趙新艷，任宏宇，馮愛(ài)平

1. 湖北省中醫(yī)院脾胃病科（武漢 430061）

2. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科（武漢 430022）

3. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院皮膚科（武漢 430022）

自1983年從胃組織活檢分離出幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）至今，有文獻(xiàn)記載的相關(guān)疾病有胃炎、消化性潰瘍、胃癌、腸易激綜合征、炎癥性腸病、小腸淋巴管擴(kuò)張癥、早期賁門(mén)失弛癥等胃腸道疾病。此外，如食物不耐受、貧血、哮喘、腎小球疾病、胰島素抵抗等胃腸外疾病也有報(bào)道[1-2]。近年，Hp與免疫性皮膚病關(guān)系的報(bào)道逐漸增多，如特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、濕疹、斑禿、酒渣鼻、硬皮病、銀屑病、白塞病、過(guò)敏性紫癜、白癜風(fēng)、自身免疫性大皰病等[1,3]。免疫性皮膚病的特點(diǎn)是免疫系統(tǒng)平衡失調(diào)，皮膚自身抗原耐受性喪失，宿主自身免疫與細(xì)菌長(zhǎng)期相互作用，致使Hp成為觸發(fā)自身免疫異常的可能原因[4]。本文對(duì)Hp感染與免疫性皮膚病關(guān)系的研究作一綜述。

1 幽門(mén)螺桿菌

Hp是一種螺旋狀、微量需氧的革蘭氏陰性桿菌，主要為家庭內(nèi)傳播。有調(diào)查顯示我國(guó)人群Hp感染率為56.22%，在有些發(fā)展中國(guó)家可達(dá)80%～90%[5]。Hp檢測(cè)方法主要有侵入與非侵入性兩類[6]。Hp與多種自身免疫性疾病相關(guān)，如食物不耐受、貧血、哮喘、腎小球疾病、胰島素抵抗[1-2]，可能機(jī)制為Hp通過(guò)鞭毛協(xié)助定植于宿主，釋放尿酸酶、黏附素及細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A、空泡細(xì)胞毒素、熱休克蛋白、脂多糖等多種毒力因子，引起體液免疫及細(xì)胞免疫反應(yīng)[7]。

2 幽門(mén)螺桿菌相關(guān)免疫性皮膚病

2.1 幽門(mén)螺桿菌與特應(yīng)性皮炎

有研究顯示Hp感染與特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）之間存在負(fù)相關(guān)[8]，可能原因是人類已與Hp共同進(jìn)化，并在生理上適應(yīng)于這些細(xì)菌的定植。另外，Hp感染與過(guò)敏反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)，可能與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β水平升高以及Th1抑制變應(yīng)性Th2炎癥從而誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN-γ、IL-12、IL-18和IL-23相關(guān)[4]。但關(guān)于Hp感染與AD之間關(guān)系的結(jié)論并不一致，Holster等研究顯示Hp抗體水平與AD無(wú)明顯關(guān)系[9]，Corrado等研究表明Hp抗體與以AD為唯一臨床表現(xiàn)的食物過(guò)敏之間呈正相關(guān)[10]，具體機(jī)制有待進(jìn)一步探索。早在1998年，Di等首次提出根除Hp對(duì)治療慢性蕁麻疹（chronic urticaria，CU）有益[11]，但Schnyder和Baskan的研究并未得到相同結(jié)果[12-13]，而近年有研究顯示Hp與CU相關(guān)[14-15]。感染Hp的CU患者，在抗過(guò)敏基礎(chǔ)上行根除Hp治療6周，與安慰劑組和未感染組相比，臨床癥狀明顯改善，但在第四個(gè)月，三組間臨床癥狀無(wú)明顯差別，說(shuō)明根除Hp治療對(duì)改善CU癥狀的作用較為短暫[16]。王迪等也報(bào)道了成人及兒童CU均易合并Hp感染[17]。近年有研究認(rèn)為，對(duì)于感染了Hp的蕁麻疹患者，根除Hp是可獲益的。Herbarth等研究顯示Hp感染與濕疹呈顯著負(fù)相關(guān)[18]，羅小軍等對(duì)101例濕疹患者臨床調(diào)查結(jié)果顯示，Hp在急性濕疹與亞急性濕疹患者中感染率偏高[19]。

