樊學芬，王云露，王蕓蕓，鄭榮芳，張海濱 綜述，郭鈺珍 審校

蘭州大學第二醫(yī)院婦科，甘肅蘭州 730030

腫瘤相關性炎癥在腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移中有不可或缺的作用[1]，中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)是近年來新發(fā)現(xiàn)的全身炎癥標志物，其在卵巢癌中的應用價值得到廣泛認可，尤其在預測卵巢腫瘤良惡性、評估化療及手術結局相關預后中大放異彩，且聯(lián)合其他生物指標評估卵巢癌良惡性及預后的研究逐漸顯現(xiàn)，彌補了腫瘤標志物的部分局限性。NLR、PLR具有指導臨床治療、判斷治療效果及評估預后的重要價值。

1 NLR、PLR評估卵巢癌化療敏感度

NLR、PLR可用于評估中性粒細胞依賴性腫瘤前炎癥和淋巴細胞相關抗免疫反應之間的系統(tǒng)平衡，高NLR和PLR可能代表腫瘤前炎癥增加和抗腫瘤免疫能力降低的趨勢，這可能影響腫瘤對化療的敏感度[2]。越來越多的研究肯定了NLR、PLR在評估卵巢癌化療敏感度中的應用價值，進而可用于評估卵巢癌預后。相關研究的探討方向并不完全一致，主要包括在卵巢癌新輔助化療、卵巢癌術后輔助化療及分子靶向治療藥物中的應用。

1.1NLR、PLR與新輔助化療 在晚期卵巢癌(FIGO分期ⅢC期和Ⅳ期)中，在無法進行滿意初始細胞減瘤術時進行新輔助化療(NACT)?；颊邔τ谛螺o助化療的反應性決定了之后患者減瘤滿意程度以及復發(fā)風險。目前，對于化療反應性的評估指標相對較少，常用的實驗室指標有糖類抗原125(CA125)，但目前CA125在評估化療反應中的應用價值尚有爭議[3]。NLR、PLR作為較新的指標，雖然在卵巢癌新輔助化療中的相關研究較少，但研究結果表明其評估價值較高。KIM等[4]研究指出NLR對接受新輔助化療的晚期卵巢癌患者有預測和評估預后的價值。他們的研究表明晚期卵巢癌治療前高NLR(>3.81)不僅與新輔助化療敏感度差、鉑類耐藥復發(fā)有關，而且是總生存期(OS)差的獨立預測因素，其特異度為52.90%，敏感度為51.20%。此外，NLR動態(tài)升高，即新輔助化療后NLR高于新輔助化療前NLR，是腫瘤復發(fā)和無進展生存期(PFS)差的預測指標。但是PLR在卵巢癌新輔助化療中的應用尚未見相關研究。

1.2NLR、PLR與輔助化療 卵巢癌標準治療方案是術后輔以放化療，評估對鉑類化療的敏感度是一種臨床上有用的評估預后的手段，也可同時預測未來對二線化療的反應[5]。雖然化療的初始反應幾乎達70.00%，但是大多數(shù)晚期卵巢癌患者如果出現(xiàn)鉑耐藥則預后不良[6]。NLR、PLR在卵巢癌輔助化療中的研究相對較多，各研究結果基本一致。MIAO等[7]研究了344例接受鉑類化療的上皮性卵巢癌(EOC)患者術前NLR和PLR作為預后指標預測化療反應和生存結果的研究，指出卵巢癌一線鉑類化療中鉑耐藥(P-R)組血清NLR、PLR值明顯高于鉑敏感(P-S)組，其中NLR敏感度、特異度和準確度分別為75.00%、81.45%和79.65%，PLR對應分別為60.42%、85.48%和78.49%，本研究還指出NLR、PLR是PFS和OS的獨立危險因素，且NLR和PLR升高的患者明顯有更高的復發(fā)風險。一項關于109例初始細胞減瘤術后輔以鉑類化療的卵巢透明細胞癌患者的研究也提出術前高NLR、PLR與鉑耐藥以及無法達到臨床完全緩解相關，且NLR<2.8是改善PFS的有利指標(P=0.01)[8]。另有研究結果表明，術前高NLR可能是預測一線鉑類化療療效差和預后差的潛在生物標志物，其作者還指出術前高NLR是PFS和OS的獨立危險因素[9]。HUANG等[10]通過研究55例接受順鉑/卡鉑聯(lián)合紫杉醇輔助化療的卵巢癌患者，結果顯示對治療有反應、穩(wěn)定和無反應的3組患者中PLR和NLR差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)，對鉑敏感和鉑耐藥患者的亞組進一步分析得出NLR或PLR較低的患者對化療更敏感，指出兩者可能是化療療效的生物標志物。FENG等[11]也發(fā)現(xiàn)NLR(≥3.24)與化療耐藥明顯相關，Cox單因素分析得出高NLR與PFS(P<0.001)和 OS(P<0.001)相關，多因素分析得出高NLR是PFS差的獨立預測因子(P=0.011)，但并不是OS差的獨立預測因子(P=0.148)。一項納入3 453例患者的系統(tǒng)評價指出卵巢癌患者的PLR和NLR值反映了疾病進展和對化療的敏感度，但是，由于他們的敏感度和特異度欠佳，故診斷準確性仍然有限[12]。

