劉金林 趙世林 肖竹青 劉素

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈和射血能力受損，引發(fā)心肌功能損害、心室結(jié)構(gòu)改變的臨床綜合征。CHF 病死率高，預(yù)后不良。臨床上治療該病多采用強(qiáng)心類藥物，其中，β?受體阻滯劑療效顯著［1］。但臨床使用β?阻滯劑藥物常受到一定限制，很多患者服用劑量不足，導(dǎo)致心衰反復(fù)發(fā)作［2］。伊伐布雷定可控制竇性心律時(shí)心率，因其無負(fù)性肌力、負(fù)性傳導(dǎo)作用，不良反應(yīng)少，降低心率作用顯著，故在心血管疾病中逐漸被應(yīng)用［3］。近年來，關(guān)于伊伐布雷定對(duì)心臟正性作用的研究多局限于其對(duì)心率和心功能的影響，較少關(guān)注其對(duì)心室重構(gòu)的影響。相關(guān)研究多認(rèn)為伊伐布雷定可改善CHF 患者的心功能和預(yù)后，但單個(gè)研究樣本量較小、治療療程和隨訪時(shí)間不統(tǒng)一，報(bào)道結(jié)果也不完全一致［4］。本研究觀察伊伐布雷定與美托洛爾聯(lián)合治療CHF 的療效以及對(duì)血清CysC、Tei 指數(shù)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2019年6月北京市大興區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院136 例CHF 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［5］中CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，存在心衰癥狀和/或體征，近30 d 病情穩(wěn)定；超聲檢查心功能不全，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化抗心力衰竭治療后心率（Heart Rate，HR）仍不能控制在75次/min 以下，左室射血分?jǐn)?shù)（Left ventricular ejec?tion fraction，LVEF）≤40%且紐約心臟協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)［6］；年齡18～75 周歲；臨床應(yīng)用ACEI/ARB、利尿劑等藥物，近30 d 內(nèi)未調(diào)整用藥劑量；知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：近3 個(gè)月內(nèi)服用伊伐布雷定或?qū)υ撍幬镞^敏；合并心肌炎、心臟瓣膜病等器質(zhì)性心臟??；伴有嚴(yán)重器質(zhì)性系統(tǒng)障礙疾?。辉谠囼?yàn)開始前60 d 內(nèi)，有心肌梗死病史，試驗(yàn)開始前30 d 內(nèi)，有短暫性腦缺血或腦卒中病史；依從性差。利用隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組和對(duì)照組各68 例。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［n（%），（±s）］

表1 兩組患者一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［n（%），（±s）］

項(xiàng)目性別男女χ2/t 值0.293 P 值0.719合并疾病1.289 0.164 1.480 2.297 1.360 0.117 0822 0.867 0297 0.159 0.331 0.732心功能分級(jí)0.717 0.473藥物年齡（歲）心率（次/分）高血壓糖尿病冠心病血脂異常Ⅱ級(jí)Ⅲ級(jí)Ⅳ級(jí)β 受體阻滯劑ACEI/ARB利尿劑地高辛他汀類吸煙史飲酒史觀察組（n=68）43（63.24）25（36.76）62.15±7.84 79.32±9.41 25（36.76）14（20.59）53（77.94）31（45.59）37（54.41）27（39.71）4（5.88）45（66.18）55（80.88）56（82.35）15（22.06）35（51.47）48（70.59）45（66.18）對(duì)照組（n=68）46（67.65）22（32.35）63.72±6.11 79.94±7.13 32（47.06）7（10.29）47（69.12）33（48.53）41（60.29）24（35.29）3（4.42）44（64.71）58（85.29）59（86.76）17（25.00）32（47.06）50（73.53）52（76.47）0.033 0.471 0.507 0.163 0.265 0.146 1.762 0.857 0.648 0.636 0.840 0.732 0.849 0.255

1.2 治療方法

兩組均行常規(guī)的CHF 治療，包括他汀類、ACEI/ARB、洋地黃、醛固酮受體拮抗劑等藥物治療，高血壓患者實(shí)施降壓。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者口服美托洛爾緩釋片（AstraZeneca AB，國藥準(zhǔn)字J20150045）治療，初始劑量23.75 mg/次，1 次/d；1 周內(nèi)增加劑量至47.5 mg/次，1 次/d，最大劑量≤190 mg/次，1 次/d。觀察組在此基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定（法國Les Laboratoires Servier，批準(zhǔn)文號(hào)H20150273）治療，口服，初始劑量5 mg/次，2 次/d，之后依據(jù)病情可增加至7.5 mg/次，2 次/d。兩組均行12 周治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)、檢測(cè)方法

