王春柳 萬(wàn)兆新 周潔 劉洋 張紅 李曄 蘇同生

摘要 目的：基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討艾葉揮發(fā)性成分對(duì)膝骨關(guān)節(jié)病的作用機(jī)制。方法：基于中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP）、DrugBank、TTD數(shù)據(jù)庫(kù)分別建立艾葉揮發(fā)性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)和疾病靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，基于Cytoscape 3.7.0軟件建立艾葉揮發(fā)性成分-作用靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩苑治?利用DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)核心作用靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體（GO）功能富集分析和基因組百科全書（KEGG）通路富集分析。結(jié)果：構(gòu)建的有效成分-作用靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)有40個(gè)有效成分、265個(gè)靶點(diǎn)。靶點(diǎn)互做分析得到的核心靶點(diǎn)生物功能注釋分析，得到的核心BP過(guò)程包括類固醇代謝、膽汁酸和膽鹽運(yùn)輸、氧化還原等;CC過(guò)程包括突觸后膜、原生質(zhì)膜組成、等離子體膜等;MF過(guò)程包括血紅素結(jié)合、細(xì)胞外配體門控離子通道活性、類固醇羥化酶活性等。通路富集得到的核心KEGG通路包括神經(jīng)配體受體交互作用通路、甾類激素生物合成、膽汁分泌等。網(wǎng)絡(luò)分析得到重要的活性成分有龍腦、杜松樟腦、異澤蘭黃素等。結(jié)論：艾葉揮發(fā)性成分對(duì)膝骨關(guān)節(jié)病的作用可能是基于調(diào)控神經(jīng)配體受體交互作用通路、神經(jīng)信號(hào)負(fù)傳導(dǎo)Toll樣受體信號(hào)等通路調(diào)理膝骨關(guān)節(jié)病。

關(guān)鍵詞 艾葉;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);揮發(fā)油;膝骨關(guān)節(jié)病;作用機(jī)制

Abstract Objective：The aim of this study was to investigate the mechanism of volatile components of artemisia argyi on knee arthropathy based on network pharmacology.Methods：The volatile component-target network and the disease target network of artemisia argyi were established respectively based on TCMSP，DrugBank and TTD databases.Core targets were enriched by DAVID database for gene ontology（GO） function and genome encyclopedia（KEGG） pathway.Results：The active component-action target network consisted of 40 active components and 265 targets.The annotation analysis of the biological function of the core target obtained by the analysis of the target interaction，the core BP process obtained included steroid metabolism，bile acid and bile salt transport，REDOX，inflammatory response，steroid hormone-mediated signaling pathway，etc.CC process included postsynaptic membrane，protoplasmic membrane composition，plasma membrane，organelle membrane，chlorine channel，etc.The MF process includes heme binding，extracellular ligand gated ion channel activity，steroid hydroxylase activity，iron ion binding，steroid binding，etc.The core KEGG pathways enriched by pathway include the neural ligand receptor interaction pathway，steroid hormone biosynthesis，bile secretion，cytochrome P450 metabolic response to exogenous drugs，negative neural signaling pathway，toll-like receptor signaling pathway，etc.The important active ingredients Predicted were borneol，juniper camphor，isoselanflavin，isoselanol，eugenol，eucalyptus olefine，spartanol，ter-turpentine，-pinene，-borneol acetate，cream-carytene，limonene，cur-elemene and cypreslidene.Conclusion：The effect of volatile components of artemisia argyi on knee arthropathy may be based on the regulation of the neural ligand receptor interaction pathway and the negative conduction of toll-like receptor signaling pathways.The pharmacodynamics may be closely related to borneol，juniper camphor，isoselanthin，isoselanol，eugenol and eucalyptus oil.

