張井明，陸文杰，周書琴，趙 健，萬紅虹，莊育剛 （同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院：. 藥學(xué)部, . 急診科，上海 200072）

丙戊酸鈉是一種臨床常用的抗癲癇藥物，用于治療全身和部分發(fā)作類型的癲癇，同時，丙戊酸鈉也可用于治療與雙向情感障礙相關(guān)的躁狂發(fā)作[1]。丙戊酸鈉中毒可能偶然發(fā)生，也可能是有意而為之，尤其是對有自殘意圖的患者[2]。急性丙戊酸鈉中毒通常表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、肝酶升高、血氨升高和電解質(zhì)紊亂，如高鈉血癥等。嚴(yán)重過量使用丙戊酸鈉的患者可出現(xiàn)低血壓、心動過速、呼吸抑制、代謝性酸中毒、腦水腫等，如果不積極治療，可進(jìn)展為昏迷甚至死亡[3]。本文報(bào)道一例丙戊酸鈉中毒患者的救治過程，為臨床救治藥物中毒患者中如何發(fā)揮臨床藥師的作用提供參考。

1 病例概況

患者，女性，22 歲，身高165 cm，體重55 kg。因“服用丙戊酸鈉緩釋片（0.5 g/片）60 片4 h”入院。入院前4 h 患者因情緒激動自服丙戊酸鈉緩釋片（0.5g/片）60 片（準(zhǔn)確計(jì)數(shù)）后依次出現(xiàn)少語，乏力，嗜睡，但無明顯嘔吐。

患者自2 年前被診斷為雙向情感障礙，長期服用抗抑郁藥帕羅西汀20mg qd、丙戊酸鈉緩釋片0.5g qn，規(guī)律服藥。否認(rèn)高血壓、糖尿病、心臟病、肝炎等慢性疾病，否認(rèn)食物藥物過敏史、無吸煙史，偶有飲酒。

急診查體：血壓145/91 mmHg，心率127 次/min，體溫37.4℃，呼吸頻率20 次/min，雙肺呼吸音粗，未及明顯干濕啰音。心律齊，腹軟，未及明顯包塊，無明顯肌緊張。四肢肌力正常，病理征未引出。

實(shí)驗(yàn)室檢查：C 反應(yīng)蛋白2.47 mg/L，白細(xì)胞6.82×109/L，血小板388×109/L，淋巴細(xì)胞百分比0.52%，谷丙轉(zhuǎn)氨酶12.7 U/L，結(jié)合膽紅素2.0 μmol/L，血氨24 μmol/L，白蛋白41 g/L，血紅蛋白133 g/L，血總淀粉酶106.8 U/L，血鉀3.3 mmol/L，血肌酐63 μmol/L，乳酸3.8 mmol/L，尿隱血1+。肺部CT：兩肺下葉炎癥。

急查丙戊酸鈉血藥濃度307.8 mg/L。立即予以洗胃催吐，洗胃容量為20 000 ml，無明顯藥物碎屑洗出。同時給與納洛酮促醒、呋塞米利尿、谷胱甘肽、異甘草酸鎂保肝、奧美拉唑抑酸護(hù)胃等對癥支持治療后，轉(zhuǎn)入ICU 繼續(xù)治療。入院診斷：急性丙戊酸鈉中毒，肺部感染，雙向情感障礙。

2 治療經(jīng)過及臨床藥師建議

患者轉(zhuǎn)入時嗜睡乏力，鼻導(dǎo)管吸氧。有文獻(xiàn)報(bào)道，如果急性攝入丙戊酸鈉超過200 mg/kg 或血藥濃度大于180 mg /L 的患者，常導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，可能發(fā)生震顫、躁動、腦水腫等神經(jīng)功能損傷[4]?？紤]到患者丙戊酸鈉血藥濃度較高，臨床醫(yī)生開放中心靜脈通路，行連續(xù)靜脈-靜脈透析-濾過治療（CVVHDF），處理前急查丙戊酸鈉血藥濃度317.4 mg/L，CVVHDF 模式，血流速度160 ml/min，脫水速度110 ml/h，透析液2000 ml/h。首次CVVHDF后，立即查丙戊酸鈉血藥濃度150.3 mg/L，仍然偏高，CVVHDF 后約8 h 查血藥濃度為260.9 mg/L，藥師建議行CVVHDF 聯(lián)合血液灌注加速藥物的清除。

