趙義

大動脈炎（Takayasu arteritis，TA）是一種主要累及主動脈及其分支的慢性自身免疫性大血管炎，動脈壁全層均可受累，因動脈狹窄、閉塞等改變可造成遠(yuǎn)端臟器供血不足，從而導(dǎo)致相應(yīng)的臨床癥狀。TA的全球患病率為3.2/百萬～40/百萬，年發(fā)病率為0.42/百萬～3.4/百萬[1]。韓國最新調(diào)查顯示，TA患者10年生存率為85%，最常見的死亡原因是心腦血管疾病[2]。在TA的各種并發(fā)癥中，缺血性腦血管病（腦梗死或TIA）的發(fā)生率為5%～34%，單純腦梗死發(fā)生率為8.9%，腦梗死后復(fù)發(fā)率約為22.4%[3-5]。美國一項全國住院患者的調(diào)查顯示，TA患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險較非TA患者增加4.66倍[6]。另外，全球青年人群中腦梗死的年發(fā)病率為0.5/百萬～4/百萬[7]，而TA患者多在15～40歲發(fā)病，40歲以后發(fā)病者僅占10%～20%，TA也是青年腦梗死的一個重要原因。腦梗死不僅嚴(yán)重威脅TA患者的生命，降低患者生存率，同時TA患者在青壯年時期如因腦梗死致殘、因病致貧，也給患者家庭和社會帶來極大的經(jīng)濟(jì)的負(fù)擔(dān)，危害性巨大。因此，近年來TA并發(fā)腦梗死的問題越來越受到人們的關(guān)注。

由于TA為慢性的自身免疫性疾病，往往起病隱匿，缺乏特異性的臨床表現(xiàn)和檢查指標(biāo)，同時目前治療上尚無特效藥物，因此，對于TA并發(fā)腦梗死的臨床診治尚有諸多未解的難題。

1 大動脈炎并發(fā)腦梗死所面臨的困局

1.1 困局一：大動脈炎并發(fā)腦梗死與動脈粥樣硬化性腦梗死如何區(qū)分？ 對TA并發(fā)腦梗死與最常見的動脈粥樣硬化性腦梗死的鑒別直接關(guān)系到后續(xù)治療方案的制訂。雖然從發(fā)病年齡、傳統(tǒng)血管危險因素、炎癥指標(biāo)和影像學(xué)特點等角度可以對二者進(jìn)行多維度的鑒別，但目前仍缺乏敏感且可靠的鑒別指標(biāo)。尤其是40歲以上、TA病程長、合并傳統(tǒng)血管危險因素且長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的TA患者，其腦梗死是由TA病情進(jìn)展所致還是合并的動脈粥樣硬化所致，兩者的臨床鑒別是一個極為困難的問題[8]。

1.2 困局二：大動脈炎并發(fā)腦梗死如何早期預(yù)警？ 臨床上TA患者常常在出現(xiàn)臟器缺血癥狀之后才被確診。雖然多數(shù)TA患者在出現(xiàn)一般癥狀（如高血壓、頭暈、黑矇、耳鳴等）而尚未造成受累器官嚴(yán)重功能或病理性損害之前即被確診并接受治療，但有部分TA患者以腦梗死、心肌梗死等嚴(yán)重并發(fā)癥為首發(fā)癥狀，在確診之初即跨入致死、致殘之窘境。如能對這一部分TA患者進(jìn)行早期篩查或風(fēng)險預(yù)測，給予及時的藥物治療或手術(shù)干預(yù)，可極大地減少TA患者嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率，提高患者的預(yù)后和生存質(zhì)量。遺憾的是，目前尚缺乏一套針對此類患者切實可行的早期預(yù)警措施。

