張 華，厲 菁，袁義強，張 宇，王明杰，張傳西，宣學(xué)習(xí)

慢性心力衰竭是心臟疾病的終末期，發(fā)病率、致死率均相對較高。既往多以“金三角”方案治療，該方案可緩解慢性心力衰竭病人癥狀，但難以逆轉(zhuǎn)疾病進展[1]。沙庫巴曲纈沙坦鈉片為血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，通過抑制血管緊張素受體和腦啡肽酶，發(fā)揮治療作用[2]。有研究顯示，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可維持心血管穩(wěn)態(tài)，且與慢性心力衰竭、心室重構(gòu)關(guān)系密切[3]。微管連接蛋白為肌動蛋白結(jié)合蛋白，其水平與慢性心力衰竭嚴重程度呈正相關(guān)[4]。本研究觀察沙庫巴曲纈沙坦鈉片對慢性心力衰竭病人血清AngⅡ、微管連接蛋白、免疫炎性因子與左室舒張功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月—2018年12月我院收治的慢性心力衰竭病人120例，男69例(57.50%)，女51例(42.50%)；年齡48～81(67.85±7.32)歲；原發(fā)病：冠心病56例(46.67%)，擴張型心肌病38例(31.67%)，其他心臟病26例(21.66%)；紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級：Ⅱ級36例(30.00%)，Ⅲ級54例(45.00%)，Ⅳ級30例(25.00%)。納入標準：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南(2014)》[5]診斷標準；左室射血分數(shù)(LVEF)<50%；病人對本研究知情同意，依從性良好。排除標準：對本研究使用藥物不耐受；30 d內(nèi)使用腦啡肽酶抑制劑及血管緊張素受體類藥物；合并其他內(nèi)科疾??；肝、腎功能異常；惡性腫瘤。按照隨機數(shù)字表法將120例慢性心力衰竭病人分為治療組和對照組，各60例，兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審核。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 對照組 給予基礎(chǔ)治療聯(lián)合卡維地洛治療。基礎(chǔ)治療包括：利尿、強心、抗心力衰竭等?？ňS地洛用法：起始劑量每次3.125 mg，最大耐受量每次25 mg，每日2次，治療60 d。

1.2.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療。沙庫巴曲纈沙坦鈉片用法：起始劑量每次50 mg，最大耐受量每次200 mg，每日2次，治療60 d。

1.3 觀察指標 觀察兩組治療前及治療60 d后左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室舒張末期容積(LVEDV)、左室舒張期平均能量損耗(EL-ave)等左室舒張功能指標；血清AngⅡ、微管連接蛋白水平；血清細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-33(IL-33)等免疫炎性因子水平；不良反應(yīng)。LVEDD、LVEDV、LVEF等左室功能指標采用超聲心動圖測量；采用彩色多普勒測量EL-ave。分別于病人入院及治療60 d后采集清晨空腹靜脈血5 mL，離心機離心后取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測AngⅡ、微管連接蛋白、ICAM-1、TNF-α、IL-33。各項檢測嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4 療效評定標準 參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[5]制定。顯效：心功能改善2級及以上，臨床癥狀及體征完全緩解；有效：心功能改善1級，臨床癥狀及體征改善；無效：心功能、臨床癥狀及體征均無改善或加重。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人治療前后左室舒張功能指標比較 治療前，兩組LVEDD、LVEDV、EL-ave比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療60 d后，兩組LVEDD、LVEDV均較治療前減小(P<0.01)，EL-ave均較治療前增加(P<0.01)，且治療組LVEDD、LVEDV均小于對照組(P<0.01)，EL-ave高于對照組(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組病人治療前后左室舒張功能指標比較(±s)

2.2 兩組病人治療前后血清AngⅡ、微管連接蛋白水平比較 治療前，兩組血清AngⅡ、微管連接蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療60 d后，兩組血清AngⅡ、微管連接蛋白水平均較治療前降低(P<0.01)，且治療組血清AngⅡ、微管連接蛋白水平均低于對照組(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清AngⅡ、微管連接蛋白水平比較(±s)

2.3 兩組治療前后免疫炎性因子比較 治療前，兩組血清ICAM-1、TNF-α、IL-33水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療60 d后，兩組血清ICAM-1、TNF-α、IL-33水平均較治療前降低(P<0.01)，且治療組血清ICAM-1、TNF-α、IL-33水平均低于對照組(P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組治療前后免疫炎性因子比較(±s)