入院第2 天，患者神志清，精神軟，乏力狀，氣平，心律齊，血氨67 μmol/L，血紅蛋白110 g/L，白蛋白34.8 g/L，余未見明顯異常，針對血氨升高，使用注射用門冬氨酸鳥氨酸10 g qd，繼續(xù)補(bǔ)液、護(hù)胃、保肝等治療。并行血液灌流治療3 h，低分子肝素體外抗凝，血流速度160 ml/min。血液灌流后查丙戊酸鈉血藥濃度97.7 mg/L。第3 天，查丙戊酸鈉血藥濃度227.8 mg/L，血氨116.5 μmol/L，白蛋白28 g/L，總蛋白56 g/L，臨床藥師建議補(bǔ)充人血白蛋白，血總淀粉酶139.9 U/L，關(guān)注胰腺炎可能。患者訴入院以來沒有大便，腹部聽診器檢查提示腸鳴音較弱，臨床藥師結(jié)合患者血氨較高，建議醫(yī)生使用乳果糖口服液，20 ml tid?；颊呔駹顟B(tài)可，神志清，精神軟，考慮到患者服用丙戊酸鈉劑量過大，組織器官可能存在藥物蓄積，故繼續(xù)行CVVHDF聯(lián)合血液灌流治療，方法同前。治療后，測丙戊酸鈉血藥濃度73.5 mg/L。第4 天，查血藥濃度65 mg/L，血氨96 μmol/L，入院第5 天血藥濃度41 mg/L，血氨28 μmol/L，精神狀態(tài)可，神志清，嗜睡情況明顯好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)出ICU。在住院期間，除白蛋白短暫降低，血氨升高外，肝腎功能未見明顯異常，予以出院。

3 討論

近年來急診各種藥物過量患者呈現(xiàn)上升趨勢，服用藥物也越來越復(fù)雜。臨床上能開展的血藥濃度監(jiān)測較少。而近年來開展的丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測逐漸應(yīng)用于臨床。目前測定丙戊酸鈉血藥濃度采用熒光免疫法，具有簡便、快速，臨床實(shí)用性強(qiáng)等特點(diǎn)[5]。

丙戊酸鈉口服生物利用度接近100%，血漿蛋白結(jié)合率較高，血藥濃度50 mg/L 時蛋白結(jié)合率約為94%，血藥濃度100 mg/L 時，蛋白結(jié)合率為80%～85%，主要分布在細(xì)胞外液和肝、腎、腸、腦等組織，大部分經(jīng)肝臟代謝，包括與葡萄糖醛酸共價(jià)結(jié)合和β 氧化酶氧化等過程，后大部分經(jīng)腎臟排泄。丙戊酸鈉為小分子化合物，水溶性較強(qiáng)，蛋白結(jié)合率高，考慮到患者吞服丙戊酸鈉緩釋片劑量過大，且血藥濃度較高，文獻(xiàn)報(bào)道急性攝入丙戊酸鈉過多，血藥濃度大于180 mg/L 常導(dǎo)致患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，如震顫、躁動、腦水腫等神經(jīng)功能損傷，丙戊酸鈉組織器官藥物濃度高可能損傷肝、腦、腎等多種重要器官[4]。有文獻(xiàn)報(bào)道大鼠口服丙戊酸鈉半數(shù)致死量折算到人的半數(shù)致死量為0.13～0.16 g/kg[6]，按照患者60 kg 計(jì)算，半數(shù)致死劑量約為8～10 g，極限致死劑量為15 g 左右，該患者服用丙戊酸鈉緩釋片總量達(dá)到30 g，具有積極搶救的意義。

過量服用丙戊酸鈉雖無特效解毒劑，但亦無洗胃禁忌證。專家共識認(rèn)為，對無特效解毒劑的急性重度中毒患者，即使已超過6 h 仍可考慮洗胃[7]，丙戊酸鈉緩釋片服藥10 h 可溶出80%左右[8]，其說明書亦指出洗胃治療在藥物攝入后10～12 h 內(nèi)仍然有效果，故臨床藥師認(rèn)為對該患者進(jìn)行洗胃處理很合理且必要。

丙戊酸鈉為強(qiáng)堿弱酸鹽，水中溶解后呈弱堿性，pH7.5～9.0，加強(qiáng)利尿可促進(jìn)丙戊酸鈉的排出。臨床藥師結(jié)合丙戊酸鈉理化性質(zhì)、藥動學(xué)特點(diǎn)，建議采用連續(xù)腎臟替代治療(CRRT)和血液灌流相結(jié)合的方法清除藥物。文獻(xiàn)表明，血液透析和血液灌流可以加快丙戊酸的消除。在一項(xiàng)病例研究中，血液透析使丙戊酸半衰期從治療前13 h 減少到治療后1.7 h，并在治療4 h 內(nèi)表現(xiàn)出顯著的臨床改善[9]。當(dāng)血清丙戊酸鈉濃度降至50 ～ 100 mg /L (350 ～700 mmol/L)時，可停止體外治療。

