趙 晶 李琳娜

1.江蘇省宿遷市泗洪縣人民醫(yī)院藥劑科，江蘇泗洪 223900；2.江蘇省江陰市人民醫(yī)院藥劑科，江蘇江陰 214400

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPIs）通過抑制H+/K+-ATP 酶活性，來阻斷胃酸分泌通道，主要用于胃食管反流病、消化性潰瘍、上消化道出血、卓艾綜合征、非甾體抗炎藥相關(guān)性潰瘍等疾病，也廣泛用于預(yù)防應(yīng)激性潰瘍（stress ulcers，SU）[1-3]。SU 是指機(jī)體在各類大型手術(shù)、嚴(yán)重疾病、創(chuàng)傷等刺激下處于嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致的消化道出穿孔、出血等惡性病變，嚴(yán)重者可并發(fā)消化道出血甚至穿孔，使原有疾病的程度加重及惡化，增加病死率[4]。PPIs 應(yīng)用指導(dǎo)原則和專家共識(shí)[2，6-7]均推薦PPIs 是預(yù)防SU 首選藥物。但隨著PPIs 使用越來越多，不良用藥問題也逐漸顯現(xiàn)，影響患者疾病恢復(fù)，造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[8-9]。故本次調(diào)查對醫(yī)院普外病區(qū)出院手術(shù)患者病歷進(jìn)行調(diào)查、 分析，綜合評價(jià)PPIs 用藥合理性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2020年8月泗洪縣人民醫(yī)院普外病區(qū)圍手術(shù)期使用PPIs 的264 例患者的臨床資料，查閱患者病史，篩選出圍手術(shù)期預(yù)防使用PPIs 患者128 例。其中，男72 例，女56 例；年齡22～81 歲，平均（58.16±4.61）歲。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

PPIs 預(yù)防用藥標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[2]、《中華人民共和國藥典》2011 版臨床用藥須知[10]、《臨床藥物治療學(xué)》[11]、《新編藥物學(xué)》[12]等，及藥品說明書作為評判依據(jù)。臨床預(yù)防SU 用藥指征[2]：嚴(yán)重危險(xiǎn)因素（具有一項(xiàng)可預(yù)防用藥），①機(jī)械通氣超過48h 或接受體外生命支持； ②凝血機(jī)制障礙，血小板＜50×109/L 或部分凝血酶原時(shí)間大于正常值2 倍或服用抗凝或抗血小板藥物； ③原有消化道潰瘍或出血病史；④嚴(yán)重顱腦、頸脊髓外傷；⑤嚴(yán)重?zé)齻齻娣e＞30%）；⑥嚴(yán)重創(chuàng)傷、多發(fā)傷；⑦各種困難、復(fù)雜的手術(shù)（手術(shù)時(shí)間＞3 h）；⑧急性腎功能衰竭或接受腎臟替代治療； ⑨慢性肝臟疾病或急性肝功能衰竭；⑩急性呼吸窘迫綜合征；11○休克或持續(xù)低血壓；12○膿毒癥；13○心腦血管意外；14○嚴(yán)重心理應(yīng)激，如精神創(chuàng)傷等。潛在危險(xiǎn)因素（符合兩項(xiàng)者可預(yù)防用藥），①ICU 住院時(shí)間＞1 周； ②糞便隱血持續(xù)時(shí)間＞3 d；③大劑量使用糖皮質(zhì)激素（劑量大于氫化可的松250 mg/d 或其他劑量相當(dāng)?shù)乃幬铮?；④合并使用非甾體類消炎藥。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合PPIs 預(yù)防用藥標(biāo)準(zhǔn)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)新發(fā)胃腸道疾病的患者；②24 h 內(nèi)胃腸道出血或入院診斷為胃腸道出血的患者；③確診為反流性食管炎、十二指腸潰瘍、卓-艾綜合征、胃潰瘍的患者；④28 d 內(nèi)患消化道潰瘍且處于治療中的患者。