1.3NLR、PLR與復發(fā)性卵巢癌化療 復發(fā)性卵巢癌的治療對于臨床醫(yī)生來說是一個挑戰(zhàn)。盡管復發(fā)性卵巢癌化療的療效較差，但大多數(shù)患者仍需要進一步治療。在這些情況下，對患者的臨床評估在預測患者是否會從進一步化療中受益至關重要。有研究指出接受姑息性化療的復發(fā)性卵巢癌患者中，高NLR與缺乏化療應答和預后差有關，該參數(shù)可用于指導制訂治療方案[13]。NAKAMURA等[14]研究了復發(fā)性上皮性卵巢癌患者使用不同化療方案后NLR、PLR與腫瘤反應和生存時間之間的關系，研究結果表明復發(fā)性上皮性卵巢癌患者使用不同化療方案后NLR、PLR差異存在統(tǒng)計學意義，即NLR、PLR可預測復發(fā)性卵巢癌患者的預后；且治療前NLR(>3.91)與最終化療失敗后的病死率顯著相關。但是，值得一提的是NLR和PLR在復發(fā)卵巢癌中的相關研究較少，所以他們的預測價值依舊需要更多高質(zhì)量的研究去驗證。

1.4NLR、PLR與貝伐單抗應用 近年來貝伐單抗，一種針對血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體-靶向血管內(nèi)皮生長因子已被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南納入復發(fā)卵巢癌一線治療方案中，被廣泛應用于臨床治療，而血管生成和免疫反應之間存在密切關系，那么分析NLR和PLR在接受貝伐單抗治療的卵巢癌患者中的預后作用很有必要。FAROLFI等[15]研究指出在聯(lián)合貝伐單抗化療組中，NLR、PLR與PFS或OS無關，相反，NLR、PLR與單純化療組患者的預后顯著相關。但與單純化療組相比，聯(lián)合了貝伐單抗化療的NLR升高組的患者中位PFS(P=0.026)和OS(P=0.029)延長。NLR、PLR在評估貝伐單抗的治療效果中尚有潛在應用價值，有待進一步探討。

2 NLR、PLR評價卵巢癌預后

2.1NLR、PLR與手術相關預后 能否行滿意減瘤術直接關系到卵巢癌患者的生存率，術前若能找到良好的預測指標，可減少患者腹腔鏡或開腹探查的概率，臨床工作中一般輔以腫瘤標志物評估，但因其敏感度和特異度欠佳，因此其臨床評估效能仍較低。目前，NLR、PLR在預測手術結局方面的應用價值已得到廣泛的認可。有研究指出NLR>3，PLR>192的上皮性卵巢癌患者的手術結局較差，且NLR和PLR二者的預測效能相當[16]。CERAN等[17]研究了244例接受了初始減瘤術的侵襲性上皮性卵巢癌患者，發(fā)現(xiàn)NLR(>3.83)和PLR(>231)與無瘤生存期(DFS)和OS均呈負相關，并指出NLR、PLR有獨立的預后價值。在ZHOU等[18]的研究中，共納入了370例接受初始減瘤術的FIGO ⅢC期EOC患者來分析長期預后，發(fā)現(xiàn)高NLR患者的中位PFS和OS均短于低NLR患者(PFS:16.9個月vs.19.5個月，P=0.022;OS:33.5個月vs.46.8個月，P=0.001)，說明了高NLR可以預測FIGO ⅢC期EOC患者初始減瘤術后較差的長期預后。有研究指出較低的 NLR(<0.89)是 PFS 的有利因素(P=0.07)[19]。BAERT等[20]也發(fā)現(xiàn)NLR與總生存率顯著相關(P=0.01)，并指出如果NLR上升到6以上，患者存活率明顯降低。然而，SALMAN等[21]通過研究111例晚期卵巢癌患者，指出在晚期卵巢癌中，治療前NLR≥6.0不能預測手術結局(滿意減瘤率差異無統(tǒng)計學意義)，但它是整體生存率較低的一個預測因素。