在本例中，臨床醫(yī)生緊急開放中心靜脈通路，行CVVHDF 治療，快速穩(wěn)定降低患者血液中游離態(tài)丙戊酸鈉濃度。經(jīng)10 h CVVHDF 治療，丙戊酸鈉血藥濃度從317 mg/L 降低至150 mg/L，8 h 后血藥濃度又反跳至261 mg/L。血液凈化一次后丙戊酸鈉血藥濃度可能出現(xiàn)反跳現(xiàn)象[10]，緣于組織器官藥物濃度依然較大，藥物重新分布導(dǎo)致血藥濃度再次上升。臨床藥師考慮到丙戊酸鈉蛋白結(jié)合率高，而CRRT 主要用于高水溶性、小分子、低蛋白結(jié)合率的毒物清除，對結(jié)合態(tài)丙戊酸鈉清除效果不佳，故建議在CRRT 基礎(chǔ)上聯(lián)合血液灌流治療，血液灌流主要用于高蛋白結(jié)合率、高脂溶性、相對分子質(zhì)量較大的毒物，樹脂灌流器對蛋白結(jié)合和脂溶性分子清除較好，經(jīng)3 h 血液灌流，丙戊酸鈉血藥濃度從261 mg/L 降低至97.7 mg/L，清除效果較顯著。在體內(nèi)，丙戊酸鈉以游離狀態(tài)與相應(yīng)受體結(jié)合產(chǎn)生藥效，因丙戊酸鈉血漿蛋白結(jié)合率高，血漿蛋白含量的改變可以顯著影響游離丙戊酸鈉濃度，進(jìn)而影響藥效或產(chǎn)生毒性不良反應(yīng)[11]。有研究證實(shí)等量丙戊酸鈉隨血漿蛋白的增加，游離丙戊酸鈉血藥濃度呈下降趨勢[12]，當(dāng)患者血漿白蛋白降低時適當(dāng)補(bǔ)充白蛋白可以減小丙戊酸鈉的毒副作用。

丙戊酸鈉導(dǎo)致的血氨升高及相關(guān)的高氨血癥性腦病時有報(bào)道[4]，可表現(xiàn)為精神錯亂、癲癇發(fā)作、嗜睡等，可進(jìn)展為昏迷甚至死亡，臨床應(yīng)密切關(guān)注患者血氨變化?；颊呷朐旱诙煅鄙?，達(dá)67 μmol/L，使用注射用門冬氨酸鳥氨酸10 g qd。本藥可提供尿素和谷氨酰胺合成的底物，谷氨酰胺是氨的解毒產(chǎn)物，同時也是氨的儲存及運(yùn)輸形式；鳥氨酸涉及尿素循環(huán)的活化和氨的解毒全過程；門冬氨酸參與肝細(xì)胞內(nèi)核酸的合成，以利于修復(fù)被損傷的肝細(xì)胞[13]。入院第三天患者訴入院以來無大便，且血氨升至116.5 μmol/L，故臨床藥師建議口服乳果糖，乳果糖為滲透性輕瀉劑，在小腸內(nèi)不被水解吸收，其滲透性使水和電解質(zhì)保留于腸腔，本藥在結(jié)腸內(nèi)被細(xì)菌分解成乳酸、醋酸，使腸內(nèi)滲透壓進(jìn)一步升高，糞便容量增大，刺激腸蠕動，產(chǎn)生導(dǎo)泄作用。結(jié)腸內(nèi)生成的乳酸和醋酸可以使腸腔pH 值降低，形成不利于分解蛋白質(zhì)的細(xì)菌生存、繁殖的酸性內(nèi)環(huán)境，從而減少氨的產(chǎn)生，酸性環(huán)境還可使NH3轉(zhuǎn)變?yōu)镹H4+，解離狀態(tài)的NH4+脂溶性小，腸道難以吸收而隨糞便排出，當(dāng)結(jié)腸內(nèi)pH 值從7.0 降至5.0 時，結(jié)腸黏膜不僅不吸收氨入血，反而從血液中向結(jié)腸排出氨[14]。乳果糖在治療便秘的同時可以降低血氨。