黃正慧 徐雯潔 劉汶

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一種可能與自身免疫相關(guān)的慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，早期多無明顯癥狀，一旦進(jìn)入癥狀期及失代償期就意味著生存期下降，如不經(jīng)規(guī)范治療可導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭。雖然熊去氧膽酸為公認(rèn)治療藥物，但對(duì)于對(duì)該藥生物化學(xué)應(yīng)答欠佳的患者尚無統(tǒng)一治療方案[1]。近年來隨著診療水平的提高，PBC病例數(shù)呈上升趨勢(shì)，越來越多患者尋求中西醫(yī)結(jié)合治療。

PBC在中醫(yī)古籍中并無直接對(duì)應(yīng)的病名，根據(jù)其疾病發(fā)展的階段、合并癥等方面可將其歸屬于“脅痛”“痞滿”“肝脹”“肝癖”“黃疸”“積聚”“鼓脹”“水腫”“積證”“虛勞”等范疇。Meta分析提示中藥聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC對(duì)改善臨床癥狀以及肝功能指標(biāo)優(yōu)于單獨(dú)使用熊去氧膽酸治療，中醫(yī)藥可發(fā)揮辨證論治、整體調(diào)理的優(yōu)勢(shì)[2]。由于本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，各專家學(xué)者對(duì)本病的辨證分型尚無共識(shí)，缺乏臨床診療規(guī)范，這影響了診治的規(guī)范性、療效評(píng)價(jià)的可信度。本研究以現(xiàn)代文獻(xiàn)研究為基礎(chǔ)，從前人經(jīng)驗(yàn)、臨床研究中梳理PBC常見證型及其相應(yīng)證候的分布規(guī)律，為中醫(yī)診治PBC提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2020年8月7日至2020年8月10日從中國(guó)知網(wǎng)的《中國(guó)學(xué)術(shù)期刊(網(wǎng)絡(luò)版)》、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索2000～2020年發(fā)表的主題為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”或“原發(fā)性膽汁性肝硬化”“PBC”并且全文包含“中醫(yī)”“中藥”“辨證”“分型”的期刊文獻(xiàn)，英文檢索詞：“Liver Cirrhosis, Biliary[MeSH Major Topic]”“Medicine, Chinese Traditional[MeSH Major Topic]”“Chinese traditional medicine”“traditional Chinese medicine”“TCM”。應(yīng)用EndNoteX8剔除數(shù)據(jù)庫(kù)間重復(fù)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

選擇內(nèi)容明確涉及原發(fā)性膽汁性膽管炎的辨證分型及癥狀描述的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)綜述性文獻(xiàn)；(2)碩士、博士學(xué)位論文；(3)科普類、食療保健、體育鍛煉、個(gè)案報(bào)道及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究類的文獻(xiàn)；(4)對(duì)于一稿多投的文獻(xiàn)，僅收錄其中資料最全面的一篇；(5)對(duì)于內(nèi)容有雷同的文獻(xiàn)，經(jīng)判斷為同一研究后，僅選擇資料最完整的一篇。

1.4 文獻(xiàn)閱讀、摘錄

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入文獻(xiàn)55篇，閱讀全文，提取文獻(xiàn)題目、作者、證型及相應(yīng)證候，運(yùn)用Microsoft Office Excel 2016建立數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.5 原始證型分布統(tǒng)計(jì)

將文獻(xiàn)中描述的證型作為原始證型進(jìn)行分類匯總統(tǒng)計(jì)，計(jì)算頻次、頻率。

1.6 證型名稱規(guī)范及規(guī)范后的證型分布統(tǒng)計(jì)

對(duì)原始證型參照《中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)·證候部分》[3]進(jìn)行規(guī)范，如“肝腎兩虧證”規(guī)范為“肝腎虧虛證”，“脾陽(yáng)不振證”規(guī)范為“脾陽(yáng)虛證”。再將復(fù)合證型拆分為單一證型，再將拆分產(chǎn)生的單一證型、無需拆分的原始證型一起進(jìn)行歸類統(tǒng)計(jì)，計(jì)算頻次、頻率。如“肝膽濕熱兼瘀血阻絡(luò)證”拆分為“肝膽濕熱證”和“瘀血阻絡(luò)證”，統(tǒng)計(jì)肝膽濕熱證、瘀血阻絡(luò)證的頻次，計(jì)算頻率。