1.3 方法

分析電子病例，記錄患者基本信息，包括年齡、性別、臨床診斷結(jié)果、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)名稱發(fā)生SU 的危險(xiǎn)因素、PPIs 藥物選擇、用藥頻次、用藥劑量、途徑等，將上述信息逐一進(jìn)行審核、評估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 128 例患者PPIs 種類的使用情況

抽選的128 份使用PPIs 病歷中，主要涉及4 個(gè)種類PPIs，包括奧美拉唑（注射劑）、艾司奧美拉唑（注射劑）、雷貝拉唑（注射劑）、泮托拉唑（注射劑）（表1）。

表1 PPIs 種類的使用情況

2.2 128 例患者PPIs 用藥療程及用藥時(shí)間

128 份使用PPIs 病歷中術(shù)前用藥有48 例，占37.50%，術(shù)后用藥80 例，占62.50%，PPIs 使用療程最短1 d，最長22 d，有104 例使用1～7 d，占81.25%，有20 例使用8～14 d，占15.63%，有4 例使用≥15 d，占3.12%，平均用藥療程（4.70±0.54）d。

2.3 128 例患者PPIs 用藥頻次及劑量

PPIs 推薦用量[6]及藥品說明書提示：存在1 個(gè)高危因素時(shí)，泮托拉唑40 mg、1 次/d，艾司奧美拉唑40 mg、1 次/d，奧美拉唑20～40 mg、1 次/d，雷貝拉唑10～20 mg、1 次/d，建議口服制劑，有不能口服情況出現(xiàn)也可以靜脈途徑給藥；存在2 個(gè)及以上高危因素時(shí)建議靜脈給藥，泮托拉唑80 mg、1 次/d，或40 mg、每12 h 一次，奧美拉唑40 mg、每12 h 一次，艾司奧美拉唑40 mg、每12 h 一次，雷貝拉唑20 mg、每12 h 一次。采用每天一次給藥的患者117 例，每12 h 一次給藥的患者11 例，患者均采用靜脈給藥，根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，2例超出推薦劑量，占比1.56%。

2.4 128 例患者PPIs 不合理用藥現(xiàn)象

128 份預(yù)防使用PPIs 病歷中，存在不合理用藥有61 例，占47.66%，其中用藥途徑不合理16 例（26.23%），無指征用藥32 例（54.46%），用藥療程過長8 例（13.11%），用法用量錯(cuò)誤2 例（3.28%），有藥物相互作用3 例（4.92%）。本研究中用藥與PPIs 相互作用的患者有用華法林1 例，用地西泮1 例，用氯吡格雷1 例。

3 討論

約6%的危重患者發(fā)生不同程度的SU，預(yù)防和治療SU 將有助于提高外科患者圍手術(shù)期安全性、縮短住院時(shí)間和降低醫(yī)療費(fèi)用[13]。隨著臨床PPIs 使用越來越普遍，用藥問題逐漸增多，PPIs 不合理應(yīng)用對于患者無明顯獲益，還會(huì)使治療成本增加，加重患者心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[14-15]。為改善PPIs 不合理用藥，本次調(diào)查討論了普外病區(qū)預(yù)防用藥的指征、藥物種類和給藥途徑的選擇、用藥療程和時(shí)間、給藥劑量和頻次、藥物相互作用，旨在為臨床用藥提供參考。

本次調(diào)查結(jié)果顯示，圍手術(shù)期預(yù)防使用PPIs 病例共128 份，提示PPIs 在圍手術(shù)期預(yù)防使用頻繁。不合理用藥有61 例，占47.66%。其中用藥途徑問題、無指征用藥、用藥療程過長、有藥物相互作用問題的不合理性較為突出。

無明確指征用藥問題在調(diào)查中居于首位。進(jìn)行常規(guī)手術(shù)患者，大多沒有SU 發(fā)生高危因素，但一方面是由于醫(yī)生不能充分掌握PPIs 預(yù)防SU 的高危因素，導(dǎo)致醫(yī)師無法準(zhǔn)確作出判斷，另一方面是出于習(xí)慣性的預(yù)防用藥，而忽略了使用的必要性和可能帶來的不良反應(yīng)，這類不必要的浪費(fèi)對患者健康及經(jīng)濟(jì)都會(huì)造成一定程度影響。

