薛晶，張廣，孫宏巍，翟蘊(yùn)，孫艷艷，湯穎

1 病例介紹

患者女性，41歲，2020年11月11日因“頭痛伴惡心、嘔吐5天”來(lái)我院就診?；颊呷朐呵? d（2020-11-06）早晨起床后出現(xiàn)頭痛，呈持續(xù)性全腦脹痛，以枕部為著；伴惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物；發(fā)病前無(wú)眼前閃光、亮點(diǎn)等先兆癥狀；發(fā)病過(guò)程中不伴有發(fā)熱、頸項(xiàng)強(qiáng)直、肢體無(wú)力、肢體抽搐等癥狀。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭顱CT檢查（2020-11-10）結(jié)果示大腦大靜脈密度升高；頭顱MRI-DWI檢查（2020-11-11）結(jié)果示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及右側(cè)丘腦多發(fā)靜脈性腦梗死；MRV檢查（2020-11-11）結(jié)果示大腦大靜脈、直竇及右側(cè)橫竇未見(jiàn)顯示（圖1），考慮為顱內(nèi)深靜脈血栓形成（deep cerebral venous thrombosis，DCVT）。為進(jìn)一步診治遂來(lái)我院。

圖1 入院前外院檢查結(jié)果

既往史：否認(rèn)高血壓、糖尿病病史；否認(rèn)結(jié)核、梅毒、肝炎等感染性疾病病史；否認(rèn)發(fā)病前腹瀉和進(jìn)食不良病史；無(wú)用藥史。

入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏72次/分，呼吸16次/分，血壓101/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），結(jié)膜無(wú)蒼白，皮膚、鞏膜無(wú)黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；頸部對(duì)稱(chēng)，氣管居中，雙側(cè)甲狀腺未觸及腫大；胸廓對(duì)稱(chēng)無(wú)畸形，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；心律齊，未聞及病理性雜音和額外心音；腹軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢無(wú)明顯浮腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清語(yǔ)明，定時(shí)、定向力正常，計(jì)算力和記憶力正常；眼球運(yùn)動(dòng)自如，無(wú)眼震，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱(chēng)，伸舌居中，咽反射存在，懸雍垂居中；四肢肌力、肌張力正常，四肢腱反射正常，雙下肢Babinski征陰性；感覺(jué)系統(tǒng)未見(jiàn)明顯異常，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)尚可，腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：

實(shí)驗(yàn)室檢查（2020-11-12）：D-二聚體（0.86 mg/L FEU）輕度升高，紅細(xì)胞沉降率（48.00 mm/1 h）升高；血常規(guī)：白細(xì)胞9.35×109/L，以中性粒細(xì)胞為主；CRP、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶原時(shí)間正常；血糖、血脂水平，肝臟、腎臟、甲狀腺功能正常；風(fēng)濕系列、抗核抗體系列、梅毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒系列、腫瘤系列均正常。淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)CD4/CD8 T細(xì)胞正常；蛋白C、蛋白S正常。

腰椎穿刺（2020-11-12）：腦脊液無(wú)色透明，顱內(nèi)壓初壓240 mmH2O（1 mmH2O=9.78 Pa），終壓100 mmH2O，壓腹壓頸試驗(yàn)通暢；腦脊液總蛋白升高（1121.00 mg/L），糖和氯化物正常，白細(xì)胞數(shù)輕度升高（26×106/L），免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G、IgA、IgM升高（IgG 153 mg/L、IgA 28.40 mg/L、IgM 2.45 mg/L），腦脊液微量白蛋白升高（759.00 mg/L），腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)、墨汁染色及結(jié)核分枝桿菌檢測(cè)均陰性，多次血細(xì)菌培養(yǎng)、結(jié)核感染T細(xì)胞酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)（TSPOT.TB）均為陰性。腦脊液PMseq-DNA中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病原微生物高通量基因檢測(cè)（宏基因檢測(cè)）（2020-11-15），結(jié)果顯示中間普雷沃菌感染，屬于革蘭陰性短球桿菌，為厭氧菌。

影像學(xué)檢查：眼底檢查（2020-11-12）可見(jiàn)視盤(pán)水腫。MRI-SWI序列檢查（2020-11-12）結(jié)果示無(wú)出血性病灶（圖2）。DSA檢查（2020-11-16）結(jié)果示雙側(cè)大腦內(nèi)靜脈、大腦大靜脈、直竇不顯影，右側(cè)橫竇先天性發(fā)育不良，余血管未見(jiàn)異常（圖3）。

