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        1 例鸚鵡熱衣原體重癥肺炎并發(fā)藥物性肝損傷患者的治療及藥學(xué)監(jiān)護

        2021-12-04 11:17:32胡云英葛繼蕓鮑蕾蕾黃玉鳳海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥材科上海201805第二附屬醫(yī)院上海200003
        藥學(xué)實踐雜志 2021年6期
        關(guān)鍵詞:鸚鵡熱拉寧多西

        胡云英,馮 瑾,賈 耀,葛繼蕓,鮑蕾蕾,黃玉鳳 (海軍軍醫(yī)大學(xué):. 第三附屬醫(yī)院藥材科,上海 201805, . 第二附屬醫(yī)院,上海 200003)

        鸚鵡熱衣原體是在革蘭染色陰性需氧細胞內(nèi)寄生的病原體,主要宿主為鳥類,吸入鸚鵡熱衣原體污染的氣溶膠可致病,人際間傳播較為罕見,主要通過接觸鳥類的排泄物感染,肺是主要受累器官之一,嚴重者可致呼吸衰竭[1]。重癥肺炎又是一種起病急、進展迅速、病死率高、治療困難且預(yù)后較差的呼吸系統(tǒng)疾病,是嚴重威脅人類生命健康的感染性疾病之一[2]。臨床藥師發(fā)揮藥學(xué)專業(yè)優(yōu)勢,協(xié)助醫(yī)師優(yōu)化治療方案,實施藥學(xué)監(jiān)護,提高合理用藥和臨床療效。本文就臨床藥師參與1 例鸚鵡熱衣原體感染致重癥肺炎并發(fā)藥物性肝損傷老年患者的藥學(xué)實踐報道如下。

        1 病例資料

        患者男性,83 歲,身高178 cm,體重65 kg。2018-12-07 因走路不穩(wěn),自覺發(fā)冷就診于某醫(yī)院急診(神經(jīng)內(nèi)科),查胸部CT 示右肺中葉見片狀高密度影,邊界不清,可見充氣支氣管影,血檢驗示血象、C 反應(yīng)蛋白(CRP)均升高,頭顱磁共振等檢查未見腦梗及腦出血征象,診斷為右肺中葉肺炎,予頭孢唑肟(劑量不詳)抗感染治療。2018-12-09 患者出現(xiàn)咳嗽、咳少量黃痰,呼吸短促,體溫38.8℃,予以莫西沙星0.4 g qd 聯(lián)合頭孢唑肟2.0 g q12h 抗感染治療。2018-12-09 晚發(fā)熱39.2℃并發(fā)房顫(房顫考慮莫西沙星不良反應(yīng)),予亞胺培南-西司他丁鈉0.5 g q8h 抗感染,甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg qd抗炎,低分子肝素鈉抗凝等治療。患者仍反復(fù)高熱,氣急加重,痰液不易咳出。2018-12-11 復(fù)查胸部CT 示右肺大片狀密度增高影,血氣分析示Ⅰ型呼吸衰竭,血象、CRP 較前明顯升高,加用替考拉寧(劑量不詳)抗感染。但仍反復(fù)發(fā)熱,氧合持續(xù)惡化。2018-12-12 為進一步治療,以“重癥肺炎”轉(zhuǎn)入呼吸重癥監(jiān)護病房。

        既往史:患者有糖尿病史,自訴飲食控制,血糖控制尚可,否認其他病史。

        輔助檢查:①2018-12-07 胸部CT:右肺中葉見片狀高密度影,邊界不清,可見充氣支氣管影。心臟彩超:右心房、左心室體積增大,心包見少量積液。診斷為右肺中葉肺炎。2018-12-11 胸部CT:雙肺見斑片狀大片狀密度增高影,雙側(cè)胸腔少量積液。②2018-12-09 心電圖:心房顫動伴快速心室率,左前分支傳導(dǎo)阻滯。③2018-12-12 血氣:吸氧10 L/min,pH 7.31,PCO249.9 mmHg,PO269 mmHg,Hct 46%,SO296.6%,SBE 1.3 mmol/L。

