王慶東 于廣計 徐慧超 李 強 劉 松

(山東省臨沂市腫瘤醫(yī)院介入治療科，臨沂市 276001，電子郵箱：591732923@qq.com)

隨著人口老齡化進程的加劇，老年人群肝細胞癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。部分老年肝細胞癌患者在確診時已不適合采取外科手術(shù)治療，非手術(shù)治療成為其主要的治療方法。經(jīng)導管動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)為非手術(shù)治療肝細胞癌的常用方法，臨床研究顯示其有較好的療效，且可行性高[2]。TACE術(shù)后口服分子靶向藥物阿帕替尼可進一步提高中晚期肝細胞癌的局部控制率并延長患者的生存時間[3]。但阿帕替尼有不同程度的不良反應，TACE治療本身也對機體造成損害，加之老年肝細胞癌患者基礎(chǔ)狀態(tài)較差，TACE術(shù)后聯(lián)合常規(guī)劑量阿帕替尼靶向治療耐受性不佳。因此，本研究探討TACE聯(lián)合低劑量阿帕替尼治療老年不可切除肝細胞癌患者的臨床效果與安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017年3月至2019年3月我院收治的120例老年肝細胞癌患者作為研究對象。入選標準：(1)年齡≥65歲，男女不限；(2)符合肝細胞癌臨床診斷標準[4]或經(jīng)病理學確診為肝細胞癌；(3)肝功能Child-Pugh分級A級或B級，巴塞羅那分期為B期或C期；(4)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能評分0～2分；(5)心肺腎功能正常，無治療禁忌證；(6)入組前未接受手術(shù)或其他抗腫瘤治療；(7)預計生存期3個月以上；(8)患者或家屬了解相關(guān)治療，簽署知情同意書。排除標準：(1)化療禁忌證者；(2)心肺腎等重要器官功能障礙者；(3)嚴重凝血功能障礙者。將患者按隨機數(shù)字表法分為A組、B組、C組，每組40例，3組患者一般資料差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 3組患者一般資料的比較

1.2 治療方法 A組給予TACE聯(lián)合小劑量阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20170328)250 mg/d治療；B組給予TACE聯(lián)合常規(guī)劑量阿帕替尼500 mg/d治療，C組只給予TACE治療。每4～6周全面評估患者病情1次，評估內(nèi)容包括血常規(guī)、肝腎功、甲胎蛋白、胸部CT平掃及上腹部強化CT/MRI等。根據(jù)影像學結(jié)果評價腫瘤有無進展，確定是否需要再次行介入治療。TACE重復治療2～4次，每次治療間隔時間4～6周。

1.2.1 TACE治療方法：采用Seldinger法穿刺右側(cè)股動脈，引入RH肝管(日本泰爾茂公司)常規(guī)行腹腔動脈、肝總動脈造影，根據(jù)腫瘤部位、大小及腫瘤染色是否完整等情況，輔助行膈動脈、腸系膜上動脈、胃左動脈、右腎動脈等可能的異位供血動脈造影，以明確腫瘤所有供血動脈。行選擇性插管或微導管超選擇插管至腫瘤供血動脈，注入化療藥物奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20000337)85 mg/m2和氟尿嘧啶(海南卓泰制藥有限公司，國藥準字H20051637)800 mg/m2，然后緩慢注入碘化油(5～20 mL)與表柔比星(山東新時代藥業(yè)有限公司,國藥準字H20123260，40～60 mg)的混合乳物，加用明膠海綿顆粒進一步栓塞，前向血流停止視為栓塞終點。

1.2.2 阿帕替尼給藥方式：A組及B組于TACE治療后第3天開始口服相應劑量的甲磺酸阿帕替尼片，1次/d，服藥至病情進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應。服藥期間如出現(xiàn)≥3級不良反應[5]或患者不能耐受，則調(diào)整劑量或暫停給藥，停藥時間不超過2周、次數(shù)不超過2次。

1.3 觀察指標

1.3.1 甲胎蛋白水平檢測：于治療前、治療后1個月、治療后3個月采集所有患者清晨空腹靜脈血3 mL，肝素鈉抗凝，采集后12 h內(nèi)完成檢測。采用Cobas e601電化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)(羅氏公司)及配套試劑盒(生產(chǎn)批號：04491743)檢測血清甲胎蛋白水平。

1.3.2 近期療效：于治療后1個月、3個月采用改良的實體腫瘤療效評價標準mRECIST1.1評價近期療效[6]。完全緩解指CT或MRI顯示所有目標病灶的動脈期強化消失；部分緩解指目標病灶(動脈期強化顯影) 的直徑總和減少≥30%但未完全消失；穩(wěn)定指目標病灶(動脈期強化顯影)的直徑總和減少未達到部分緩解的標準或增加未達到進展的標準；進展指目標病灶(動脈期強化顯影)的直徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶?？陀^有效率(objective response rate，ORR)=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 總生存期：為從首次TACE治療開始到患者死亡或末次隨訪的時間。

