研究主要比較不同劑量利伐沙班治療高齡PCI術(shù)后合并心房顫動患者的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年6月至2020年6月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶山醫(yī)院行PCI術(shù)后合并心房顫動的90例高齡患者為研究對象，按照治療方法不同分為三組，每組30例。小劑量組男19例、女11例，年齡81～84歲，平均(82.34±1.07)歲；病程1～5年，平均(3.12±1.04)年；合并高血壓9例，高血脂12例。常規(guī)劑量組男17例、女13例，年齡80～85歲，平均(82.79±1.20)歲；病程1～6年，平均(3.20±1.06)年；合并高血壓10例，高血脂10例。大劑量組男20例、女10例，年齡81～86歲，平均(82.56±1.13)歲；病程1～5年，平均(3.16±1.05)年；合并高血壓9例，高血脂11例。三組患者性別、年齡、病程及合并癥比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶山醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥80歲，PCI均成功者；②符合《心房顫動基層診療指南(2019年)》[7]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③無其他急/慢性感染性疾病且近1個月內(nèi)未服用過其他抗凝藥物；④對本研究涉及藥物無過敏者；⑤患者及家屬均簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重出血、血小板減少并發(fā)癥；②伴有嚴(yán)重肝、腎器質(zhì)性病變、嚴(yán)重功能障礙者；③近半年內(nèi)有消化性潰瘍、腦梗死、顱內(nèi)出血及其他出血性疾??；④存在溝通交流障礙或合并精神類疾病及既往病史者；⑤治療依從性差或中途退出研究者。

1.3方法 PCI術(shù)后患者均行動態(tài)心電圖、血常規(guī)、肝腎功能檢查，指標(biāo)均顯示正常后進(jìn)行后續(xù)治療。初始均給予常規(guī)劑量利伐沙班(德國Bayer Pharma AG生產(chǎn)，批號：20181107)治療，治療期間參考體重、估算的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)調(diào)整利伐沙班劑量：eGFR為15～29 mL/(min·1.73 m2)，采用小劑量治療，每次5～7.5 mg，每日1次；eGFR為30～49 mL/(min·1.73 m2)且體重≤60 kg，采用常規(guī)劑量維持治療，每次10 mg，每日1次；eGFR≥50 mL/(min·1.73 m2)且體重>60 kg，采用高劑量治療，每次15 mg，每日1次。調(diào)整劑量后均治療1年，觀察臨床效果。

1.4觀察指標(biāo)及檢測方法

1.4.1有效性指標(biāo) ①臨床療效：心悸、胸悶等臨床癥狀消失，無其他不適癥狀，為治愈；臨床癥狀基本消失，運(yùn)動后偶爾出現(xiàn)氣短、疲乏等現(xiàn)象，為有效；治療期間出現(xiàn)心律異常需入院就醫(yī)，為無效[8]?？傆行?(治愈例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。②凝血功能：分別于PCI術(shù)后、藥物治療后抽取患者空腹靜脈血5 mL，置于抗凝離心管中，以離心半徑12.5 cm，3 000 r/min離心10 min后分離上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定D-二聚體水平，試劑盒購于日本希森美康公司(批號：20181204)。采用反向被動血凝法檢測PCI術(shù)后患者糞便隱血情況，若糞便隱血呈陽性，提示消化道有出血現(xiàn)象。陽性率=陽性例數(shù)/總例數(shù)×100%。③血栓栓塞事件發(fā)生率：觀察并記錄治療期間三組患者出現(xiàn)動脈栓塞例數(shù)。

1.4.2安全性指標(biāo) ①出血事件發(fā)生率。參考心肌梗死溶栓治療分級標(biāo)準(zhǔn)[9]，以血細(xì)胞比容(hematocrit，HCT)較治療前降低百分比為判定標(biāo)準(zhǔn)，大量出血：HCT降低≥15%；少量出血：10%≤HCT降低<15%；不明顯出血：HCT降低<10%。②肝腎功能：血清樣本采集與上述“凝血功能”方法一致，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司(批號：20180907)。③藥物不良反應(yīng)發(fā)生率：觀察并記錄治療期間三組患者出現(xiàn)四肢關(guān)節(jié)酸痛、胃腸道不適、下肢水腫例數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1三組患者臨床療效比較 治療后，三組臨床療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.344，P=0.842)，見表1。

表1 三組行PCI術(shù)后合并心房顫動患者的臨床療效比較 (例)

2.2三組患者凝血功能比較 D-二聚體組間和時點(diǎn)間的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，組間和時點(diǎn)間存在交互作用(P<0.01)，PCI術(shù)后，三組D-二聚體水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，三組D-二聚體均降低，但三組治療后D-二聚體水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。小劑量組、常規(guī)劑量組、大劑量組糞隱血陽性率分別為20.00%(6/30)、26.67%(8/30)、33.33%(10/30)，各組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.364，P=0.506)。

表2 三組行PCI術(shù)后合并心房顫動患者D-二聚體水平比較

2.3三組患者血栓栓塞事件發(fā)生率比較 治療期間，小劑量組血栓栓塞事件發(fā)生率為3.33%(1/30)，常規(guī)劑量組為6.67%(2/30)，大劑量組為3.33%(1/30)，三組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.523，P=0.770)。