Keywords Moxa leaf; Network pharmacology; Volatile oil; Knee arthropathy; Pharmacological mechanism

中圖分類號(hào)：R285文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.20.003

膝骨關(guān)節(jié)病是因膝關(guān)節(jié)產(chǎn)生退行性改變導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)部功能發(fā)生障礙的一種慢性疾病，主要臨床表現(xiàn)是膝關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限、關(guān)節(jié)僵硬等，且兼具病程長(zhǎng)、病情復(fù)雜等特點(diǎn)，嚴(yán)重降低患者生命質(zhì)量[1-2]。

艾葉是菊科植物艾（Artemisia argyi Levl.et Van）的干燥葉。辛、苦、溫，歸肝、脾、腎經(jīng)，具有“溫經(jīng)止血、散寒止痛”的作用[3]?；诎~的溫通散寒作用，艾灸一直是臨床上治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的常用療法，臨床報(bào)道療效良好，可明顯改善膝骨性關(guān)節(jié)炎患者疼痛、僵硬、功能障礙等臨床癥狀[4-6]。艾葉制劑如復(fù)方艾葉油乳膏也可減輕關(guān)節(jié)軟骨的病理?yè)p傷，治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的療效顯著。近年來(lái)，隨著艾灸療法的廣泛應(yīng)用，艾煙帶來(lái)的環(huán)境污染和毒性問(wèn)題也引起了普遍關(guān)注，長(zhǎng)期高濃度的吸入艾煙對(duì)機(jī)體具有一定程度損傷作用[7-8]。由此，艾葉、艾灸的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制研究成為了研究者們必須首先探究明確的問(wèn)題之一。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是中藥學(xué)與計(jì)算科學(xué)、化學(xué)、藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)等多學(xué)科融合的一門交叉學(xué)科，其研究策略集化學(xué)成分-靶標(biāo)-疾病-藥理作用網(wǎng)絡(luò)分析于一體，可以系統(tǒng)篩選中藥治療某一疾病的具體化學(xué)成分、可能作用靶點(diǎn)以及相關(guān)信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)，從而揭示藥物與靶標(biāo)之間相互作用網(wǎng)絡(luò)的特點(diǎn)[9-11]。近年來(lái)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥作用機(jī)制研究中逐漸發(fā)揮出越來(lái)越大的影響力。由此，本研究擬借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析艾葉揮發(fā)性成分對(duì)膝骨關(guān)節(jié)病作用機(jī)制，為艾葉在膝骨關(guān)節(jié)病中的臨床應(yīng)用推廣和艾葉新型制劑開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫(kù) 采用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP）（http：//lsp.nwsuaf.edu.cn/tcmsp.php）;TTD數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//db.idrblab.org/ttd/）;DisGeNET（https：//www.disgenet.org/）;ETCM（http：//www.nrc.ac.cn：9090/ETCM/index.php/Home/Index/）;DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//david.ncifcrf.gov/）;STRING數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//string-db.org/，Version 10.5）;UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.uniprot.org/）;Cytoscape軟件（Version 3.4.0）。

1.2 艾葉揮發(fā)性成分收集 分別以艾葉揮發(fā)油為關(guān)鍵詞，查找國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)（簡(jiǎn)稱中國(guó)知網(wǎng)，China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)、TCMSP，收集艾葉揮發(fā)油化學(xué)成分報(bào)道[12-19]。

1.3 艾葉揮發(fā)性活性化合物篩選 基于艾灸的用法，將艾灸視作經(jīng)皮制劑處理，參考經(jīng)皮制劑研究經(jīng)驗(yàn)報(bào)道[20]，以1

1.4 艾葉活性成分靶點(diǎn)集構(gòu)建 利用TCMSP收集整理活性化合物作用靶點(diǎn)。

1.5 膝骨關(guān)節(jié)病靶點(diǎn)集構(gòu)建 通過(guò)TCMSP[10]、Drug bank數(shù)據(jù)庫(kù)[11]、TTD數(shù)據(jù)庫(kù)[21]、ETCM數(shù)據(jù)庫(kù)[22]收集與膝關(guān)節(jié)病相關(guān)的作用靶點(diǎn)，將全部靶點(diǎn)信息導(dǎo)入U(xiǎn)niProt數(shù)據(jù)庫(kù)轉(zhuǎn)換為Official Gene Symbol。