1.7 高頻證型的分布統(tǒng)計(jì)

將出現(xiàn)頻率>3.0%的規(guī)范后的證型作為高頻證型，參照《中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)·證候部分》[3]對(duì)其證候描述進(jìn)行規(guī)范，一是將復(fù)合證候進(jìn)行拆分，如將“脅肋脹滿疼痛”拆分成“脅脹”和“脅痛”；二是結(jié)合臨床，將含義相近的不同證候表述規(guī)范為統(tǒng)一表述以便于統(tǒng)計(jì)，如將“大便干結(jié)”“大便秘結(jié)”“大便干”統(tǒng)一規(guī)范為“便秘”。

關(guān)于舌象的拆分，將“舌紫暗”拆分為“舌紫”和“舌暗”，“苔黃厚膩”拆分為“苔黃” “苔厚”和“苔膩”，但不拆分“舌暗紅”“舌淡紅”。關(guān)于脈象的拆分，將復(fù)合脈象均拆分為單一脈象，如“脈弦滑”拆分為“脈弦”和“脈滑”。統(tǒng)計(jì)經(jīng)拆分規(guī)范后的單一證候及無需拆分規(guī)范的原始證候頻次和頻率。建立Excel數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)各高頻證型的證候的頻次、頻率。

1.8 高頻證候的聚類分析

運(yùn)用Excel統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)庫(kù)中所有證候的頻次、頻率，將頻率≥1.0%的證候作為高頻證候。運(yùn)用IBM SPSS Statistics 25.0對(duì)高頻證候進(jìn)行聚類分析，采用系統(tǒng)聚類，繪制樹形圖，據(jù)樹形圖并結(jié)合臨床對(duì)高頻證候進(jìn)行分類，總結(jié)本病的常見證型、證候規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 原始證型分布

從55篇文獻(xiàn)中共提取出145個(gè)證型。主要包括：肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、肝腎陰虛證、肝腎虧虛證、脾胃虛弱證、肝脾血瘀證、濕滯血瘀證、脾胃氣虛證、氣陰兩虛證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、瘀血阻絡(luò)證等。詳見表1。

表1 55篇文獻(xiàn)中PBC原始證型分布[次(%)]

2.2 規(guī)范后的證型分布

對(duì)145個(gè)原始證型名稱進(jìn)行規(guī)范、拆分后，得到159個(gè)證型。主要包括：肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、肝腎虧虛證、肝腎陰虛證、脾胃虛弱證、肝脾血瘀證、氣陰兩虛證、瘀血阻絡(luò)證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、濕滯血瘀證、脾胃氣虛證等。將頻率>3.0%的證型作為高頻證型，詳見表2。

表2 規(guī)范后的PBC證型分布[次(%)]

續(xù)表

2.3 高頻證型、證候分布

對(duì)高頻證型(肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、肝腎陰虛證、肝腎虧虛證、脾胃虛弱證、肝脾血瘀證、氣陰兩虛證、瘀血阻絡(luò)證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、濕滯血瘀證、脾胃氣虛證)的證候進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。詳見表3～表13。

表3 肝郁脾虛證證候分布表[次(%)]

續(xù)表

表4 肝膽濕熱證證候分布表[次(%)]

續(xù)表

表5 肝腎陰虛證證候分布表[次(%)]

表6 肝腎虧虛證證候分布表[次(%)]

表7 脾胃虛弱證證候分布表[次(%)]

表8 肝脾血瘀證證候分布表[次(%)]

表9 氣陰兩虛證證候分布表[次(%)]

表10 瘀血阻絡(luò)證證候分布表[次(%)]