        入院診斷:①重癥肺炎,雙側(cè) PSI 183 分,Ⅰ型呼吸衰竭;②Ⅱ型糖尿病。

        2 抗感染主要治療過程

        患者入科后完善相關(guān)檢查(血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血氣、CRP)等,抗感染治療前留取血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)行病原學(xué)檢查。初始經(jīng)驗性予替考拉寧0.2 g qd ivgtt 聯(lián)合亞胺培南-西司他丁鈉0.5 g q8h ivgtt 抗菌治療,同時予抗凝、營養(yǎng)支持、補液等對癥支持治療。12 月14 日(D3),體溫較前升高,最高39.1℃,血常規(guī):白細胞(WBC)12.7×109/L,中性粒細胞百分比(N%)95.9%,CRP 98.79 mg/L。呼吸機有創(chuàng)通氣,氣管鏡檢查:咽喉部較多黃色痰痂形成,黏膜充血,水腫較明顯,尤以右側(cè)氣管主支氣管及各級支氣管炎性改變。患者感染加重,醫(yī)師和藥師共同討論后,方案調(diào)整為亞胺培南-西司他丁鈉0.5 g q6h ivgtt 聯(lián)合利奈唑胺0.6 g q12h ivgtt。12 月16 日(D5),Tmax39℃,血常規(guī):WBC 11.2×109/L,N% 96.9%,CRP 96.55 mg/L。雙肺呼吸音粗,濕啰音較前加重,胸部X 線:雙肺炎癥較前進展。氣道分泌物基因二代測序結(jié)果回報:鸚鵡熱衣原體序列數(shù)38。氣道吸出物普通培養(yǎng):白念珠菌??垢腥痉桨刚{(diào)整為阿奇霉素0.5 g qd ivgtt、多西環(huán)素0.1 g q12h 胃管注入(首劑加倍)、氟康唑氯化鈉0.4 g qd ivgtt。12 月21 日(D10),Tmax37.4℃,化驗報告:WBC 10.8×109/L,N% 93.4%,CRP 46.41 mg/L,總膽紅素(TBIL)18.4 U/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)115 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)311 U/L。氣管吸出物有少量白念珠菌,1,3-β-D 葡聚糖檢測結(jié)果正常,胸部X 線:右肺炎癥,較前有所吸收。評價治療有效。但患者肝酶水平持續(xù)升高,分析可能藥物性肝損傷(DILI),加用多烯磷脂酰膽堿232.5 mg qd ivgtt 聯(lián)合異甘草酸鎂200 mg qd ivgtt 保肝治療。12 月22 日(D11),Tmax37℃,化驗報告:WBC 5×109/L,N% 70.9%,CRP 67 mg/L,ALT 124 U/L,AST 342 U/L,仍維持原方案治療。12 月23 日(D12),Tmax37.7℃,氣道吸出物未培養(yǎng)出白念株菌,ALT 204 U/L,AST 641 U/L,ALP 82 U/L,INR 1.79。患者肝酶急劇升高,抗感染方案調(diào)整為多西環(huán)素0.1 g q12h 聯(lián)合克拉霉素0.5 g q12h,密切監(jiān)測患者肝功能。1 月2 日(D22),感染基本控制。出院后繼續(xù)予多西環(huán)素片治療同時水飛薊賓葡甲胺片保肝,1 周后經(jīng)回訪,預(yù)后良好。