2.2 幽門(mén)螺桿菌與斑禿

已有研究證實(shí)Hp感染在斑禿（alopecia areata,AA）的生理病理過(guò)程中起作用，但具體機(jī)制不詳。一項(xiàng)針對(duì)伊朗人群開(kāi)展的前瞻性研究表明，Hp感染可使AA發(fā)生率增加兩倍以上，年齡是Hp感染致AA的危險(xiǎn)因素之一[20]。有研究報(bào)道了一例脫發(fā)8個(gè)月且常規(guī)治療無(wú)改善的Hp感染患者，在根除Hp后4周內(nèi)脫發(fā)情況開(kāi)始好轉(zhuǎn)，第16周脫發(fā)停止，第44周Hp持續(xù)陰性，為Hp根除后首例完全停止脫發(fā)的病例[21]。Hp感染與AA的關(guān)系及根除Hp治療AA患者的臨床療效仍需進(jìn)一步評(píng)估。

2.3 幽門(mén)螺桿菌與酒渣鼻

Rebora等對(duì)31例酒渣鼻患者的研究發(fā)現(xiàn)，84%的患者患有Hp陽(yáng)性的胃炎[22]。一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，酒渣鼻組患者Hp感染率較高，且Hp根除治療可減輕酒渣鼻癥狀[23]。有研究認(rèn)為Hp的治療并未顯著降低酒渣鼻的嚴(yán)重程度[24]，但近年越來(lái)越多的證據(jù)顯示Hp至少作為一種觸發(fā)因素參與了酒渣鼻的發(fā)病[25-26]，未來(lái)根除Hp治療可能會(huì)成為酒渣鼻治療方法之一。

2.4 幽門(mén)螺桿菌與硬皮病

硬皮病也稱為系統(tǒng)性硬化?。╯ystemic sclerosis，SSc），研究認(rèn)為Hp感染與SSc相關(guān)，既往Hp感染可能在SSc中引起異常的免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Kountouras等研究表明包括SSc在內(nèi)的風(fēng)濕病患者Hp感染率普遍較高，且Hp感染與SSc患者皮膚、胃腸道和關(guān)節(jié)/肌腱受累程度相關(guān)[27]。Radic等對(duì)42例無(wú)消化不良癥狀的SSc患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)Hp陽(yáng)性的SSc患者M(jìn)edsger嚴(yán)重程度評(píng)分更高，由此推測(cè)Hp感染可能在SSc的發(fā)病中發(fā)揮了一定作用[28]。但最新的一項(xiàng)隊(duì)列研究認(rèn)為Hp可能并未參與SSc的發(fā)病進(jìn)展[29]。目前尚不清楚根除Hp是否能改善SSc患者的疾病活動(dòng)和皮膚受累情況，仍需進(jìn)一步識(shí)別和控制Hp菌株、混合感染、免疫和遺傳宿主因子等混雜因素，以明確Hp在SSc發(fā)病中的作用。

2.5 幽門(mén)螺桿菌與銀屑病

Hp感染可影響銀屑?。╬soriasis）的發(fā)展和病情嚴(yán)重程度，其可能通過(guò)T細(xì)胞受體上的超抗原和抗原提呈細(xì)胞表達(dá)的主要組織相容性系統(tǒng)觸發(fā)銀屑病的發(fā)展[30]。研究發(fā)現(xiàn)重度銀屑病患者Hp感染率高于輕、中度患者，且感染Hp的銀屑病患者患處面積更大、嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評(píng)分更高[31]。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析結(jié)果表明，銀屑病患者Hp感染風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組增加，用ELISA法檢測(cè)時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而尿素呼氣試驗(yàn)則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于ELISA試驗(yàn)僅檢測(cè)宿主接觸細(xì)菌，尿素呼氣試驗(yàn)和糞便抗原試驗(yàn)均檢測(cè)持續(xù)感染，提示既往Hp感染可能是銀屑病發(fā)病過(guò)程中免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)的根源，采用聯(lián)合根除Hp與銀屑病的常規(guī)治療，患者病情有所緩解[32]。

2.6 幽門(mén)螺桿菌與白塞病

白塞?。╞ehcet's disease，BD）是一種涉及多器官、慢性、病因不明、易復(fù)發(fā)的免疫性血管炎。既往有研究顯示Hp感染與BD相關(guān)，細(xì)菌感染（包括Hp）在BD中的作用機(jī)制可能與其抗原和熱休克蛋白的分子同源性有關(guān)。Avci等研究顯示BD組與對(duì)照組Hp陽(yáng)性率無(wú)顯著差異，但BD患者在根除Hp后口腔潰瘍和生殖器潰瘍等情況明顯改善[33]。Okano等研究同樣顯示，根除Hp后，難治性口腔潰瘍得到改善[34]。但Ersoy等通過(guò)內(nèi)鏡活檢未發(fā)現(xiàn)BD與Hp之間存在相關(guān)性[35]，Cakmak等研究也顯示BD患者與健康人群Hp感染率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提出無(wú)癥狀的BD患者可能無(wú)需常規(guī)內(nèi)鏡檢查和Hp感染篩查[36]。