表11 濕熱蘊(yùn)結(jié)證證候分布表[次(%)]

續(xù)表

表12 濕滯血瘀證證候分布表[次(%)]

表13 脾胃氣虛證證候分布表[次(%)]分類

2.4 高頻證候聚類分析

從55篇文獻(xiàn)中提取證候總頻次2138次，頻率≥1.0%的證候共31個(gè)，累計(jì)頻次1195次，累計(jì)頻率55.9%，詳見表14。對(duì)31個(gè)高頻證候進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，據(jù)圖1，結(jié)合臨床，將高頻證候聚為8類，提示常見證型為濕熱瘀結(jié)證、腎陰虛證、脾虛證。詳見表15。

表14 55篇文獻(xiàn)中PBC證候統(tǒng)計(jì)表[次(%)]

續(xù)表

表15 PBC高頻證候聚類分析結(jié)果

圖1 PBC高頻證候聚類分析圖

3 討論

3.1 主要證型分布

本研究采用頻數(shù)分析法探討PBC主要證型，頻數(shù)分析法可較為直觀地展現(xiàn)高頻證型[4]。在運(yùn)用頻數(shù)分析法統(tǒng)計(jì)高頻證候的基礎(chǔ)上運(yùn)用聚類分析法挖掘常見證型，聚類分析可最大程度避免在分類過程中摻雜主觀因素，保證所得信息規(guī)律真實(shí)客觀[5]。據(jù)表2，PBC的證型較復(fù)雜，實(shí)證主要有肝膽濕熱證、瘀血阻絡(luò)證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、濕滯血瘀證等；虛證主要有肝腎陰虛證、肝腎虧虛證、氣陰兩虛證、脾胃虛弱證等；虛實(shí)夾雜證主要有肝郁脾虛證等。鄭玥琪等[6]對(duì)11篇文獻(xiàn)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)PBC主要證型為肝腎陰虛證、肝郁脾虛證、脾胃氣虛證、濕熱血瘀證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、肝膽濕熱證等。杜宏波等[7]通過文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)PBC證素集中于血瘀、氣虛(脾虛)、陰虛、腎虛、濕熱、肝郁。前人的證素研究結(jié)論與本研究大致相符。