2.4三組患者出血事件發(fā)生率比較 治療期間，三組總出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.856，P=0.652)，見表3。

表3 三組行PCI術(shù)后合并心房顫動患者出血事件發(fā)生率比較 [例(%)]

2.5三組患者肝腎功能比較 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶組間和時點(diǎn)間的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，組間和時點(diǎn)間存在交互作用(P<0.01)，PCI術(shù)后，三組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，三組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平均升高，且大劑量組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平高于小劑量組及常規(guī)劑量組(P<0.05)，見表4。

表4 三組行PCI術(shù)后合并心房顫動患者肝功能比較

2.6三組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間，三組總藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.614，P=0.736)，見表5。

表5 三組行PCI術(shù)后合并心房顫動患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

心房顫動是臨床高發(fā)快速性心律失常之一，因可產(chǎn)生嚴(yán)重不良事件而引起人們的廣泛關(guān)注[10]。有報(bào)道顯示，心房顫動是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，約20%的腦卒中患者發(fā)病與心房顫動有關(guān)，故加強(qiáng)心房顫動患者的臨床治療尤為關(guān)鍵[11]。程曉玲等[12]認(rèn)為，隨著社會老齡化進(jìn)程加快，心房顫動致殘率、致死率有上升趨勢，如何在不增加高齡患者出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下保證治療效果是臨床研究的重點(diǎn)。大量研究證實(shí)[13-14]，抗凝治療是控制PCI術(shù)后合并心房顫動患者腦卒中、出血等不良事件的有效手段，華法林是較為常用的抗凝藥物，但易增加高齡患者出血風(fēng)險(xiǎn)，受藥物相互作用影響較大，在高齡PCI術(shù)后合并心房顫動患者中應(yīng)用存在風(fēng)險(xiǎn)，故探索更為安全、有效的抗凝藥物治療亟待解決。

利伐沙班是新型口服抗凝藥物，可直接抑制Ⅹa因子進(jìn)而中斷凝血內(nèi)源性、外源性途徑，產(chǎn)生抑制凝血酶效應(yīng)而發(fā)揮抗凝作用[15]。因高齡PCI術(shù)后合并心房顫動患者存在個體差異，加之高齡患者機(jī)體各項(xiàng)功能逐年降低，本研究選取不同劑量的利伐沙班治療高齡PCI術(shù)后合并心房顫動患者，結(jié)果顯示，三組臨床療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但治療后三組D-二聚體水平均降低，機(jī)體凝血功能增強(qiáng)；三組糞隱血陽性率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療期間，三組血栓栓塞事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，以上結(jié)果提示臨床應(yīng)用不同劑量利伐沙班治療均有良好效果，推測與利伐沙班具有生物利用度高、血藥濃度達(dá)峰時間短、代謝快、無需凝血功能監(jiān)測等特點(diǎn)相關(guān)[16-17]。既往研究表明，隨著年齡增長，PCI術(shù)后合并心房顫動患者血栓栓塞發(fā)生率逐漸升高[18]。本研究給予高齡患者小劑量利伐沙班后仍有較好的臨床效果，推測源于高齡患者自身代謝能力下降，藥物代謝延緩，半衰期增加，使游離型藥物在體內(nèi)滯留時間較長，增加累積藥物濃度，使得小劑量抗凝藥物可維持較高的血藥濃度，進(jìn)而發(fā)揮抗凝作用。

隨著年齡增長，高齡人群多數(shù)合并各種慢性疾病，如高血脂、肝腎功能性疾病等，加之患者活動能力減弱，機(jī)體血流速度降低，血液處于高凝狀態(tài)，易增加PCI術(shù)后合并心房顫動患者出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。本研究結(jié)果顯示，三組總出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但小劑量組出血風(fēng)險(xiǎn)最低，與黃智力[21]的研究結(jié)論類似，分析原因?yàn)楦啐g患者臟器功能衰退，機(jī)體無法平衡抗血栓效果與出血風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，不能耐受常規(guī)劑量及大劑量，因此針對高齡PCI術(shù)后合并心房顫動患者，應(yīng)高度重視個體差異，嚴(yán)格評估出血風(fēng)險(xiǎn)，以減少出血事件發(fā)生。而大劑量組出血事件發(fā)生率及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平最高，提示大劑量利伐沙班經(jīng)肝臟進(jìn)行藥物代謝不完全，不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大，綜合考慮高齡患者eGFR等因素，臨床可選用口服小劑量或常規(guī)劑量利伐沙班方案治療PCI術(shù)后合并心房顫動患者。鑒于本研究樣本量較少，尚待進(jìn)一步研究小劑量組抗栓的有效性。

綜上所述，不同劑量利伐沙班均可有效治療PCI術(shù)后合并心房顫動患者，考慮高齡患者個體差異、eGFR等因素，臨床首選常規(guī)劑量治療，也可根據(jù)患者實(shí)際耐受情況采取其他方案。