楊雅雯，王繼先，潘文秀，謝青，2

重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)基于半球間抑制模型[1]，通過調節(jié)神經(jīng)可塑性促進卒中后運動功能恢復[2]。腦卒中后殘存上肢運動功能障礙比例明顯高于下肢[3]，即使經(jīng)過常規(guī)康復治療后，仍有50%～60%的患者存在不同程度的運動功能障礙[4]，嚴重影響日常生活。多項研究表明，rTMS可有效促進上肢運動功能恢復，而其治療效果與疾病因素、刺激參數(shù)、個體差異及rTMS與常規(guī)康復訓練聯(lián)合干預方式的選擇均密切相關。深入研究及歸納這些影響因素，不僅為卒中患者的分層研究和預后評估提供依據(jù)，更重要的是有利于最佳參數(shù)的選擇及個體化、高效的治療方案的制定，更好地促進上肢功能恢復。本文對近年來rTMS促進腦卒中后上肢運動功能恢復的影響因素的研究進展作一綜述。

1 引起卒中后運動功能障礙的原因

1.1 半球間抑制失衡 兩側大腦半球在正常狀態(tài)下通過半球間抑制(interhemispheric inhibition，IHI)達到并維持平衡狀態(tài)，表現(xiàn)為一側半球初級運動皮層(primarymotorcortex，M1)對對側M1區(qū)的抑制[5]。卒中后患側半球大腦皮層興奮性降低，同時健側大腦半球對患側半球的抑制增強[6]，從而阻礙運動功能的恢復。

1.2 皮質脊髓束失完整性 皮質脊髓束(corticospinal tract，CST)完整性與運動功能密切相關[7]。腦卒中后遺留的運動功能障礙嚴重程度很大程度上取決于CST的完整性[8-9]。TMS誘導的運動誘發(fā)電位(motor evoked potential，MEP)是CST完整性的公認指標[10]，而腦卒中后早期MEP是否存在則反映CST是否完整[11]。有研究根據(jù)MEP的檢測情況將卒中患者分為MEP檢出組和MEP未檢出組，研究發(fā)現(xiàn)MEP檢出組中的個體干預前后Wolf評分，BBT(Box and Block Test)和手指主動關節(jié)活動度評分均較MEP未檢出組明顯增加，這說明CST的完整性與運動功能恢復存在正相關關系[12]，結合CST完整性指標，可更好地預測運動功能的恢復[8, 13-14]。

1.3 腦區(qū)功能連接失調 腦卒中引起的結構性病變可能嚴重影響運動網(wǎng)絡內興奮性和抑制性作用的復雜平衡，這些異常的功能連接與運動功能障礙程度顯著相關[15-16]。Marie-Hélène等[17]在腦卒中患者中觀察到的整體運動網(wǎng)絡連通性的降低是由患側M1與初級感覺皮層的腦區(qū)激活面積減小所驅動。此外，輔助運動區(qū)(supplementary motor cortex，SMA)、前運動區(qū)(premotor cortex，PMC)等次級運動區(qū)域對特定任務的運動網(wǎng)絡起重要作用，同時在梗死后支持殘余運動功能方面起著關鍵作用。Grefkes等[18]報道了對側SMA、M1區(qū)等對患側M1區(qū)的抑制性影響越大，運動功能受損程度越大。

2 rTMS治療效果的影響因素

2.1 疾病因素

2.1.1 病灶部位 腦卒中后引起的上肢運動功能障礙是由特定皮層區(qū)域(如M1)，皮層下區(qū)域(如基底節(jié)區(qū))、腦干或小腦等的損傷引起的[19]，rTMS通過調節(jié)皮層興奮性[20]及重塑半球間抑制平衡[1]，促進運動功能恢復。Emara等[21]應用1Hz rTMS作用于健側M1區(qū)，發(fā)現(xiàn)與皮層下腦卒中患者相比，病灶部位在皮層的卒中患者的日常生活能力、活動指數(shù)中的運動量表和手部精細活動評分均改善較小。Ameli等[22]應用10Hz rTMS作用于患側M1區(qū)，觀察干預前后手指敲擊頻率的變化，發(fā)現(xiàn)16例皮層下腦卒中患者中有14例在rTMS干預后手指敲擊頻率改善，而皮層腦卒中患者則沒有改善。Meta分析也證明，rTMS更有利于皮層下腦卒中患者上肢運動功能的恢復[23]。上述研究結果表明，興奮性和抑制性rTMS，都對皮層下卒中患者的上肢運動功能改善起到更積極的作用。