圖2 MRI-SWI檢查結(jié)果

圖3 DSA檢查結(jié)果

入院診斷：顱內(nèi)深靜脈血栓形成。

診療經(jīng)過(guò)：考慮患者DCVT診斷明確，根據(jù)《中國(guó)顱內(nèi)靜脈血栓形成診斷和治療指南2019》，故患者入院后給予靜脈滴注低分子肝素（依諾肝素0.4 mL，每日2次）抗凝治療、甘露醇（每次125 mL，每日2次）等藥物脫水、降顱壓及對(duì)癥支持治療。依據(jù)患者2020年11月12日腦脊液常規(guī)生化檢查結(jié)果提示炎性改變，考慮存在細(xì)菌性腦膜炎，故給予靜脈滴注頭孢曲松鈉（每次1 g，每日2次）抗炎治療。依據(jù)患者2020年11月15日宏基因檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)為中間普雷沃菌感染，明確了細(xì)菌性腦膜炎的診斷，該菌常見(jiàn)于牙齦炎及牙周炎等口腔疾病，故進(jìn)行口腔科會(huì)診，最終明確診斷為“慢性牙周炎”，故進(jìn)一步給予患者甲硝唑口服（每次0.4 g，每日3次）抗感染治療。治療10 d后復(fù)查患者頭顱MRI（2020-11-20）結(jié)果示左側(cè)小腦、左側(cè)島葉、右額可見(jiàn)點(diǎn)狀異常信號(hào)影，DWI呈高信號(hào)，ADC序列呈低信號(hào)，T2和FLAIR序列呈高信號(hào)，考慮為急性腔隙性腦梗死，入院時(shí)DWI結(jié)果所示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及右側(cè)丘腦異常信號(hào)影已消失（圖4）。多次進(jìn)行心臟彩超檢查篩查心源性栓塞病因結(jié)果未見(jiàn)異常。治療兩周后患者頭痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查腰椎穿刺結(jié)果示腦脊液壓力（160 mmH2O）恢復(fù)正常，故出院。出院后給予口服華法林（每次3.75 mg，每日1次）治療3～6個(gè)月，監(jiān)測(cè)INR值（控制在2～3），考慮患者病因明確為感染所致，故口服抗凝藥物時(shí)間較短，同時(shí)在臨床癥狀消失后繼續(xù)口服頭孢曲松和甲硝唑治療3周。

圖4 復(fù)查頭顱MRI-DWI結(jié)果

隨訪：一個(gè)月后隨訪患者無(wú)頭痛等臨床癥狀，復(fù)查腦脊液壓力及各項(xiàng)指標(biāo)結(jié)果均正常，宏基因檢測(cè)結(jié)果亦為陰性。復(fù)查頭顱MRI（2021-01-12）可見(jiàn)DWI異常信號(hào)消失，右側(cè)額葉小病灶仍然存在，表現(xiàn)為T(mén)2WI及FLAIR序列高信號(hào)，頭顱MRV（2021-01-12）結(jié)果示大腦大靜脈、直竇仍未見(jiàn)顯示，但是側(cè)支循環(huán)代償良好；2021年8月20日隨訪患者無(wú)任何不適癥狀，復(fù)查MRV（2021-08-21）結(jié)果示大腦大靜脈、直竇可見(jiàn)局部斷續(xù)顯示（圖5）。