3.2 治療應(yīng)重視顧護(hù)陰血、脾胃

法隨證立。雖然表2示肝郁脾虛證頻率最高，為13.8%，但肝腎虧虛證與肝腎陰虛證均占7.5%。本研究為盡可能呈現(xiàn)文獻(xiàn)原貌而未將肝腎虧虛證與肝腎陰虛證合并。若合并為肝腎陰虛證，則占15.0%，居首位。肝腎虧虛證的范圍涵蓋肝腎陰虛證、肝氣虛證兼腎氣虛證、肝陽(yáng)虛證兼腎陽(yáng)虛證等，而本研究納入的文獻(xiàn)中肝腎虧虛證的主要證候如口干、手足心熱、舌紅、舌干、少苔均為陰虛之象。本研究納入的文獻(xiàn)中的肝腎虧虛證的證候與《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)·證候部分》中肝氣虛證及肝陽(yáng)虛證的證候均不符，可見其肝腎虧虛證的實(shí)質(zhì)并非氣虛證、陽(yáng)虛，而是傾向于陰虛。且臨床上肝腎陰虛證遠(yuǎn)較肝氣虛證、肝陽(yáng)虛證常見。PBC以女性發(fā)病為主，女男比例為 10∶1，發(fā)病高峰為40～60歲[8]?！端貑枴り庩?yáng)應(yīng)象大論篇》：“年四十，而陰氣自半也，起居衰矣?！盵9]《靈樞·天年》：“五十歲，肝氣始衰，肝葉始薄，膽汁始滅?！盵10]且女子以肝為先天，中老年女性陰血、陰精日益虧損，加之女子情懷易郁，郁而化火更耗陰血。如《筆花醫(yī)鏡》所言：“肝氣者，婦女之本病。婦女以血為主，血足則盈而木氣盛，血虧則熱而木氣亢，木盛木亢，皆易生怒，故肝氣唯婦女為易動(dòng)焉。然怒氣泄則肝血必大傷，怒氣郁則肝血又暗損?！盵11]干燥綜合征為PBC最常見的肝外合并癥，主要病機(jī)為陰虛津虧，據(jù)報(bào)道3.5%～100%的PBC患者合并干燥綜合征[12]，此可佐證PBC常見陰虛之象。經(jīng)聚類分析，表15示PBC常見證型為濕熱瘀結(jié)證、腎陰虛證、脾虛證。雖然PBC患者可見肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、血瘀證等證型，但在應(yīng)用疏肝理氣、利濕燥濕、活血化瘀等治法時(shí)應(yīng)考慮到患者多為中老年女性，具有肝腎陰虛、陰血漸虧的特點(diǎn)，勿過用香燥峻猛之品加重陰虛。劉渡舟[13]云：“肝以血為體，以氣為用；肝主藏血，故肝得血而氣始柔，如肝不得血養(yǎng)，則肝氣無偶，勢(shì)必橫逆為病。識(shí)其理者，則養(yǎng)血以疏肝，用血以治氣；昧其理者，惟知疏氣而不知養(yǎng)血，則肝病難愈矣。”劉平[14]認(rèn)為PBC病機(jī)以精氣虧損、陰血虛弱為本，瘀熱內(nèi)蘊(yùn)為標(biāo)，益氣重在健脾，養(yǎng)陰兼顧肝腎，養(yǎng)陰首推一貫煎。邵銘[15]認(rèn)為PBC病機(jī)為肝腎虧虛、陰血不足，夾有血瘀、濕熱，治宜滋養(yǎng)肝腎，佐以活血化瘀、清利濕熱。王彥剛[16]指出PBC后期見陰虛型鼓脹時(shí)不可一味祛濕，用藥忌苦燥辛溫傷陰、滋膩，應(yīng)選清熱利濕、滋陰生津之品，少佐桂枝助陽(yáng)化氣以滋陰生津不助濕邪。程良斌[17]指出PBC晚期見腎陰虛夾雜痰濕內(nèi)停，治療時(shí)利水消腫而勿忘養(yǎng)陰扶正，時(shí)刻顧護(hù)脾胃。范興良等[18]強(qiáng)調(diào)“陰常不足”是PBC發(fā)病的關(guān)鍵病機(jī)?？梢娭T多醫(yī)家在治療PBC時(shí)十分重視滋養(yǎng)陰血。

PBC患者亦常見脾胃虛弱證。據(jù)表2，脾胃虛弱證、脾胃氣虛證分別占5.0%、3.1%，二者含義相近但有別。脾胃虛弱證包括脾胃之氣虛、陽(yáng)虛、陰虛、氣陰兩虛等證型，故本研究未將脾胃虛弱證、脾胃氣虛證合并為同一證型。本研究納入的文獻(xiàn)中脾胃虛弱證的主要證候并未體現(xiàn)明顯陽(yáng)虛、陰虛之象，其實(shí)質(zhì)與脾胃氣虛證相近，且臨床上所指脾胃虛弱證主要為脾胃氣虛證。若將二者合并為脾胃氣虛證，則脾胃氣虛證的頻率為8.1%，提示PBC患者常見脾胃氣虛證。PBC屬中醫(yī)的“黃疸”“脅痛”“虛勞”“積聚”等范疇，而“虛勞”在PBC患者多見肝腎陰虛與脾胃氣虛之證[19]。無論陰虛(脾胃為氣血生化之源)、肝郁(木郁土壅、土虛木乘)、濕熱(脾胃運(yùn)化水液)均與脾胃密切相關(guān)，故治應(yīng)顧護(hù)脾胃，正如關(guān)幼波[20]所言“調(diào)理脾、腎、肝，中州要當(dāng)先”。馮興華[21]認(rèn)為治療PBC時(shí)要疏肝利膽，因肝“體陰而用陽(yáng)”、肝腎同源，大都合用養(yǎng)肝血、滋腎陰之品，且常用補(bǔ)中益氣湯、四君子湯、平胃散等健運(yùn)脾胃。王靈臺(tái)[22]強(qiáng)調(diào)脾是PBC病情向愈的關(guān)鍵，不可苦寒傷胃或壅補(bǔ)礙脾，宜加雞內(nèi)金、炒麥芽等健脾消食，既有利于恢復(fù)脾胃升降，又可促進(jìn)藥食吸收。