2.7 幽門(mén)螺桿菌與過(guò)敏性紫癜

過(guò)敏性紫癜（henoch-schnlein purpura，HSP）又名白細(xì)胞碎裂性小血管炎，主要累及皮膚、胃腸道、關(guān)節(jié)和腎臟，是兒童最常見(jiàn)的血管性疾病。有報(bào)道稱，根除Hp治療后皮膚紫癜可顯著緩解[37]。一項(xiàng)關(guān)于Hp感染與中國(guó)兒童過(guò)敏性紫癜關(guān)系的Meta分析指出有必要對(duì)HSP患兒進(jìn)行Hp感染篩查，尤其是對(duì)于有胃腸道癥狀的兒童，根除Hp可減少HSP的復(fù)發(fā)[38]。目前尚無(wú)研究證實(shí)Hp感染與HSP之間的關(guān)系，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。

2.8 幽門(mén)螺桿菌與白癜風(fēng)

Rifaio?lu等對(duì)白癜風(fēng)患者Hp陽(yáng)性率的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)組Hp感染率顯著高于健康人群（64.7% vs. 33.3%）[39]。美國(guó)一項(xiàng)前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)組患者血清中Hp陽(yáng)性率、血清IgG水平、消化不良人數(shù)均明顯高于對(duì)照組。白癜風(fēng)可分為局限型、泛發(fā)型、受累型，與Hp陽(yáng)性率、細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A、Hp IgG均有關(guān)系。一項(xiàng)納入75例白癜風(fēng)患者的研究顯示，活動(dòng)性白癜風(fēng)與Hp感染顯著相關(guān)，同時(shí)予以?shī)W美拉唑（20 mg/次，2次/d）、克拉霉素（500 mg/次，2次/d）、甲硝唑（500 mg/次，2次/d）對(duì)HP感染陽(yáng)性病例進(jìn)行14天的根除治療，隨訪3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)22.45%患者的疾病活動(dòng)受到抑制[40]。

2.9 幽門(mén)螺桿菌與自身免疫性大皰病

Hp慢性感染可能通過(guò)改變免疫反應(yīng)或改變表皮基底膜的抗原性觸發(fā)自身免疫性大皰?。╝utoimmune bullous disease，AIBD）。有研究認(rèn)為Hp在誘導(dǎo)大皰性類天皰瘡產(chǎn)生中起一定的作用[41]。在一項(xiàng)天皰瘡和大皰性類天皰瘡研究中，與對(duì)照組相比，Hp IgG抗體在大皰病患者中更為多見(jiàn)。Matsuo等報(bào)道根除Hp后，致密層型線狀I(lǐng)gA大皰性皮膚病癥狀得以緩解[42]。

3 結(jié)語(yǔ)

Hp慢性感染釋放炎癥介質(zhì)、抗原激活交叉反應(yīng)性T細(xì)胞，通過(guò)抗體和細(xì)胞因子產(chǎn)生、分子模擬、主要組織相容性復(fù)合體激活、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能障礙、免疫復(fù)合物形成和慢性炎癥損傷觸發(fā)自身免疫系統(tǒng)平衡失調(diào)，從而引起免疫性皮膚病，甚至可能是免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)的根源。而Hp感染者的不同結(jié)局主要與Hp菌株類型、宿主個(gè)體差異、環(huán)境差異、Hp感染不同階段等多種因素有關(guān)。此外，微生物熱休克蛋白因與人熱休克蛋白具有較高的同源性而在自身免疫性疾病的發(fā)病中也起著重要作用，研究已表明，根除Hp對(duì)某些慢性免疫性皮膚病，如蕁麻疹、酒渣鼻、銀屑病、AIBD等可起到緩解癥狀的作用，而Hp感染與BD、SSc的關(guān)系，尚存在爭(zhēng)議。

未來(lái)需考慮對(duì)以下幾方面作進(jìn)一步研究。首先，目前有關(guān)自身免疫性皮膚病研究，Hp陽(yáng)性率和根除效果結(jié)果不一，不同的檢測(cè)方法可能影響了結(jié)果的判斷，后續(xù)需統(tǒng)一檢測(cè)方法。其次，目前關(guān)于Hp與自身免疫性皮膚病之間關(guān)系的文獻(xiàn)，主要來(lái)自國(guó)外，而我國(guó)Hp患病率高，且年齡構(gòu)成、飲食習(xí)慣、環(huán)境、生活方式及遺傳因素與國(guó)外存在區(qū)別，因此需進(jìn)行大樣本多區(qū)域的國(guó)內(nèi)研究。最后，研究雖發(fā)現(xiàn)Hp在相關(guān)疾病中有較高的感染率，但沒(méi)有充分的證據(jù)證明Hp在疾病發(fā)生發(fā)展中起確切作用，其具體機(jī)制及因果關(guān)系尚不明確。