顧?？桑?科

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院養(yǎng)生康復(fù)學(xué)院，江蘇 南京 210023；2.江南大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤放療科，江蘇 無錫 214062）

惡性腫瘤患者易合并血液高凝狀態(tài)并出現(xiàn)新生血管生成現(xiàn)象，且在一定程度上與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)。血液高凝狀態(tài)統(tǒng)屬中醫(yī)血瘀證范疇，血淤是腫瘤形成發(fā)展的主要病理機(jī)制之一。而新生的腫瘤血管是腫瘤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)及腫瘤細(xì)胞逃逸的通道，可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。腫瘤新生血管又與祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的“血瘀”病機(jī)相關(guān)聯(lián)?；钛龇ㄊ轻槍?duì)血瘀證的基本治法，是中醫(yī)治療惡性腫瘤行之有效的方法，抗血管生成與抗凝治療是其主要治療方式，本文主要針對(duì)這兩種治療方面的中醫(yī)藥研究進(jìn)展作一綜述。

1 活血化瘀法與抗凝治療

1.1 惡性腫瘤與血液高凝狀態(tài) 在正常人中凝血和纖溶維持動(dòng)態(tài)平衡，但惡性腫瘤的發(fā)生可導(dǎo)致動(dòng)態(tài)平衡紊亂，通過直接激活血小板、影響其他凝血和纖溶分子標(biāo)志物而呈現(xiàn)出一系列癌腫誘導(dǎo)的血液病。腫瘤細(xì)胞通過釋放活性產(chǎn)物或脫落進(jìn)入血液循環(huán)激活凝血機(jī)制、活化血小板，導(dǎo)致腫瘤患者的血液流變性表現(xiàn)為高凝、高黏狀態(tài)，并伴外周微循環(huán)障礙、抗凝功能減弱，易形成血栓，且惡性程度愈高，病期愈晚，高凝狀態(tài)愈嚴(yán)重[1-3]。臨床顯示中晚期癌癥患者多有血栓形成病癥或彌漫性內(nèi)凝血癥的傾向。早年有國(guó)外學(xué)者已觀察到游走性血栓性靜脈炎和隱秘型惡性腫瘤的共存，而假定“血液高凝狀態(tài)和腹內(nèi)惡性腫瘤”的關(guān)系[4]。如今這個(gè)假定已被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)界廣泛公認(rèn)，并被定義為癌癥誘導(dǎo)的凝血功能障礙或一切不明原因的癌癥血栓前狀態(tài)[5-6]。隨著研究不斷深入，目前認(rèn)為腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)血小板聚集（TCIPA）理論可能是導(dǎo)致腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的機(jī)制之一， 基于TCIPA理論與中醫(yī)血瘀證的共性，認(rèn)為干預(yù)TCIPA途徑可能是活血化瘀法治療腫瘤的有效方法之一。

1.2 惡性腫瘤與抗凝治療 血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、凝血系統(tǒng)的激活、血小板的激活與聚集、抗凝活性的降低、血流因素等可引起血液的高凝狀態(tài)[7]。高捷等[8]發(fā)現(xiàn)119 例惡性腫瘤患者中，99.16%的患者存在不同程度的循環(huán)障礙，主要表現(xiàn)為管袢清晰度下降，管袢輸入、輸出支增粗，管袢交叉、畸形增多，袢頂瘀血，血液流速遲緩，紅細(xì)胞聚集程度增多等。病情好轉(zhuǎn)時(shí)，臨床癥狀改善，血瘀證減輕，血流動(dòng)力學(xué)也改善，特別表現(xiàn)在血流加速、紅細(xì)胞聚集減輕、管袢出血及滲出減少或消失；病情惡化或出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶時(shí)，血瘀證加重，血流動(dòng)力學(xué)也明顯變壞。高黏度的血液有利于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散：(1)在高黏血液中，血液流速較慢，腫瘤細(xì)胞易形成癌栓，且易與血管壁接近和黏附；(2)腫瘤細(xì)胞與血小板的作用變得極為活躍，腫瘤細(xì)胞分泌的血小板凝集活性因子促進(jìn)血小板在腫瘤細(xì)胞表面聚集、變形和脫顆粒，腫瘤細(xì)胞表面被血小板遮掩，腫瘤特異性抗原更不易被宿主免疫監(jiān)控系統(tǒng)識(shí)別，保護(hù)了腫瘤細(xì)胞不被宿主免疫細(xì)胞破壞；(3)減少由于微血管擠壓引起腫瘤細(xì)胞或癌栓的機(jī)械損傷。因此血液高黏狀態(tài)是癌轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的重要條件和因素之一[9]。臨床藥理研究[10]證實(shí)，活血化瘀類中藥能改善血液高凝狀態(tài)，如莪術(shù)、虎杖、穿山甲、凌霄花等通過促進(jìn)纖維蛋白溶解、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、降低血液黏稠度等途徑，改善血液的高凝狀態(tài)，使腫瘤轉(zhuǎn)移灶內(nèi)新生的毛細(xì)血管退化及提高其免疫識(shí)別能力。