對于用藥途徑問題，對擬做重大手術(shù)或兼具危險(xiǎn)因素的擇期手術(shù)患者，如果存在SU 可在手術(shù)前口服或靜脈應(yīng)用抑酸藥（質(zhì)子泵抑制劑或H2RA）以提高胃內(nèi)pH 值，預(yù)防SU 的發(fā)生，單純具備一項(xiàng)潛在危險(xiǎn)因素的患者，預(yù)防用藥不推薦靜脈用質(zhì)子泵抑制劑[16]。而該病區(qū)所有SU 患者均采用靜脈途徑給藥，建議具備單個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素可以口服的患者，首選口服劑型，不能口服的才使用靜脈給藥，減少靜脈用藥。關(guān)于藥物品種選擇，參照《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2020年版）和藥品說明書，只有奧美拉唑和艾司奧美拉唑有明確的預(yù)防SU 的適應(yīng)癥，而該病區(qū)使用雷貝和泮托占25%，應(yīng)該按照藥品說明書選用適宜的藥物。

關(guān)于SU 的療程，各指南雖沒有明確規(guī)定用藥天數(shù)，但《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2020年版）中明確規(guī)定：對于嚴(yán)重創(chuàng)傷、重癥患者，應(yīng)在危險(xiǎn)因素出現(xiàn)后靜脈注射或滴注，如奧美拉唑40 mg，2次/d，至少連續(xù)3 d，使胃內(nèi)pH 迅速上升至4 以上。當(dāng)患者病情穩(wěn)定，可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)或已進(jìn)食，臨床癥狀開始好轉(zhuǎn)，可逐漸停藥[6]。依照患者實(shí)際不同，給藥多集中在3～7 d，危重患者可延長至14 d[14]。調(diào)查中發(fā)現(xiàn)該病區(qū)的用藥療程大部分是合理的，但也有患者危險(xiǎn)因素去除后仍繼續(xù)使用治療藥物，個(gè)別患者療程達(dá)20 d 以上，這不僅增加了不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)，還給患者增加了不必要的經(jīng)濟(jì)支出。

圍手術(shù)期的患者往往存在多種藥物同時(shí)使用的情況，因此需要特別注意潛在的藥物相互作用的情況。本次調(diào)查中，存在三例使用華法林、地西泮、氯吡格雷的患者，此三種藥物是與PPIs 存在相互作用的藥物。泮托拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、埃索美拉唑等PPIs 主要經(jīng)過人體基因中的CYP2C19 及CYP3A4 代謝，對細(xì)胞色素P450 有抑制作用，而華法林、地西泮同樣經(jīng)由CYP2C19 代謝，導(dǎo)致體內(nèi)華法林、地西泮滯留，出現(xiàn)藥物毒性加重；奧美拉唑可抑制氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物，導(dǎo)致后者藥效降低，心血管不良事件增多。如需要上述藥物與PPIs 合用，可以采取錯(cuò)峰服用，或者選用對CYP2C19 依賴性小的PPIs 類藥物。

綜上所述，該病區(qū)使用PPIs 預(yù)防SU 時(shí)存在無指征用藥，種類、給藥途徑選擇不恰當(dāng)，用藥療程過長等方面的不合理現(xiàn)象。建議制定院內(nèi)的PPIs 類藥物使用規(guī)范，明確、規(guī)范PPIs 使用指征、藥物選擇、藥物用量等，并對醫(yī)生定期進(jìn)行相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)，臨床藥師加強(qiáng)對PPIs 使用審核，對可能出現(xiàn)的藥物相互作用現(xiàn)象及時(shí)提出警示，并定期進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評，以促進(jìn)臨床合理用藥水平不斷提高。