1.3.1 臨床療效

治療12 周后，療效評(píng)價(jià)以NYHA 心功能分級(jí)及臨床癥狀改善程度為標(biāo)準(zhǔn)［6］。顯效：NYHA 分級(jí)改善≥2 級(jí)；有效：NYHA 分級(jí)改善1 級(jí)，臨床癥狀與體征部分改善；無效：NYHA 分級(jí)無變化。總有效=顯效+有效。

1.3.2 6 min 步行距離試驗(yàn)（6 min Minutes Walk Test，6MWT）［7］

比較兩組治療前后6MWT。6MWT：6 min 患者在20 m 直線水平空間內(nèi)往返行走的最大距離。

1.3.3 生活質(zhì)量綜合評(píng)定量表?74（Generic Quali?ty of Life Inventory?74，GQOLI?74）量表評(píng)分［8］

進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)定，GQOLI?74 量表共74 個(gè)條目，包括4 個(gè)方面（軀體、心理、社會(huì)功能和物質(zhì)生活狀態(tài)），總分100 分，得分與生活質(zhì)量正相關(guān)。

1.3.4 Tei 指數(shù)、左室收縮末期內(nèi)徑（Left ventricu?lar end?systolic dimension，LVESD）、左心室舒張末內(nèi)徑（Left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）以及LVEF 水平。

采用IE33 多功能心臟彩色超聲多普勒檢測(cè)儀（荷蘭Philips 公司），2.5～3.5 MHz 心臟探頭，置于患者胸部心尖處連續(xù)測(cè)量三個(gè)心動(dòng)周期，并求LVESD、LVEDD 及LVEF 的平均值。于心尖四腔切面檢測(cè)獲取等容收縮與舒張時(shí)間，于心尖五腔切面檢測(cè)獲取左心室射血時(shí)間，Tei 指數(shù)=左心室等容收縮與舒張時(shí)間之和/左心室射血時(shí)間。

1.3.5 血清胱抑素C（Cystatin C，CysC）、N 末端B型鈉尿肽（N?terminal pro?B?type natriuretic peptide，NT?proBNP）水平

采集患者入院后第二d 清晨空腹靜脈血5.0 mL。采用德國西門子全自動(dòng)特定蛋白分析儀與其配套試劑盒以免疫比濁法測(cè)定血清CysC 水平；采用羅氏E170 電化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑監(jiān)測(cè)NT?proBNP 水平。試劑盒購均購自北京利德曼生化股份公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量數(shù)據(jù)以（±s）表示，行t檢驗(yàn)。以Pearson 相關(guān)性分析進(jìn)行簡單線性相關(guān)分析。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

治療后，觀察組總有效率高于對(duì)照組，GQOLI?74評(píng)分、6MWT 值均大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效及GQOLI?74 評(píng)分、6MWT 值比較［n（%），±s］Table 2 Comparison of clinical efficacy，GQOLI?74 score and 6MWT value between 2 groups［n（%），±s］

表2 兩組臨床療效及GQOLI?74 評(píng)分、6MWT 值比較［n（%），±s］Table 2 Comparison of clinical efficacy，GQOLI?74 score and 6MWT value between 2 groups［n（%），±s］

注：與治療前比較，aP<0.05。

組別觀察組對(duì)照組χ2/t 值P 值n 68 68顯效44（64.71）35（51.47）有效20（29.41）15（22.06）無效4（5.88）18（26.47）總有效率64（94.12）50（73.53）10.550 0.001 GQOLI?74 評(píng)分治療前54.61±7.48 54.92±6.89 2.367 0.662治療12 周73.97±5.61a 65.10±4.72a 23.922 0.014 6MWT/m治療前355.66±33.67 361.26±37.21 0.889 0.382治療12 周611.48±47.29a 537.26±48.31a 26.753＜0.001