1.6 艾葉活性成分-作用靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析 利用STRING數(shù)據(jù)庫(kù)，查找艾葉揮發(fā)油成分-靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的直接蛋白互作及疾病靶點(diǎn)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，分別導(dǎo)入Cytoscape 3.7.0中，構(gòu)建艾葉揮發(fā)油化學(xué)成分-靶點(diǎn)PPI和膝關(guān)節(jié)病靶點(diǎn)PPI，利用Cytospace的Merge功能對(duì)上述2個(gè)PPI網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行合并，抽取交集網(wǎng)絡(luò)，即得活性成分-作用靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)[23]。

1.7 基因功能富集分析與生物過(guò)程分析 利用DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)艾葉揮發(fā)油核心作用靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體（Gene Ontology，GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析。

2 結(jié)果

2.1 活性化合物篩選 通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于艾葉揮發(fā)性成分的報(bào)道，收集整理共得到71種化合物，經(jīng)過(guò)對(duì)ALog P指標(biāo)篩選，最后有40種成分符合要求。見表1。

2.2 活性成分靶點(diǎn)集構(gòu)建 經(jīng)TCMSP收集艾葉揮發(fā)性成分對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)，去重復(fù)后得到共計(jì)265個(gè)，由上述265個(gè)靶點(diǎn)組成靶點(diǎn)集合A。

2.3 膝骨關(guān)節(jié)病靶點(diǎn)集構(gòu)建 將TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)、Drug bank數(shù)據(jù)庫(kù)、TTD數(shù)據(jù)庫(kù)、ETCM數(shù)據(jù)庫(kù)所收集到的膝骨關(guān)節(jié)病相關(guān)靶點(diǎn)匯集整理，去重復(fù)后得到共計(jì)265個(gè)，組成疾病靶點(diǎn)集合B。

2.4 活性成分-作用靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò) 經(jīng)過(guò)交集計(jì)算，發(fā)現(xiàn)活性成分-靶點(diǎn)集合A與疾病靶點(diǎn)集合B的交集C共有10個(gè)靶點(diǎn)，分別為：ABCG2、CD86、CYP1A2、ESRRA、IL6、NOS2、PIK3CG、PLA2G1B、PTGS2、TP53。

PPI網(wǎng)絡(luò)經(jīng)過(guò)Cytoscape 3.7.0可視化后見圖1。網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治隹芍钚猿煞?作用靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)共計(jì)包含371個(gè)節(jié)點(diǎn)、137 270條成分-靶點(diǎn)作用關(guān)系，每個(gè)靶點(diǎn)平均相鄰靶點(diǎn)數(shù)目為28.943個(gè)，網(wǎng)絡(luò)中心度為0.345，上述數(shù)據(jù)可知，該網(wǎng)絡(luò)是個(gè)高度復(fù)雜、高密度網(wǎng)絡(luò)。

為了能夠進(jìn)一步分析出上述網(wǎng)絡(luò)中的核心靶點(diǎn)作用集，運(yùn)用Cytoscape的MCODE工具，進(jìn)行核心網(wǎng)絡(luò)計(jì)算，設(shè)定自由度閾值為100，節(jié)點(diǎn)打分閾值為0.2，K值為2，最大深度為100，經(jīng)計(jì)算得到2個(gè)最核心的子網(wǎng)絡(luò)集合。見圖2-A、圖3-A。經(jīng)過(guò)比較發(fā)現(xiàn)，子網(wǎng)絡(luò)1中包含所有集合C中的靶點(diǎn)。子網(wǎng)絡(luò)2中，有交集C中的TP53、IL6靶點(diǎn)也在其中。對(duì)2個(gè)子網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治?，發(fā)現(xiàn)子網(wǎng)絡(luò)1包含346個(gè)節(jié)點(diǎn)119 370條對(duì)應(yīng)關(guān)系，每個(gè)節(jié)點(diǎn)相鄰靶點(diǎn)數(shù)目為24.012，網(wǎng)絡(luò)中心度為0.456。子網(wǎng)絡(luò)2包含10個(gè)節(jié)點(diǎn)，分別為AKT1、TP53、TNF、IL6、STAT3、IL1B、IL10、CXCL8、VEGFA、ALB，每個(gè)節(jié)點(diǎn)平均相鄰靶點(diǎn)數(shù)為9個(gè)，網(wǎng)絡(luò)中心度為1.0。說(shuō)明上述10個(gè)靶點(diǎn)為關(guān)鍵的樞紐靶點(diǎn)。