1.3 困局三：大動脈炎并發(fā)腦梗死后如何治療？TA患者發(fā)生腦梗死，一方面與TA疾病本身有關(guān)，因頸部或腦內(nèi)血管的血管炎性狹窄、閉塞或血栓形成所致；另一方面與合并其他易栓因素、血管畸形、藥物作用等多種因素相關(guān)。這兩方面往往混雜在一起，很難區(qū)分，且常常共同發(fā)揮作用，這給后續(xù)治療方案的制訂帶來了難度。另外，由于目前針對TA的治療尚依賴糖皮質(zhì)激素，而糖皮質(zhì)激素可增加腦血管疾病的風(fēng)險，因此，激素在TA并發(fā)腦梗死患者中的合理使用也是一個臨床診療的難點。而且，TA患者除有血管壁增厚、管腔狹窄或閉塞外，還可能伴有血管壁彈性下降或撕裂形成動脈夾層或動脈瘤，在這種情況下，TA患者并發(fā)腦梗死后的抗凝或抗血小板治療是否會增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險也是對臨床醫(yī)師的一個考驗。還有，在藥物治療的基礎(chǔ)上，外科介入手術(shù)的時機(jī)如何把握、手術(shù)方式如何選擇至今尚無定論，這也是TA并發(fā)腦梗死后亟待解決的問題。

1.4 困局四：如何防止腦梗死復(fù)發(fā)？ 我們團(tuán)隊前期的研究顯示，有近四分之一的TA合并腦梗死患者后續(xù)出現(xiàn)腦梗死復(fù)發(fā)[5]，多次腦梗死的發(fā)生對患者及其家庭而言打擊是巨大的，對患者器官損傷的累積效應(yīng)也是無法估量的。因此，對于TA患者，有效防止腦梗死復(fù)發(fā)極為重要。要實現(xiàn)這一點，不僅需要對病情的活動性進(jìn)行準(zhǔn)確的評估，還需要有效的治療藥物和及時、合理的外科干預(yù)。

2 突破大動脈炎并發(fā)腦梗死的困局

2.1 篩查危險因素，建立早期預(yù)警模型 作為一種系統(tǒng)性血管炎性病變，TA在發(fā)病時可有發(fā)熱、疼痛、乏力、血清急性期反應(yīng)物升高等炎性表現(xiàn)，這有利于患者的早期就醫(yī)和臨床診斷，但也有部分患者呈隱匿性起病，常年無任何癥狀，直到臟器因供血不足導(dǎo)致功能受損時才被發(fā)現(xiàn)。我們團(tuán)隊前期的研究顯示，約8.2%的TA患者以腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)[3]，且在TA并發(fā)腦梗死的患者中，以腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)者約占25.4%。如能對這部分患者在發(fā)生腦梗死前提早篩查，早期預(yù)警，給予及時的干預(yù)措施，有可能防止腦梗死的發(fā)生，從而提高這部分TA患者的生存率和生存質(zhì)量。另一方面，對那些已經(jīng)確診為TA的患者，更應(yīng)提高警惕，謹(jǐn)防腦梗死的發(fā)生。因此，總結(jié)TA并發(fā)腦梗死患者的臨床特征、篩查相關(guān)危險因素對建立早期預(yù)警模型至關(guān)重要。