2.2NLR、PLR聯(lián)合其他生物指標的預后評價 NLR、PLR在評估卵巢癌預后中起重要作用，但是其單獨的評估效能并不使人滿意，臨床發(fā)現(xiàn)的其他炎性標志物已被推廣應用，例如血清清蛋白、纖維蛋白原以及紅細胞分布寬度(RDW)等，故較多研究者采用聯(lián)合其他炎癥指標來提高評估效能。血清清蛋白作為一種急性期蛋白，反應機體的營養(yǎng)狀況和免疫功能，低清蛋白血癥與生存率差和術后并發(fā)癥有關。ASHER等[22]研究證明血清清蛋白濃度降低與卵巢癌患者的預后不良相關。據(jù)以往研究，本文認為低清蛋白濃度與較差的PFS和OS有關，那么聯(lián)合NLR和血清清蛋白形成一個新的評估體系，會不會提高評估效能？ZHANG等[23]在得到低血清清蛋白和低NLR均與較差的PFS和OS相關的基礎上為了進一步區(qū)分出預后不同的患者，結合血清清蛋白和NLR水平建立了一種新的系統(tǒng)性炎癥評分(SIS):血清清蛋白升高和NLR下降的患者SIS評分為0，血清清蛋白降低或NLR升高的患者SIS評分為1，血清清蛋白降低和NLR升高的患者SIS評分為2。結果顯示高SIS與較差的PFS和OS有關(P<0.001)。WANG等[24]同樣地采用以上方法，聯(lián)合NLR和血清清蛋白評估卵巢癌預后，研究結果總體一致，并且指出聯(lián)合評估具有更高的效能。有研究報道提出急性期反應蛋白血漿纖維蛋白原濃度升高是癌癥患者的一種特征[25]。MARCHETTI等[26]研究了94例卵巢癌患者，分析發(fā)現(xiàn)血清纖維蛋白原-NLR升高(血清纖維蛋白原>450 mg/dL，NLR>3.24)與鉑耐藥有顯著相關性(P<0.022)，且血清纖維蛋白原-NLR高的患者比低的患者PFS更差(12個月vs.42個月，P=0.023)。凌曉娟等[27]的研究結果也表明隨著腫瘤分期、分級越高、腹腔積液越多、存在脈管癌栓和出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的卵巢癌患者來說其血清纖維蛋白原-NLR不斷升高,且高血清纖維蛋白原-NLR為影響卵巢癌預后的獨立危險因素之一，可將其作為評估卵巢癌患者預后的有效指標之一。最近越來越多的證據(jù)表明RDW高與系統(tǒng)性炎癥有關，LI等[28]聯(lián)合NLR和RDW研究了二者與654例未接受新輔化的卵巢癌患者預后的相關性，其中包括355例HGSOC患者，提出RDW+NLR是卵巢癌患者OS和無復發(fā)生存率(RFS)的獨立危險因素，且在高級別漿液性卵巢癌(HGSOC)患者中表現(xiàn)更加明顯。KOMURA等[29]研究了344例卵巢癌患者，在得出中性粒細胞計數(shù)(≥8 000/μL)和NLR(≥4.0)都與低PFS和低疾病特異度生存率(DSS)有關的基礎上進一步研究得出NLR升高、中性粒細胞正?；驕p少組的PFS和DSS明顯低于NLR正常組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.000 1)，中性粒細胞增多、NLR升高組患者的PFS明顯低于NLR升高、中性粒細胞正?；驕p少組(P=0.027 9)，但DSS差異無統(tǒng)計學意義(P=0.166 0)。總之，NLR、PLR聯(lián)合其他炎癥指標在卵巢癌中的應用值得臨床推廣。

NLR、PLR雖得到廣泛應用，但目前相關研究的檢測性能以及截斷值并不十分一致，NLR檢測敏感度維持在47.30%～76.00%，特異度在52.90%～81.45%，PLR對應分別在46.20%～60.42%、69.00%～85.48%[4,7,16-17]，可以看出NLR、PLR的特異度較敏感度高，但敏感度及特異度均不高，可能與多數(shù)研究以單中心、單因素研究為主有關。有7項研究對NLR、PLR截斷值進行了優(yōu)化，NLR取值從2.8～6.0不等，PLR取值從129.78～231.00不等。有的研究取中位數(shù)水平[11]，而有的研究使用四分位數(shù)水平的值[9]，本研究并不確定哪種取值方法最準確，也沒有發(fā)現(xiàn)取值方法導致元回歸分析產(chǎn)生異質(zhì)性。為提高檢測性能及統(tǒng)一截斷值，本研究需要多中心、納入大量樣本去研究。

3 總 結

綜上所述，NLR、PLR是易獲得且具有經(jīng)濟效益的血清生物學標志，可評估卵巢癌化療敏感度并預測卵巢癌患者預后及指導治療。NLR與卵巢癌患者鉑耐藥、手術結局以及OS、PFS均相關，且NLR越高，其判斷卵巢癌各項結局的價值越高。就現(xiàn)有研究結果來看，NLR、PLR具有指導臨床治療、判斷治療效果及預測預后的重要價值，是具有潛在應用前景的指標。但是目前的研究仍局限于回顧性資料，且NLR、PLR的截斷值不一致，因此，排除可控的變量，如手術類型和化療方案，未來設計多中心的前瞻性研究，納入更多的參與者是非常必要的。