歸屬出子網(wǎng)絡(luò)1和子網(wǎng)絡(luò)2中靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的活性成分，建立活性成分-靶點(diǎn)映射網(wǎng)絡(luò)分別見圖2-B、圖3-B。由圖2-B可知，按照度值排序，子網(wǎng)絡(luò)1對(duì)應(yīng)活性成分前10位主要有：龍腦、異澤蘭黃素、杜松樟腦、異龍腦、丁香酚、桉油精、斯巴醇、α-松油烯、β-蒎烯、（-）-乙酸龍腦酯，另外β-石竹烯、檸檬烯、γ-欖香烯、柏木烯等成分也同樣屬于網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點(diǎn)，表明其活性與膝骨關(guān)節(jié)病相關(guān)。由圖3-B可知，按照度值排序，子網(wǎng)絡(luò)2對(duì)應(yīng)活性成分前10位主要有：龍腦、杜松樟腦、異龍腦、α-松油烯、氧化石竹烯、α-松油烯、斯巴醇、桉油精、β-蒎烯、（-）-乙酸龍腦酯。

2.5 基因功能富集分析與生物過(guò)程分析 將該核心網(wǎng)絡(luò)中靶點(diǎn)列表導(dǎo)入DAVID進(jìn)行功能富集分析，子網(wǎng)絡(luò)1和子網(wǎng)絡(luò)2的GO和KEGG分析結(jié)果分別見圖4、圖5。

由圖4可知，按照P值排名，核心靶點(diǎn)子網(wǎng)絡(luò)1中靶點(diǎn)主要參與生物過(guò)程（Biological Process，BP）前10位包括藥物反應(yīng)、類固醇代謝、膽汁酸和膽鹽運(yùn)輸、氧化還原、異型生物質(zhì)的代謝、P450酶、炎癥反應(yīng)、類固醇激素介導(dǎo)的信號(hào)通路、藥物代謝;主要參與的細(xì)胞組分（Cellular Component，CC）涉及突觸后膜、原生質(zhì)膜組成、等離子體膜、細(xì)胞器膜、氯通道、細(xì)胞緊密連接、細(xì)胞表面性質(zhì)、管基底等離子體膜;參與的分子功能（Molecular Function，MF）包括血紅素結(jié)合、細(xì)胞外配體門控離子通道活性、類固醇羥化酶活性、鐵離子結(jié)合、類固醇連接、氧化還原酶活性、供體受體配對(duì)、分子氧結(jié)合或還原、類固醇激素受體活性、藥物連接、單氧酶活性等等。

核心靶點(diǎn)子網(wǎng)絡(luò)2雖然包含靶點(diǎn)較少，依然涉及大量核心的生物過(guò)程，同樣按照顯著性P值排名，其參與的BP前10位包括凋亡過(guò)程負(fù)調(diào)控、RNA聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控、基因表達(dá)的正調(diào)控、序列特異性DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子活性的正向調(diào)控、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)控、一氧化氮生物合成過(guò)程的正調(diào)控、轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控、DNA模板化、細(xì)胞對(duì)有機(jī)環(huán)化合物的反應(yīng)、肽酰絲氨酸磷酸化的正調(diào)控等;主要參與的CC涉及細(xì)胞外區(qū)域、蛋白質(zhì)復(fù)合體、血小板-阿爾法顆粒管腔、分泌顆粒、細(xì)胞質(zhì)、核染色質(zhì)等;參與的MF包括細(xì)胞因子活性、相同的蛋白結(jié)合、生長(zhǎng)因子活性、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)區(qū)DNA結(jié)合、蛋白磷酸酶2A結(jié)合、蛋白結(jié)合、銅離子結(jié)合、蛋白磷酸酶綁定、伴侶蛋白綁定、轉(zhuǎn)錄激活子活性、RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)序列特異性結(jié)合等。