Hwang等[9]回顧性分析了21例TA并發(fā)腦梗死患者的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征，并與無腦梗死的TA患者進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)TA并發(fā)腦梗死者短暫性單眼盲的發(fā)生率顯著升高（38.1%vs.11.2%，P=0.003），頭顱MRI影像主要以大片的楔形腦葉梗死和皮層邊緣區(qū)梗死為主。Couture等[10]通過多中心回顧性病例對照研究發(fā)現(xiàn)，與無腦梗死的TA患者相比，TA并發(fā)腦梗死患者的高血壓發(fā)生率（47%vs.35%）和CRP中位水平（40 mg/Lvs.6 mg/L）較高，但差異均未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義；另外，合并腦梗死的TA患者頸內(nèi)動脈狹窄率顯著高于無腦梗死的TA患者（76.5%vs.23.5%，P=0.005），且受累的顱內(nèi)血管以大腦中動脈和大腦前動脈為主。近期我們團(tuán)隊對TA患者并發(fā)腦梗死的臨床特征和相關(guān)危險因素進(jìn)行了單中心回顧性病例對照研究。在122例TA患者中，有42例（34.3%）并發(fā)腦梗死，其中11例為無癥狀性腔隙性腦梗死。與非腦梗死組相比，TA并發(fā)腦梗死組的男性比例、視物模糊發(fā)生率及印度大動脈炎臨床活動度評分（Indian Takayasu clinical activity score，ITAS）2010版均顯著升高。logistic回歸分析顯示，高脂血癥、ITAS2010、累及血管數(shù)量以及大腦中動脈受累與TA并發(fā)腦梗死顯著相關(guān)[3]。另外，我們對49例TA并發(fā)腦梗死患者中的11例腦梗死復(fù)發(fā)者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病、血脂控制欠佳、主動脈弓分支動脈閉塞或血栓形成者腦梗死的復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著升高[5]。本期刊發(fā)的我們最新的一項研究顯示，與其他癥狀起病的TA并發(fā)腦梗死患者相比，以腦梗死為首發(fā)癥狀的TA患者其腦梗死發(fā)病年齡更輕，血管病變更重，疾病活動性更高。

近年來對TA并發(fā)腦梗死患者的臨床特征和風(fēng)險因素研究越來越多，雖然尚未形成統(tǒng)一的認(rèn)識，各研究結(jié)果間也存在較大差異，但相信隨著研究的不斷深入，構(gòu)建出一套有效的針對TA患者的腦梗死早期預(yù)警模型是可行的。

2.2 尋求技術(shù)創(chuàng)新，完善疾病評估體系 對TA疾病活動性的評價一直是困擾臨床醫(yī)師的難題。只有對疾病活動性進(jìn)行正確的評價，才能給予患者及時、合理的干預(yù)和治療，從而實現(xiàn)有效控制疾病發(fā)展、減少并發(fā)癥的目的。既往多采用臨床癥狀、體征結(jié)合實驗室指標(biāo)（紅細(xì)胞沉降率和CRP）來評價疾病活動性，形成了幾個評估體系，如ITAS2010、印度大動脈炎臨床活動度-A評分（Indian Takayasu clinical activity score-A，ITAS-A）和美國國立衛(wèi)生研究院評分系統(tǒng)等。但在實踐應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，這些評價體系有時并不能完全反映出血管的炎癥情況及病變進(jìn)展。因此，近些年來，研究者在不斷地尋求新的評價指標(biāo)和新的技術(shù)手段，以期進(jìn)一步完善TA的疾病評估體系。

在血清學(xué)標(biāo)志物方面，除了傳統(tǒng)的炎性指標(biāo)（紅細(xì)胞沉降率和CRP）以外，一些新的血清因子被發(fā)現(xiàn)可能與TA病情活動相關(guān)，如IL-6、IL-8、IL-18、MMP-9和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等[9]。最近發(fā)現(xiàn)血清正五聚蛋白3（pentraxin-3）水平在TA的活動期升高，且較CRP能更有效地反映血管炎癥程度，有可能成為TA活動性評價的新指標(biāo)[11]。Dong等[12]發(fā)現(xiàn)，部分血漿趨化因子，如C-C基序血漿趨化因子配體2（C-C chemokine ligand 2，CCL2）、CCL20、C-X-C基序血漿趨化因子配體8（C-X-C chemokine ligand 8，CXCL8）和CXCL10在TA活動期的表達(dá)增加，有可能成為病情活動性的生物學(xué)標(biāo)志物。