2.4 兩組臨床療效比較 治療60 d后，治療組總有效率高于對照組(88.33%與73.33%，P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 治療期間，兩組均未發(fā)生低血壓、心率減慢等不良反應(yīng)。

3 討 論

由于心臟收縮功能異常、收縮期泵血能力降低，慢性心力衰竭病人前負荷較重，心臟供血能力難以滿足機體代謝需要，導(dǎo)致心臟擴大、射血分數(shù)降低、體循環(huán)及肺循環(huán)淤血、組織血流灌注不足，病人出現(xiàn)胸悶、心絞痛及水腫等癥狀[6]。慢性心力衰竭的發(fā)生與交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活關(guān)系密切，交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活促進血管加壓素生成，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，代償性提高心肌收縮力，致使心室重構(gòu)[7]。AngⅡ為血管緊張素的重要類型，可結(jié)合其受體促進醛固酮分泌、血管劇烈收縮及交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，增加心臟前負荷，導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化、心肌肥厚及心肌細胞凋亡，致使慢性心力衰竭發(fā)生[8]。微管連接蛋白高水平表達于心肌層，可調(diào)節(jié)心肌分布、細胞黏附遷移及缺血預(yù)適應(yīng)條件下血管生長，與多種心臟疾病關(guān)系密切，是慢性心力衰竭嚴重程度的標志物[9]。

沙庫巴曲纈沙坦鈉片為沙庫巴曲與纈沙坦組成的復(fù)合物[10]。沙庫巴曲為腦啡肽酶抑制劑(NEPI)，可抑制腦啡肽酶(NEP)活性，提高腦鈉肽水平，拮抗腎素、醛固酮分泌，抑制縮血管效應(yīng)，降低醛固酮活性等，調(diào)節(jié)水鈉代謝，降低交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，糾正心肌纖維化[11]。腦鈉肽可結(jié)合其受體促進分泌環(huán)單磷酸鳥苷和血管平滑肌舒張，降低動脈壓和心臟負荷[12]。纈沙坦為AngⅡ受體阻滯劑，可選擇性阻滯AngⅡ受體，抑制醛固酮釋放，降低心臟前負荷，改善心室順應(yīng)性，抑制心室重構(gòu)[13]。治療60 d后，治療組LVEDD、LVEDV及血清AngⅡ、微管連接蛋白水平均低于對照組，EL-ave及總有效率高于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療慢性心力衰竭可改善左室舒張功能，抑制AngⅡ、微管連接蛋白分泌，提高臨床療效。

免疫炎性因子是慢性心力衰竭發(fā)生、進展的重要機制[14]。ICAM-1可特異性結(jié)合其受體提高炎性因子、白細胞黏附內(nèi)皮細胞能力，增強內(nèi)皮細胞活性，參與細胞信號活化及轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)等進程。ICAM-1可促進心肌細胞炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)心肌細胞凋亡，促進慢性心力衰竭發(fā)生及進展[15-16]。TNF-α可經(jīng)一氧化氮途徑誘導(dǎo)心肌細胞凋亡，降低心肌收縮力和心室舒張彈性，增加左心室容積，破壞左心室順應(yīng)性。引起酸中毒，影響血流動力學(xué)[17-18]。IL-33是機械應(yīng)力作用于心肌纖維細胞產(chǎn)生的炎性因子，可結(jié)合其受體ST2，誘導(dǎo)分泌白細胞介素-4(IL-4)等炎性因子，促進炎癥反應(yīng)[19]。有研究顯示，血清IL-33水平與心功能嚴重程度呈正相關(guān)[20]。本研究結(jié)果顯示，治療60 d后，治療組血清ICAM-1、TNF-α、IL-33水平均低于對照組，說明沙庫巴曲纈沙坦鈉片可有效減輕慢性心力衰竭病人炎癥反應(yīng)，抑制心肌免疫炎性因子過度分泌。本研究治療期間，兩組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，說明兩組治療藥物均具有較高的安全性。由于納入的樣本量有限，本研究結(jié)果可能存在一定的偏倚，故需今后加大樣本量進一步展開相關(guān)研究。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療慢性心力衰竭可降低交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，抑制心肌炎性免疫反應(yīng)，減少AngⅡ、微管連接蛋白及免疫炎性因子生成，改善病人左室舒張功能，臨床療效較好，且不良反應(yīng)較少。