由圖5-A可知，核心靶點(diǎn)子網(wǎng)絡(luò)1中靶點(diǎn)主要富集的通路過(guò)程（前10位）代表性的有汁分泌、細(xì)胞色素P450對(duì)外源性藥物代謝反應(yīng)、神經(jīng)信號(hào)負(fù)傳導(dǎo)神經(jīng)配體受體交互作用通路、甾類激素生物合成、膽通路等;由圖5-B可知，核心靶點(diǎn)子網(wǎng)絡(luò)2主要富集的前10位代表性通路有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Toll樣受體信號(hào)通路等。

3 討論

艾灸是中醫(yī)學(xué)的瑰寶之一，守正創(chuàng)新，傳承精華，開展艾灸作用機(jī)制研究是其重要內(nèi)容之一。但是，艾灸療法不同于傳統(tǒng)的湯藥等內(nèi)服中藥，其臨床使用方式是用艾絨在體表的穴位上燒灼、溫熨，借灸火的熱力以及藥物的作用，通過(guò)經(jīng)絡(luò)的傳導(dǎo)，以起到溫通氣血、扶正祛邪，從而防治疾病。由于給藥方式的特殊性，有關(guān)艾灸的藥理研究尚待深入開展，因此，找到一種可靠方法能夠?yàn)閯?dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)開展指定方向，將具有重大的應(yīng)用價(jià)值[6]。本研究首次基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，對(duì)艾灸的典型臨床應(yīng)用—膝骨關(guān)節(jié)病中艾灸的作用機(jī)制進(jìn)行了初步分析，也可為后續(xù)其他疾病中分析應(yīng)用提供方法學(xué)參考借鑒。

《中華人民共和國(guó)藥典》2015版本中對(duì)于艾葉的質(zhì)量控制檢查項(xiàng)還只有水分和總灰分2項(xiàng)，含量測(cè)定僅限于對(duì)桉油精單成分的測(cè)定。隨著臨床及家用艾灸需求的增加，對(duì)于艾葉的質(zhì)量控制也將提出新的要求，艾葉中新的質(zhì)控成分還需要繼續(xù)挖掘。本研究從成分藥理活性角度給出了龍腦、杜松樟腦、異澤蘭黃素、異龍腦、丁香酚、斯巴醇、α-松油烯、β-蒎烯、（-）-乙酸龍腦酯、β-石竹烯、檸檬烯、γ-欖香烯、柏木烯等成分作為潛在質(zhì)控指標(biāo)的依據(jù)，但還需要結(jié)合含量測(cè)定及艾葉整體指紋圖譜等分析結(jié)果，作為研究新的艾葉質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)。

本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)艾葉揮發(fā)性成分可能是通過(guò)調(diào)控神經(jīng)配體受體交互作用通路、甾類激素生物合成、膽汁分泌、細(xì)胞色素P450對(duì)外源性藥物代謝反應(yīng)、神經(jīng)信號(hào)負(fù)傳導(dǎo)Toll樣受體信號(hào)通路等治療膝骨關(guān)節(jié)病。藥效作用與龍腦、杜松樟腦、異澤蘭黃素、異龍腦、丁香酚、桉油精、斯巴醇、α-松油烯、β-蒎烯、（-）-乙酸龍腦酯、β-石竹烯、檸檬烯、γ-欖香烯、柏木烯等成分密切相關(guān)，本研究分析結(jié)果可為艾灸在膝骨關(guān)節(jié)病中臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)，為后續(xù)進(jìn)行艾灸治療膝骨關(guān)節(jié)病作用機(jī)制和有效成分尋找及質(zhì)量控制研究提供線索，具體機(jī)制還有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

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（2020-09-24收稿 責(zé)任編輯：魏慶雙，徐穎）