3.3 本研究存在的不足

3.3.1 證型的歸納 如脾虛水停證、脾虛濕困證含義相近但存在病情程度的區(qū)別，濕熱犯肝證與肝膽濕熱證存在病位上的不同，肝腎虧虛證與肝腎陰虛證也不完全一致，本研究為了盡可能呈現(xiàn)文獻(xiàn)原貌，故未將含義相近而存在區(qū)別的證型合并為同一證型。

3.3.2 復(fù)合證型的處理 PBC病機(jī)復(fù)雜，臨床實(shí)踐中少有單純的實(shí)證或虛證，多是因虛致實(shí)或因?qū)嵵绿摰奶搶?shí)夾雜證。結(jié)果提示，某些證型的高頻證候并不完全屬于該證型，如氣陰兩虛證中“舌有瘀斑”“面色晦暗”等癥狀常見于血瘀證。一是因?yàn)榕R床中可能會(huì)出現(xiàn)兼證，作者在描述癥狀時(shí)并未明確區(qū)分；二是因?yàn)楸狙芯繉儆谔搶?shí)夾雜的復(fù)合證型拆分后可能呈現(xiàn)為單純的虛證和實(shí)證，不能完全符合作者的辨證分型。

3.4 對(duì)PBC中醫(yī)證候研究現(xiàn)狀的思考

(1)分析高頻證型的癥狀可發(fā)現(xiàn)肝腎虧虛證中有“五心煩熱”“手足心熱”“少苔”“剝苔”等腎陰虛證的典型癥狀，提示某些作者未明確區(qū)分腎氣虛、腎陽(yáng)虛、腎陰虛、腎虛，而將病位在腎的虛證統(tǒng)稱為腎虛證，希望未來辨證時(shí)能更明確。(2)大多文獻(xiàn)并未對(duì)PBC進(jìn)行分期，未來需要更多研究探討PBC各臨床分期的中醫(yī)證候演變規(guī)律；可進(jìn)一步探討不同抗體類型、對(duì)熊去氧膽酸應(yīng)答不同的PBC患者是否存在證型差異，以便指導(dǎo)臨床。盧秉久[23]指出中醫(yī)藥辨治自身免疫性肝病存在“證型過多，命名不統(tǒng)一，病—證概念相對(duì)模糊，沒有完全找到各證的發(fā)展階段癥狀、體征、舌脈及相關(guān)因素等證候客觀化指標(biāo)的量化規(guī)律”等不足。(3)目前有關(guān)PBC中醫(yī)診治方面的文獻(xiàn)數(shù)量較少，各臨床研究病例數(shù)較少，期待未來開展更多高質(zhì)量的多中心中醫(yī)臨床研究以進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。

PBC已逐漸引起重視，為了更好地對(duì)本病進(jìn)行中醫(yī)診斷、治療、療效判定以及經(jīng)驗(yàn)推廣，充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)證候研究具有重要意義。本研究對(duì)現(xiàn)代文獻(xiàn)中的PBC的中醫(yī)證候進(jìn)行了總結(jié)，具有一定的客觀性，可為進(jìn)一步制定PBC證候調(diào)查表、療效評(píng)定量表等提供參考。PBC的高頻證型主要有肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、肝腎陰虛證、肝腎虧虛證、脾胃虛弱證等，在辨證論治的同時(shí)應(yīng)注意顧護(hù)陰血及脾胃。期待將來有更多文獻(xiàn)可供深入研究PBC辨證規(guī)律，以建立完善的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)、提高臨床療效。