2.1.2 病程 腦卒中急性期至慢性期大腦活動的半球間平衡是發(fā)展變化的[24-25]。Rehme等[26]研究發(fā)現(xiàn)在急性期，患側SMA、PMC與M1的正耦合減少，這些腦區(qū)之間的耦合參數(shù)隨著恢復的增加而增加，同樣，患側腦區(qū)對健側M1區(qū)的消極作用也隨之減輕。在亞急性期，健側M1區(qū)對患側M1區(qū)產(chǎn)生積極影響，患側腦區(qū)對健側M1區(qū)的抑制作用漸趨正常，但在慢性期，恢復較差的患者表現(xiàn)出健側腦區(qū)對患側M1區(qū)的異常抑制增高。這一規(guī)律對rTMS治療方案的選擇十分重要。一項基于Fugl-Meyer評估量表(Fugl-Meyer Assessment，F(xiàn)MA)為結局指標的Meta分析對比不同病程腦卒中患者在接受rTMS治療后FMA評分的變化值時發(fā)現(xiàn)，腦卒中后第1個月內接受rTMS治療可能比卒中后1～3個月或慢性期進行rTMS干預更有益于改善上肢運動功能[27]。一項Meta分析結果表明，依據(jù)腦卒中病程，rTMS有效性在腦卒中后呈現(xiàn)遞減趨勢：急性期>亞急性期>慢性期[23]。所以，進行rTMS干預時要考慮患者所處的階段，盡早干預可能使卒中患者獲益更大。

2.2 刺激參數(shù)

2.2.1 頻率 腦卒中后提高患側運動皮層的興奮性(高頻rTMS>1Hz)或抑制健側運動皮層的興奮性(低頻rTMS≤1Hz)將有利于卒中后運動功能的恢復[28-29]。近年來，越來越多的人體和動物實驗將低頻與高頻rTMS治療效果進行對照研究。例如，Du等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，rTMS可顯著改善急性和亞急性期腦梗死患者的上肢運動功能，且與高頻(3Hz)rTMS相比，低頻(1Hz)rTMS引起的運動功能的改善與運動皮層興奮性變化之間存在顯著相關性，這說明在促進上肢運動功能恢復方面，低頻比高頻rTMS影響可能更深遠。然而，Sasaki等[31]發(fā)現(xiàn)，對于急性期腦卒中患者，作用于患側大腦半球的高頻rTMS比作用于健側大腦半球的低頻rTMS更有利于改善上肢運動功能障礙。一項小鼠缺血性損傷模型的實驗也發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象，與低頻rTMS(1Hz)相比，高頻rTMS(20Hz)可明顯減少亞急性期腦缺血小鼠梗塞體積和細胞凋亡，激活神經(jīng)元存活，促進神經(jīng)修復、神經(jīng)元可塑性形成和增加局部腦血流量[32]。

目前rTMS最佳有效頻率仍無定論。2014年歐洲r(nóng)TMS治療指南指出低頻rTMS或高頻rTMS均可用于腦卒中后運動功能的恢復，其中，低頻rTMS在改善慢性期腦卒中患者運動功能方面獲得了B級推薦[33]。最新指南補充指出，低頻rTMS用于急性期腦卒中手功能恢復為A級推薦，而高頻rTMS促進腦卒中后急性期運動功能恢復獲得了B級推薦[34]。這些指南在一定程度上對rTMS頻率選擇具有一定指導意義。

2.2.2 刺激強度 Ogiue-Ikeda等[35]發(fā)現(xiàn)rTMS對正常大鼠海馬的生物學效應具有強度依賴性，強度明顯低于或稍高于運動閾值(motor threshold，MT)的磁刺激對長時程興奮(long-term potential，LTP)無影響，稍低于MT強度的磁刺激可顯著增強LTP，而明顯高于MT的磁刺激對LTP則具有相反作用。rTMS刺激強度對促進卒中恢復也有影響，黃杰等[36]將大鼠分為正常組、模型組、假刺激組和rTMS組，研究不同強度(80%MT，100%MT，120%MT)高頻rTMS對腦梗死大鼠缺血半暗帶超微結構及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor ，BDNF)表達的影響，研究發(fā)現(xiàn)，僅接受100%MT的rTMS干預組和正常組大鼠的BDNF光密度較假刺激組明顯升高，且組間具有統(tǒng)計學意義，正常組和rTMS組與模型組相比，其組間差異則無統(tǒng)計學意義。未來仍需更多研究進一步明確最佳刺激強度的選擇。