        其住院期間WBC、CRP 指標(biāo)變化見圖1,肝功能變化見圖2,主要治療藥物見表1。

        表1 住院期間主要治療藥物

        圖1 住院期間患者WBC 和CRP 變化

        3 分析討論

        3.1 抗感染治療方案評價和優(yōu)化

        患者重癥社區(qū)獲得性肺炎,據(jù)《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016 年版)》[3](簡稱《指南》)和《中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》[4]指出,重癥肺炎致病菌未能明確時,推薦廣譜抗菌藥物治療。初始經(jīng)驗予替考拉寧0.2 g qd ivgtt 覆蓋G+菌,包括甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌(MRSA),亞胺培南-西司他丁鈉0.5 g q8h ivgtt 覆蓋G-菌,包括產(chǎn)酶耐藥菌,從藥效學(xué)的角度考慮,選藥合理。根據(jù)《替考拉寧臨床應(yīng)用劑量專家共識》[5],替考拉寧的血清蛋白結(jié)合率高,用于肺部感染時,推薦起始負荷劑量為400 mg(或6~12 mg/kg)q12h ivgtt,連用3 次,維持劑量為6~12 mg/kg qd ivgtt,該患者腎功能正常,無需調(diào)整劑量,根據(jù)體重換算,替考拉寧0.2 g qd ivgtt 劑量不足,建議給予負荷劑量,維持劑量調(diào)整為0.4 g qd ivgtt,醫(yī)師考慮急診科已使用過該藥,暫不予負荷劑量,且患者年齡較大,有糖尿病史,腎功能指標(biāo)處于正常范圍下限,從安全性考慮,維持劑量仍給予0.2 g qd ivgtt,暫未采納建議。3 d 后,感染加重,醫(yī)師和藥師分析可能原因:①替考拉寧使用劑量不足。②存在MRSA 或多重耐藥的G+菌感染??紤]到利奈唑胺分子量小,組織穿透力強,肺泡中濃度較高,藥師查閱資料發(fā)現(xiàn)利奈唑胺治療G+菌感染尤其是MRSA的有效率及細菌清除率優(yōu)于替考拉寧,腎功能不全和皮疹的不良反應(yīng)發(fā)生率低于替考拉寧[6-8],但應(yīng)注意監(jiān)測患者的血小板、嘔吐或腹瀉的不良反應(yīng)[9]。綜合治療效果和安全性考慮,將替考拉寧更換為利奈唑胺。根據(jù)《抗菌藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用專家共識》[10],重癥感染時,亞胺培南-西司他丁鈉可增加給藥次數(shù)或延長滴注時間,以提高藥物濃度超過最低抑菌濃度(MIC)的時間占給藥間隔的百分率(%T>MIC)。同時,為達到優(yōu)化治療的目的,亞胺培南-西司他丁鈉用法調(diào)整為0.5 g q6h ivgtt。

        入院第5 天,二代基因測序和氣道吸出物培養(yǎng)分別提示鸚鵡熱衣原體和白念珠菌感染?!吨改稀穂3]推薦鸚鵡熱衣原體感染首選多西環(huán)素、米諾環(huán)素。文獻[11-12]報道,阿奇霉素治療鸚鵡熱衣原體感染的重癥肺炎臨床效果較好,亦有報道[1]對于鸚鵡熱衣原體四環(huán)素類是一線治療??紤]阿奇霉素和多西環(huán)素分別作用于核糖體50S 和30S 亞基,合用可起到協(xié)同作用。經(jīng)查閱文獻未發(fā)現(xiàn)四環(huán)素類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類治療鸚鵡熱衣原體感染的重癥肺炎,但有研究表明[13-14]多西環(huán)素聯(lián)合阿奇霉素治療支原體肺炎的臨床效果明顯優(yōu)于單藥治療。阿奇霉素聯(lián)合多西環(huán)素治療支原體或衣原體感染的非淋菌性尿道炎療效優(yōu)于阿奇霉素單藥治療,降低血清中炎癥因子的表達,且不會增加不良反應(yīng)[15]。該患者呼吸衰竭,感染較重,故采用阿奇霉素聯(lián)合多西環(huán)素抗鸚鵡熱衣原體治療,感染控制較好,藥師認為此方案合理,可為今后鸚鵡熱衣原體重癥肺炎患者臨床治療提供參考。

        患者氣道吸出物培養(yǎng)為白念珠菌,念珠菌是常見的院內(nèi)條件致病菌,該患者為重癥監(jiān)護患者,行氣管插管,免疫力低下,有糖尿病等基礎(chǔ)疾病,應(yīng)予抗真菌治療?!吨袊扇四钪榫≡\斷與治療專家共識》[16]推薦選擇棘白菌素類藥物、氟康唑、伏立康唑或兩性霉素B 及脂質(zhì)體。綜合患者情況及經(jīng)濟因素,予氟康唑氯化鈉0.4 g qd ivgtt。5 d 后療效評價,患者癥狀及感染指標(biāo)好轉(zhuǎn),抗真菌治療有效,繼續(xù)維持治療。