2 活血化瘀法與抗血管生成治療

2.1 惡性腫瘤與血管新生 新血管生成是惡性腫瘤共有病理特性之一[11]。自1971年Folkman[12]首先提出腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移與血管依賴性的關(guān)系后，學(xué)者們對(duì)血管形成與腫瘤轉(zhuǎn)移至今都極為重視，亦因此改革了人類對(duì)抗腫瘤的創(chuàng)舉。Folkman觀察了惡性腫瘤切除比正常組織較多充滿血管，并提出：(1)腫瘤中和周圍的血管是新生；(2)血管的形成與瘤細(xì)胞表達(dá)腫瘤血管生成因子有密切關(guān)系；(2)因子對(duì)血管生長(zhǎng)方向有誘導(dǎo)作用；(4)沒有新生血管腫瘤的體積則長(zhǎng)期陷入不變狀態(tài)[12]。腫瘤血管形成依賴于多種相關(guān)因子的誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)，其中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）最為重要。VEGF與其在內(nèi)皮細(xì)胞膜的受體結(jié)合,發(fā)揮其特異性的內(nèi)皮細(xì)胞分裂原的活性，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)血管形成，為腫瘤生長(zhǎng)和侵襲提供充足的營(yíng)養(yǎng)。正常組織中，血管促進(jìn)因子與抑制因子共同維持血管平衡狀態(tài)，腫瘤發(fā)生后，血管促進(jìn)因子增強(qiáng)而抑制因子降低，引起大量新生血管生成，血管因此增生而隨腫瘤發(fā)展而增殖。

2.2 惡性腫瘤與抗血管生成治療 侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的主要生物學(xué)行為。腫瘤的血管形成在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中占有極其重要的地位，是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)[13]。新生血管為腫瘤生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)，同時(shí)它也是腫瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)物排泄的有效途徑。正常條件下，除創(chuàng)傷修復(fù)、子宮內(nèi)膜生殖周期等可出現(xiàn)血管生成外，成熟器官血管內(nèi)皮不會(huì)產(chǎn)生異常增殖?？寡苌芍委熀竽墚a(chǎn)生一個(gè)特定的正?；瘯r(shí)間窗[14]，這時(shí)腫瘤血管出現(xiàn)短暫的正?；c放化療聯(lián)合治療能產(chǎn)生協(xié)同作用。正?；瘯r(shí)間窗是短暫而可逆的，并且與腫瘤類型、部位相關(guān)，若藥物作用時(shí)間超過了其正?；臅r(shí)間窗則會(huì)損害正常的血管。腫瘤血管正?；碚撚蒍ain[15]提出：合理地運(yùn)用抗血管生成藥物，能在血管消退之前修復(fù)異常的腫瘤血管系統(tǒng)，使腫瘤血管趨于正常，更有效地運(yùn)輸氧和藥物到腫瘤細(xì)胞，從而提高放療和化療的敏感性?？寡苌芍委煷嬖谀苁巩惓５难茉诮Y(jié)構(gòu)和功能趨于正常的潛能，并能改善腫瘤的微環(huán)境，最終提高對(duì)放療和化療的敏感性?；钛鏊幗S的有效成分姜黃素及衍生物具有抑制人內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用，通過抑制血管生成，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[16-17]。近期有學(xué)者[18]發(fā)現(xiàn)川芎嗪能降低小鼠肺癌腫瘤微血管密度，抑制腫瘤細(xì)胞VEGF蛋白表達(dá)。類似研究[19]表明紅花提取物羥基紅花黃色素A能抑制雞胚毛細(xì)血管生成，機(jī)制之一是通過抑制堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、VEGF、VEGF mRNA表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。

3 活血化瘀法在腫瘤治療中的其他作用機(jī)制

3.1 活血化瘀法與腫瘤免疫 腫瘤的炎癥被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞的“第七大特征”。研究[20]表明，腫瘤組織中存在大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。在正常情況下，機(jī)體免疫系統(tǒng)能夠清除外來病原體以及自身癌變細(xì)胞，從而維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)。然而，在病理?xiàng)l件下的免疫系統(tǒng)也可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，這取決于疾病發(fā)展的生物學(xué)階段和腫瘤微環(huán)境的生物學(xué)特性。眾多免疫細(xì)胞能夠促進(jìn)腫瘤血管生成和腫瘤生長(zhǎng)。如在微環(huán)境中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的比例超過50%，且超過80%的案例表明，高比例的TAM與不良預(yù)后相關(guān)[21]。在腫瘤微環(huán)境的缺氧環(huán)境下大量TAM聚集，被激活后的TAM是腫瘤微環(huán)境中生長(zhǎng)因子、蛋白酶等物質(zhì)的主要來源[21]。如黑色素瘤中TAM可以產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β來進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤的血管生成[22]。除巨噬細(xì)胞外，肥大細(xì)胞對(duì)鱗狀上皮腫瘤的血管生成。中性粒細(xì)胞對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌及VEGF受體的結(jié)合也起到了重要作用[23]。人體免疫系統(tǒng)會(huì)受到活血化瘀中藥如延胡索、五靈脂、川芍、赤芍、丹皮等的正向調(diào)節(jié)作用，牛膝、益母草、丹參等中藥還能起到雙向調(diào)節(jié)作用，而紅花總黃素則起免疫抑制作用。

3.2 活血化瘀法的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用 活血化瘀藥物能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的黏附，減少腫瘤轉(zhuǎn)移。同時(shí)，還可通過抑制腫瘤細(xì)胞表面黏附分子表達(dá)、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)等方式來抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

4 結(jié)語

基于目前臨床中腫瘤綜合治療的需要，中醫(yī)藥治療腫瘤越來越受到人們的重視，而血瘀證候在腫瘤不同發(fā)展階段均普遍存在，如上所述，活血化瘀法在干預(yù)血液高凝狀態(tài)與腫瘤新生血管方面是目前治療腫瘤的一種重要策略。然而目前對(duì)單味藥物的機(jī)制研究比較多，而復(fù)方的研究相對(duì)較少，但往往復(fù)方的療效甚佳，既能遏制腫瘤生長(zhǎng)，又具備改善患者免疫功能，這是我們今后必須面對(duì)和亟待關(guān)注的焦點(diǎn)。相信隨著深入研究，活血化瘀治療惡性腫瘤的機(jī)制將更加明確，中醫(yī)藥在征服癌癥過程中定會(huì)發(fā)揮重大的作用。