2.2.3 刺激次數(shù) Gilio等[37]為研究rTMS刺激次數(shù)對MEP和皮質靜息期(silent period,SP)的影響，分別對健康受試者在靜息狀態(tài)下進行5次、10次、20次、40次、60次rTMS及在肌肉自主收縮過程中進行5次、10次和20次rTMS刺激，刺激頻率為5Hz，刺激強度均為120%MT。研究結果表明，5次刺激干預產(chǎn)生的后效應持續(xù)了0.5s，而40次和60次刺激干預產(chǎn)生的后效應可持續(xù)幾秒鐘。在靜息狀態(tài)下，較多次數(shù)的rTMS干預(20次、40次、60次)后MEP波幅比較少次數(shù)的rTMS干預(5次、10次)增加更大。在肌肉收縮過程中進行rTMS干預延長了刺激期間SP的持續(xù)時間，但在干預結束后僅持續(xù)了1s。該研究認為，刺激次數(shù)多的rTMS干預會增加MEP波幅，同時也可明顯延長SP。2017年一項Meta分析結果顯示與單次、10次、15次、16次rTMS刺激次數(shù)相比，進行5次rTMS刺激對腦卒中后上肢運動功能恢復改善最大[23]。目前，對于最佳刺激次數(shù)的選擇仍尚無定論，未來仍需更多臨床研究進一步明確。

2.2.4 脈沖數(shù) 刺激脈沖數(shù)與皮質興奮性關系密切。Nojima等[38]將60、120、240個脈沖的1Hz rTMS分別應用于右側大腦半球運動皮層，結果顯示，在選定脈沖數(shù)范圍內，MEP波幅隨著脈沖數(shù)的增加而降低。Tang等[39]納入15名健康受試者，所有受試者隨機在不同日期分別進行600個和1200個脈沖的5Hz rTMS干預，在干預前及rTMS刺激結束后0min和30min時評估MT和MEP，研究結果顯示，與基線相比，刺激后0min和30min時MEP波幅顯著增加。干預結束后，MT在0min時降低，但在30min時恢復。該研究表明，脈沖數(shù)可能會表現(xiàn)出上限效應，即超過某一點時，增加脈沖數(shù)可能不會表現(xiàn)出皮質興奮性的進一步增加。

2.2.5 間歇時間 Rothkegel等[40]納入14例健康受試者，分別進行5Hz rTMS間歇干預(刺激時間40s，間歇時間60s)和相同脈沖數(shù)的連續(xù)rTMS干預，并對皮質興奮性的后效應進行比較。結果表明，間歇刺激可誘導皮質興奮性升高的后效應，而連續(xù)刺激并不會產(chǎn)生促進效應，相反其產(chǎn)生了抑制作用。此外，rTMS間歇時間與安全性相關。Rossi等[41]的研究表明，在刺激頻率低于20Hz的情況下，100%MT、105%MT、110%MT的rTMS干預間歇時間為5000ms被認為是安全的，而120%MT的rTMS干預間歇時間設定為5000ms的安全性尚未確定，但間歇時間設為1000ms及250ms時，上述刺激強度的rTMS干預均被認為是不安全的。所以，在進行間歇時間設定時，應綜合考慮誘導的皮質興奮性后效應及安全因素。

2.2.6 刺激部位 在rTMS促進卒中后運動功能恢復方面，一般刺激M1區(qū)，但刺激患側還是健側可以達到更好的效果有待進一步證實。一項Meta分析結果表明，作用于健側M1區(qū)的低頻rTMS可顯著改善上肢運動功能，尤其是手功能[42]。而另一項Meta分析結果顯示直接提高受損半球M1區(qū)的興奮性可能比抑制未受損半球M1區(qū)的興奮性更有利于促進卒中后運動功能恢復[43]。另外，多項研究表明，在損傷嚴重的腦卒中患者中，健側半球活動對于運動功能恢復起重要作用[44-46]。既往研究表明,健側背外側前運動皮層(contralesional dorsal premotor cortex，cPMd)可能是腦卒中嚴重損傷患者更佳的刺激部位[46-48]。例如，Sankarasubramanian等[47]分別應用1Hz和5Hz rTMS作用于健側M1和cPMd，結果發(fā)現(xiàn)，在損傷嚴重的腦卒中患者中，cPMd作為刺激部位的干預方式可更好地改善上肢運動功能，而對于輕度損傷的腦卒中患者，刺激健側M1可產(chǎn)生更多的改善。以上研究表明，作用于M1區(qū)可改善卒中后輕度運動功能障礙者的上肢運動功能，而對于嚴重損傷的腦卒中患者，cPMd較M1區(qū)刺激更有效。