        入院第8 天至第11 天,患者肝酶進行性升高(圖2)。藥師分析,感染已好轉(zhuǎn),可排除疾病引起的肝酶升高[17],且無肝炎相關(guān)病史及酒精濫用史,可能為DILI。有研究[18]表明抗感染藥物(6.08%)是繼傳統(tǒng)中藥/膳食補充劑(26.81%)、抗結(jié)核藥物(21.99%)、抗腫瘤藥物或免疫調(diào)節(jié)劑(8.34%)之后第4 位引起DILI 的藥物。根據(jù)《EASL 臨床實踐指南:藥物性肝損傷(2019 年)》[19],采用RUCAM量表,判斷多西環(huán)素、阿奇霉素和氟康唑與DILI 的關(guān)系為極可能。據(jù)《藥物性肝損傷診治指南(2015年)》[20]指出,發(fā)生DILI 時,應(yīng)權(quán)衡患者病情及用藥利弊決定是否停用可疑藥物。入院第12 天,ALT(204 U/L)>3×ULN(ULN:參考值上限),且INR(1.79)>1.5,達到停藥標(biāo)準(zhǔn)。考慮多種藥物合用會增加肝臟負擔(dān),且抗真菌治療已1 周,患者感染癥狀明顯好轉(zhuǎn),停用氟康唑。由于抗鸚鵡熱衣原體治療周期較長,保留一線藥物多西環(huán)素,研究表明[21],克拉霉素的肝膽系統(tǒng)的不良反應(yīng)低于阿奇霉素,最終抗感染方案調(diào)整為多西環(huán)素聯(lián)合克拉霉素。10 d 后,患者肝功能、炎癥指標(biāo)基本恢復(fù)正常。

        3.2 保肝藥物應(yīng)用分析

        根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南(2015 年)》[20],基于受損靶細胞類型的分類,該患者ALT(204 U/L)>3×ULN,且R(5.31)>5[R=(ALT 實測值/ULN)/(ALP 實測值/ULN)],為肝細胞損傷型DILI,可選用抗炎、肝細胞膜修復(fù)、解毒類保肝藥。異甘草酸鎂是第4 代甘草酸制劑,NMPA 批準(zhǔn)治療ALT 急劇升高的急性肝細胞型或混合型DILI,有效減輕炎性細胞浸潤及肝細胞變性、壞死[22]。多烯磷脂酰膽堿是肝細胞膜的天然成分,通過影響膜結(jié)構(gòu)使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常,促進肝組織再生。該患者肝損傷進展較快,解毒類還原型谷胱甘肽起效較慢[23],建議多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合異甘草酸鎂保肝治療,醫(yī)師采納。

        3.3 藥學(xué)監(jiān)護及患者教育

        患者此次治療過程中抗菌藥物應(yīng)用較多。利奈唑胺最常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制。替考拉寧具有耳、腎毒性,滴注過快會引起紅人綜合征。氟康唑和阿奇霉素合用,可導(dǎo)致QT 間期延長風(fēng)險增加。異甘草酸鎂可引發(fā)假性醛固酮增多癥,長期或大劑量使用,可引起低鉀血癥、水鈉潴留及體重增加。藥師密切監(jiān)護,均未出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。多西環(huán)素、氟康唑、阿奇霉素、克拉霉素均有肝損傷的不良反應(yīng),監(jiān)護期間發(fā)現(xiàn)患者肝酶進行性升高,藥師結(jié)合患者病情,查閱資料,協(xié)助醫(yī)師及時調(diào)整治療方案,最終,感染控制,肝酶基本恢復(fù)正常。

        患者服用多西環(huán)素片,應(yīng)大量水送服,并保持體位直立30 min 以上,用藥期間不要直接暴露于陽光或紫外線下,一旦皮膚有紅斑應(yīng)立即停藥。水飛薊賓葡甲胺片偶可引起頭暈、上腹部不適等反應(yīng),如不耐受,請及時就醫(yī)。用藥期間注意發(fā)生二重感染,定期隨訪血常規(guī)、肝功能及胸部CT?;颊呤丘B(yǎng)鳥愛好者,應(yīng)注意保持養(yǎng)鳥環(huán)境衛(wèi)生,在清潔糞便時,提倡應(yīng)用“濕式作業(yè)”,以免微生物擴散到空氣中,被吸入人體而感染。

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