1.3.4 安全性：根據(jù)美國國立癌癥研究所常見不良反應分級標準3.0版[5]評估患者的不良反應情況。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以(x±s)表示，3組間比較采用方差分析，兩組間比較采用LSD-t檢驗，重復測量資料采用重復測量方差分析；計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并采用log-rank檢驗進行組間生存情況的比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 3 組完成TACE治療次數(shù)的比較 3組患者均完成整個研究。其中A組患者共完成108次TACE治療，1～4次/人，B組完成116次，2～6次/人；C組完成158次，3～9次/人；3組完成TACE治療的次數(shù)差異具有統(tǒng)計學意義(F=47.199,P<0.001)，其中A組、B組TACE治療次數(shù)少于C組(均P<0.05)，但A組、B組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 3組患者甲胎蛋白水平的比較 3組患者甲胎蛋白水平差異有統(tǒng)計學意義(F組間=30.416，P組間<0.001)，其中A組、B組治療后1個月、3個月的甲胎蛋白水平均低于C組，但A組、B組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3組患者甲胎蛋白水平均有隨時間降低的趨勢(F時間=3.133，P時間=0.018)；分組與時間無交互作用(F交互=5.961，P交互=0.122)。見表2。

表2 3組患者治療前后甲胎蛋白水平變化情況(x±s，ng/mL)

2.3 3組患者近期療效的比較 (1)治療后1個月，A組ORR為72.50%(29/40)，DCR為92.50%(37/40)；B組ORR為70.00%(28/40)，DCR為90.00%(36/40)；C組ORR為42.50%(17/40)，DCR為72.50%(29/40)。3組ORR、DCR差異均具有統(tǒng)計學意義(χ2=9.377，P=0.009；χ2=7.451，P=0.024)，其中A組、B組ORR、DCR均高于C組(均P<0.05)，但A組、B組ORR、DCR差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。(2)治療后3個月，A組ORR為70.00%(28/40)，DCR為100%(40/40)；B組ORR為65.00%(26/40)，DCR為82.50%(33/40)；C組ORR為40.00%(16/40)，DCR為62.50%(25/40)。3組ORR、DCR差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=8.502，P=0.014；χ2=18.813，P<0.001)，A組、B組ORR、DCR均高于C組，A組DCR高于B組(P<0.05)，但A組、B組ORR差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。

表3 3組患者近期療效的比較(n)

2.4 3組患者的遠期療效 3組患者隨訪至2020年5月，隨訪時間5～37個月，平均24.5個月。A組患者中位生存期為21個月(95%CI：16.576,25.424)，B組患者中位生存期為20個月(95%CI：16.281,23.719)，C組患者中位生存期為15個月(95%CI：12.018,17.982)。A組、B組中位生存期均長于C組(χ2=8.642，P=0.003；χ2=3.868，P=0.023)，但A組、B組中位生存期差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.441，P=0.275)。見圖1。

圖1 3組患者的生存曲線

2.5 3組患者不良反應的比較 服用阿帕替尼后主要的不良反應為乏力、高血壓、手足綜合征、厭食、腹瀉、蛋白尿等，A組、B組的不良反應均≤3級，經(jīng)對癥處理后基本可緩解。A組患者服藥耐受性好，未出現(xiàn)停藥及終止用藥情況。B組4例患者因3級高血壓，短暫停藥后給予內(nèi)科降壓處理后恢復原劑量治療；1例患者因不可耐受的3級手足綜合征，停藥治療后將阿帕替尼服用量降到250 mg；7例患者因乏力(2級)、腹瀉(2級)、手足綜合征(2級)而自行短暫停藥，停藥發(fā)生率為30%(12/40)。A組患者乏力、高血壓、厭食、手足綜合征的程度輕于B組(均P<0.05)。見表4。TACE治療的主要不良反應為介入栓塞綜合征，包括發(fā)熱、腹痛、惡心嘔吐等，所有患者未出現(xiàn)嚴重肝腎功能衰竭等嚴重并發(fā)癥。

表4 A組與B組患者治療期間阿帕替尼不良反應的比較(n)

組別n厭食1級2級3級腹瀉1級2級3級蛋白尿1級2級3級A組40610610400B組404130481240 z值8.4895.5435.238P值0.0140.0630.073