圖5 隨訪過(guò)程中復(fù)查頭顱MRI和MRV結(jié)果

最終診斷：

顱內(nèi)深靜脈血栓形成

細(xì)菌性腦膜炎

慢性牙周炎

2 討論

本例患者是一例由口腔定植菌中間普雷沃菌感染引起的非典型細(xì)菌性腦膜炎。既往研究發(fā)現(xiàn)，牙源性感染所導(dǎo)致的顱內(nèi)感染比較罕見(jiàn)但卻是致命的，常見(jiàn)于牙齦炎及牙周炎等口腔疾病[1]。其中普雷沃菌是常見(jiàn)感染微生物，是臨床中較常見(jiàn)的條件致病菌，可引起口腔等部位內(nèi)源性感染，且與腦膜炎有關(guān)[2]。本例患者缺乏腦膜刺激征和腦神經(jīng)損害等腦膜炎體征，臨床中以DCVT發(fā)病，臨床表現(xiàn)也可以用DCVT疾病解釋[3]?；颊叩哪X脊液改變由病原微生物和宿主免疫狀態(tài)共同決定，中間普雷沃菌引起腦膜炎的腦脊液表現(xiàn)類(lèi)似于結(jié)核性和病毒性腦炎，如未對(duì)患者進(jìn)行宏基因檢測(cè)，很難通過(guò)常規(guī)方法確定腦膜炎的病因。腦脊液宏基因檢測(cè)存在一定的誤差，如標(biāo)本環(huán)境污染的可能，檢測(cè)結(jié)果需結(jié)合臨床具體情況確定，但是考慮環(huán)境背景中不存在普雷沃菌，且此患者慢性牙周炎診斷明確，腦脊液炎性改變，因此認(rèn)為該病菌是導(dǎo)致患者發(fā)病的病原菌。本病例分析結(jié)果提示，對(duì)于DCVT，腦脊液檢查是必要的檢測(cè)手段；根據(jù)腦脊液常規(guī)、免疫學(xué)及細(xì)菌培養(yǎng)等方法，很難鑒別腦膜炎的病因，而宏基因檢測(cè)等病原學(xué)診斷方法對(duì)鑒定DCVT病因具有重要價(jià)值，而且在病因?qū)W背景下指導(dǎo)應(yīng)用抗生素是使患者病情快速好轉(zhuǎn)的原因。

患者的年齡、感染相關(guān)誘因及免疫狀態(tài)是顱內(nèi)感染發(fā)生的重要因素。本例患者原發(fā)疾病為慢性牙周炎，通過(guò)宏基因檢測(cè)證實(shí)，對(duì)于免疫狀態(tài)正常的中年女性如存在慢性口腔黏膜定植細(xì)菌也可以引起非典型細(xì)菌性腦膜炎，這擴(kuò)展了臨床醫(yī)師對(duì)口腔細(xì)菌引起的非典型腦膜炎的認(rèn)識(shí)。

腦膜炎常引起位于蛛網(wǎng)膜下腔的小動(dòng)脈炎癥，這種細(xì)菌性動(dòng)脈炎在結(jié)核性和梅毒性腦膜炎中較常見(jiàn)。腦膜炎累及靜脈，常導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔的靜脈受影響，進(jìn)而引起靜脈血管壁壞死和血管壁血栓形成。位于蛛網(wǎng)膜下腔的靜脈較動(dòng)脈管壁更薄且血流速度較慢，炎癥引起血栓形成的發(fā)生率更高[4]。顱內(nèi)深靜脈位于蛛網(wǎng)膜下腔，本病例分析結(jié)果提示，由于顱內(nèi)深靜脈的解剖學(xué)特點(diǎn)，腦膜炎波及顱內(nèi)深靜脈是DCVT需要考慮的病因之一。

本病例另一個(gè)很有臨床意義的影像學(xué)特點(diǎn)是，患者頭顱MRI檢查結(jié)果可見(jiàn)數(shù)個(gè)分布于雙側(cè)幕上和幕下的小高信號(hào)病灶，位于灰白質(zhì)交界部，直徑＜20 mm，符合腦小血管病的影像學(xué)特點(diǎn)[5]。動(dòng)態(tài)觀察病灶的演變情況發(fā)現(xiàn)，部分病灶消失，僅存在一個(gè)病灶從白質(zhì)高信號(hào)演變?yōu)榍幌缎怨Ｋ?。從發(fā)病機(jī)制方面分析，急性期的小白質(zhì)高信號(hào)病灶可能為小的動(dòng)脈栓塞或小動(dòng)脈炎，也可能為小靜脈炎。多次對(duì)患者進(jìn)行心臟超聲和血細(xì)菌培養(yǎng)檢查均無(wú)異常，故排除感染性心內(nèi)膜炎等心源性栓塞的可能，考慮腦膜炎波及皮層小動(dòng)脈或小靜脈的可能性大。小動(dòng)脈炎或小靜脈炎引起的腦小血管病影像學(xué)表現(xiàn)，影像轉(zhuǎn)歸可以為白質(zhì)高信號(hào)消失或形成腔隙性腦梗死。提示DCVT同時(shí)伴發(fā)雙側(cè)非同一部位的皮層小血管病灶，臨床應(yīng)考慮顱內(nèi)感染引起的血管炎。

本病例分析的意義在于，深入認(rèn)識(shí)DCVT的病因，免疫狀態(tài)正常的人群也可因口腔細(xì)菌引起非典型腦膜炎，DCVT伴腦小血管病的影像學(xué)改變，應(yīng)考慮顱內(nèi)感染病因，提示腦脊液病原學(xué)鑒定對(duì)患者的診斷具有重要臨床價(jià)值。