影像學(xué)在TA的診斷和評價中占有重要地位。DSA是既往確診TA的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其有創(chuàng)性、輻射性、不易重復(fù)性以及無法觀察血管壁內(nèi)炎癥情況而逐漸被其他影像學(xué)新技術(shù)所取代。MRA技術(shù)在近年發(fā)展迅速，MRA三維重建可很好地顯示血管壁增厚，增強(qiáng)MRA能更好地顯示血管壁的炎癥水腫和管腔直徑，臨床研究證明其與CRP水平存在相關(guān)性，可用于TA活動性的評價[8]。18氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機(jī)斷層成像（18fluoro-deoxyglucose positron emission tomography，F(xiàn)DG-PET）對大血管炎的診斷具有較好的敏感度和特異度，尤其用于TA活動性評價時，其敏感度可達(dá)87%，特異度為73%[13]。血管彩色多普勒成像作為一種方便、經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)的影像學(xué)檢測方法已被廣泛應(yīng)用于TA的臨床，尤其在對頸動脈和顱內(nèi)血管狹窄的檢測中發(fā)揮著重要作用。超聲檢查較其他影像學(xué)技術(shù)而言，更適合用于TA患者血管病變的動態(tài)監(jiān)測。目前，超聲造影、PET和MRI技術(shù)已逐漸被應(yīng)用于TA的臨床診療和科研，其臨床價值有待于進(jìn)一步評價。

2.3 探索新的治療方法，有效阻止疾病的進(jìn)展和復(fù)發(fā) 目前尚無TA的特異性治療方法，糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑是主要的治療藥物，而外科手術(shù)主要針對重要臟器供血不足或急性缺血情況。TA并發(fā)腦梗死的治療主要包括針對TA的免疫學(xué)治療和針對腦梗死的治療兩個方面。目前尚不清楚糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑治療對阻止TA并發(fā)腦梗死或預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)是否具有長期療效，同樣，也不清楚預(yù)防性抗血小板或抗凝治療在這方面的真正療效。另外，如前所述，目前對外科干預(yù)的方式和時機(jī)還缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識。因而，探索新的治療方法或手段對阻止疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)具有重要臨床意義。

近年來，隨著生物靶向藥物的不斷涌現(xiàn)，其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等自身免疫病的治療上取得了巨大的成功，研究者把這些生物制劑或靶向藥物嘗試應(yīng)用于TA的治療，也初步取得了可喜的效果，如托珠單珠和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制劑已被美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology，ACR）推薦用于TA的治療[14]。阿司匹林通常用于腦梗死后的治療，但在TA并發(fā)腦梗死時，阿司匹林的應(yīng)用有增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險。ACR指南建議對存在缺血高風(fēng)險者可考慮加用阿司匹林或其他抗血小板藥[14]。我們的前期研究顯示，在腦梗死無復(fù)發(fā)組中應(yīng)用抗血小板治療的TA患者比例顯著高于腦梗死復(fù)發(fā)組[5]。

關(guān)于外科干預(yù)的時機(jī)和方式，近年來普遍的觀點認(rèn)為，外科手術(shù)有增加術(shù)后血管再狹窄或閉塞的風(fēng)險，應(yīng)盡量避免在TA活動期進(jìn)行[14]。一般而言，TA患者需要進(jìn)行外科手術(shù)干預(yù)的指征為存在心絞痛、卒中、高血壓和肢體跛行等。在手術(shù)方式上，主要包括血管內(nèi)手術(shù)（血管內(nèi)成形術(shù)、支架置入等）和開放性手術(shù)（血管搭橋、血管補(bǔ)片和動脈內(nèi)膜切除等）。一項薈萃分析顯示，在TA的手術(shù)治療方式中，開放性手術(shù)后的血管再狹窄率比血管內(nèi)手術(shù)低，但術(shù)后卒中的風(fēng)險增加，因此，手術(shù)方式的選擇需要根據(jù)患者的具體情況而定[15]。

綜上所述，TA并發(fā)腦梗死雖然在臨床中并非常見，但一旦發(fā)生則危害巨大。該領(lǐng)域目前還面臨著很多的困局，如何破局需要我們不斷地深入探索和研究。雖然目前TA并發(fā)腦梗死方面的研究發(fā)展較快，但不同的研究結(jié)果存在很大的差異，而且無法進(jìn)行大規(guī)模的驗證。這主要受到樣本量小、前瞻性研究少、評價方法不一致等因素的影響。因此，開展多中心合作、前瞻性設(shè)計的隊列研究勢在必行。