2.3 與常規(guī)康復訓練的結合方式 rTMS本身并不會引起人類長期的行為學改變，其必須與其他訓練相結合才能影響行為。在此種情況下，可塑性分為以下三種，內源性可塑性，穩(wěn)態(tài)可塑性和活動依賴性可塑性[49]。內源性可塑性是指腦卒中本身引起的損傷會在病灶周圍皮層和相互連接的腦區(qū)引起神經(jīng)可塑性變化[50]。腦損傷引起的可塑性具有關鍵時期的時間限制，該關鍵時期在人類中僅持續(xù)數(shù)周[51]。Lee等[52]研究發(fā)現(xiàn)，卒中后發(fā)病時間較短的患者對rTMS干預的反應更好。該研究結果強調了腦卒中后盡早干預的重要性。穩(wěn)態(tài)可塑性是指神經(jīng)元相對于網(wǎng)絡活動調節(jié)自身興奮性的能力，在時間尺度上發(fā)生的補償性調整[53]。rTMS可借助穩(wěn)態(tài)可塑性為隨后的康復訓練進行可塑性調節(jié)做準備[54]。Avenanti等[55]的臨床研究為此假設提供了有力的證據(jù)，該研究對比rTMS干預前進行物理治療組與rTMS干預后進行物理治療組及rTMS假刺激組在治療前后MT和SP的變化值。該研究認為，抑制性rTMS后進行物理治療是重新平衡運動皮層興奮性的最佳方法。活動依賴性可塑性的理論基礎為Hebbian原理，指神經(jīng)元之間反復受到相關聯(lián)的刺激，可增強神經(jīng)元之間的突觸連接[56]。當rTMS與康復訓練聯(lián)合應用時，興奮性rTMS有望促進LTP的誘導，同時抑制性rTMS可能會促進長時程抑制(long-term depression,LTD)的誘導[49]。越來越多的研究表明，rTMS同步運動訓練的干預方式(activity-dependent rTMS)對于腦卒中后上肢運動功能改善更大[57-58]。因此，損傷后數(shù)周進行rTMS可利用內源性可塑性改善運動功能，穩(wěn)態(tài)可塑性則通過與常規(guī)康復訓練的序貫聯(lián)合發(fā)揮作用。此外，基于活動依賴性可塑性的rTMS同步運動訓練的干預方法可能比休息狀態(tài)下的rTMS干預更有利于卒中后上肢運動功能的恢復。

2.4 個體因素

2.4.1 遺傳因素 Met等位基因的存在通過降低BDNF分泌量影響部分活動依賴性BDNF的分泌[59]，從而阻礙運動技能的獲取[60]。同時，Val66Met等位基因的存在與缺血性卒中后運動功能恢復緩慢及遺留肢體殘疾具有相關性[61-62]。多項研究表明，Met等位基因的存在對rTMS治療的反應具有消極影響[63-64]。

2.4.2 年齡 Kim等[65]將41例腦卒中患者根據(jù)對低頻rTMS的反應性分為反應組與未反應組，兩組均接受10次低頻rTMS干預。結果顯示，反應組的年齡明顯低于未反應組。該研究認為，年齡是決定腦卒中患者上肢運動功能對低頻rTMS反應性的最顯著因素。另一項基于高頻rTMS的研究表明，在進行高頻rTMS干預后，年齡傾向于影響上肢FMA評分的變化，年輕患者上肢FMA評分在干預前后改善更大，但該影響并不顯著[66]。

2.4.3 藥物及化學物質 Bonin等[67]將27例缺血性腦卒中患者隨機分為rTMS+氟西汀組、rTMS假刺激+氟西汀組、對照組，結果發(fā)現(xiàn)，在rTMS+氟西汀組中健側半球顯示出皮質內抑制降低，在氟西汀組則顯示出皮質內易化，這種促進作用與運動功能的改善呈負相關，此研究說明，氟西汀和rTMS的聯(lián)合治療可更好地改善卒中后運動功能。此外，抗癲癇用藥如卡馬西平，苯妥英鈉等可提高MT，降低CST興奮性。相反，N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑-氯胺酮，可降低MT，增加CST興奮性[68]，從而影響rTMS對卒中后運動功能的恢復效應。所以應用rTMS在進行治療時，也要考慮患者的用藥情況。

3 小結

總而言之，應用rTMS改善腦卒中后上肢運動功能障礙時，應在充分考慮疾病因素的前提下，合理選擇刺激參數(shù)，以使治療效果達到最優(yōu)。此外， rTMS與常規(guī)康復訓練的聯(lián)合模式也同樣重要。同時，個體因素也會對治療效果產(chǎn)生一定影響。目前rTMS尚無最優(yōu)的治療標準和方案，未來仍需更多大樣本、多中心分層研究以探索rTMS最佳刺激參數(shù)及治療方案，同時進一步闡明rTMS促進腦卒中后上肢運動功能恢復的作用機制。