3 討 論

在我國，老年肝癌患者數(shù)量約占肝癌患者總量的47.5%[7]。老年肝癌患者常伴有心腦血管疾病、糖尿病等合并癥，部分患者不適合進行手術(shù)治療，這使得治療難度加大[8]，故如何采取綜合治療以提高患者的生活質(zhì)量，延長生存期，是亟待解決的臨床與社會難題。TACE 是非手術(shù)治療肝癌的首選方法，也是中晚期肝癌患者標準的治療手段[9]。有研究表明，重復TACE治療是控制肝癌患者肝內(nèi)殘留腫瘤以獲得長期生存的必要條件[10]。盡管TACE治療肝癌有一定的療效，但TACE術(shù)后局部缺氧環(huán)境可以刺激腫瘤新生血管生成，導致腫瘤易于復發(fā)、轉(zhuǎn)移[11]，因此我們認為它仍是一種姑息性治療方法。阿帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用是抑制腫瘤血管生成[12]。多中心臨床試驗顯示，阿帕替尼一線治療進展期肝癌具有良好的效果[13]。TACE可有效地控制局部腫瘤，而阿帕替尼可降低腫瘤復發(fā)進展，因此兩者聯(lián)合治療具有協(xié)同作用，可提高療效[14-16]。Liu等[17]研究發(fā)現(xiàn)，與單純TACE治療相比，TACE聯(lián)合阿帕替尼治療大肝癌可以獲得更好的ORR和DCR(分別為64.7%比39.6%和82.4%比60.4%)。本研究結(jié)果顯示，治療后1個月、3個月，A組和B組的ORR、DCR均高于C組(均P<0.05)，提示TACE聯(lián)合阿帕替尼治療老年肝細胞癌患者療效優(yōu)于單用TACE，原因可能是TACE治療后口服阿帕替尼可進一步有效地抑制腫瘤血管再生、抑制腫瘤生長。TACE術(shù)后的缺氧環(huán)境可以刺激腫瘤細胞復發(fā)、轉(zhuǎn)移，且頻繁地TACE治療會引起肝儲備功能下降，而肝功能惡化可間接影響預后[18]，這對老年肝細胞癌患者影響更加明顯。因此，在有效地控制腫瘤進展的情況下，應盡量減少老年肝細胞癌患者TACE的治療次數(shù)。本研究結(jié)果顯示，口服阿帕替尼可以減少患者接受TACE治療的次數(shù)，提示TACE聯(lián)合阿帕替尼可有效地控制殘留病灶，間接保護肝臟功能。

阿帕替尼作為抗血管生成的靶向治療藥物，不良反應較明顯，其中以乏力、高血壓、手足綜合征、厭食、腹瀉、蛋白尿較常見[19]。目前臨床上阿帕替尼治療肝癌推薦劑量為每日500 mg[20]，但多數(shù)老年患者不能耐受，導致不能連續(xù)服藥，甚至提前終止治療。我們在前期研究中發(fā)現(xiàn)，近1/3口服500 mg劑量的老年肝細胞癌患者因出現(xiàn)不可耐受的不良反應而停藥[21]。有研究顯示，低劑量的阿帕替尼即可有效地抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2，具有良好的抗腫瘤效果[22]。本研究結(jié)果顯示，治療后1個月A組、B組ORR、DCR差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，提示小劑量阿帕替尼療效與常規(guī)劑量相當。治療后3個月A組DCR高于B組(P<0.05)，這可能與低劑量阿帕替尼耐受性好，便于患者長期服藥，從而帶來更好的臨床獲益有關(guān)。

甲胎蛋白是肝細胞癌特異性指標，其水平變化是治療效果和預后判斷的一項敏感指標。本研究結(jié)果顯示，3組患者的甲胎蛋白水平隨治療時間延長而呈下降趨勢，治療后1個月、3個月A組、B組的甲胎蛋白水平均低于C組，A組、B組中位生存期均長于C組(均P<0.05)，而A組、B組中位生存期差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。以上結(jié)果表明TACE聯(lián)合阿帕替尼治療老年肝細胞癌患者可更好地降低甲胎蛋白水平、減輕腫瘤負荷，延長生存時間，獲得更好的中遠期療效，且小劑量即可達到常規(guī)劑量的效果。本研究中，A組患者乏力、高血壓、厭食、手足綜合征不良反應程度輕于B組(P<0.05)，提示老年肝細胞癌患者對低劑量阿帕替尼耐受性更好，有助于患者長期堅持用藥，可能會為患者帶來更好的臨床獲益。

綜上所述，與單純TACE治療相比，TACE聯(lián)合阿帕替尼治療老年不可切除肝細胞癌患者療效更好，患者生存期更長，且低劑量阿帕替尼與常規(guī)劑量的療效相當，而不良反應更少，患者耐受性更好。但本研究為單中心研究，存在一定的選擇偏倚，且未進行預后影響因素分析，相關(guān)結(jié)論有待進一步研究以驗證。