2.2 心臟彩色超聲檢查各觀測(cè)指標(biāo)變化比較

治療后，兩組Tei 指數(shù)及LVESD、LVEDD 值降低，LVEF 值升高，觀察組Tei 指數(shù)及LVESD、LVEDD 值均低于對(duì)照組，LVEF 值均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組心臟彩色超聲檢查各指標(biāo)變化比較（±s）Table 3 Comparison of the changes of each index of B?ultrasound before and after treatment between the two groups（±s）

表3 兩組心臟彩色超聲檢查各指標(biāo)變化比較（±s）Table 3 Comparison of the changes of each index of B?ultrasound before and after treatment between the two groups（±s）

注：與治療前比較，aP<0.05。

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 68 68 Tei 指數(shù)治療前0.82±0.92 0.79±0.11 0.247 0.801治療12 周0.42±0.12a 0.53±0.07a 4.622<0.001 LVESD/mm治療前58.44±4.35 58.84±4.59 0.867 0.862治療12 周44.16±2.52a 49.88±2.72a 19.788<0.001 LVEDD(mm)治療前64.10±8.28 64.19±8.14 0.534 0.59治療12 周48.94±5.84a 53.03±6.41a 0.748 0.462 LVEF（%）治療前36.59±3.47 36.48±3.77 0.422 0.683治療12 周51.98±4.01a 44.67±3.21a 4.601<0.001

2.3 血清CysC、NT?proBNP 水平比較

治療后，兩組血清CysC、NT?proBNP 較治療前降低，觀察組血清CysC、NT?proBNP 均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組血清CysC、Gal?3、NT?proBNP 水平比較［（±s）］Table 4 Comparison of serum CysC，Gal?3 and NT proBNP levels between the two groups before and after treatment［（±s）］

表4 兩組血清CysC、Gal?3、NT?proBNP 水平比較［（±s）］Table 4 Comparison of serum CysC，Gal?3 and NT proBNP levels between the two groups before and after treatment［（±s）］

注：與治療前比較，aP<0.05。

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 治療12 周911.84±262.60a 1205.43±373.88a 10.778 0.001 68 68 CysC（mg/L）治療前1.54±0.20 1.52±0.31 1.479 0.141治療12 周0.82±0.14a 1.22±0.17a 21.304 0.001 NT?proBNP（pg/L）治療前1623.92±474.82 1641.89±586.96 1.742 0.082

2.4 Tei 指數(shù)和血清CysC 與心臟彩色超聲各指標(biāo)及NT?proBNP 相關(guān)性分析

Tei 指數(shù)與LVESD、LVEDD 及NT?proBNP 呈正相關(guān)（r1=0.812，r2=0.597，r3=0.241，P<0.001），與LVEF 呈負(fù)相關(guān)（r4=-0.933，P<0.001）。血清CysC與LVESD、LVEDD 及NT?proBNP 呈正相關(guān)（r5=0.729，r6=0.240，r7=0.073，P<0.05），與LVEF 呈負(fù)相關(guān)（r8=0.812，P<0.001）。

3 討論

心室結(jié)構(gòu)重塑與CHF 發(fā)生關(guān)系密切，而機(jī)體免疫功能損傷、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂是導(dǎo)致心室重構(gòu)的重要因素［9］。本研究治療后觀察組總有效率高于對(duì)照組，GQOLI?74 評(píng)分、6MWT 大于對(duì)照組，說明觀察組方案治療CHF 可有效提高患者心功能，改善其生活質(zhì)量，增強(qiáng)其運(yùn)動(dòng)能力。β1 受體阻滯劑美托洛爾可緩解兒茶酚胺對(duì)心肌的毒性，降低交感神經(jīng)活性，提高β 受體的激動(dòng)作用，增強(qiáng)心肌收縮反應(yīng)、舒張功能，但部分患者存在不耐受或禁忌癥［10］。伊伐布雷定可有效降低心率，延長心室舒張時(shí)間，降低心肌耗氧量，改善心室充盈，減小缺血性心肌頓抑及抑制心肌重塑作用，改善心功能。伊伐布雷定可提高冠脈灌注，降低心肌氧耗，提高一氧化氮生物利用度，延緩或逆轉(zhuǎn)心肌凋亡，抑制心室重構(gòu)，且副作用少［11］。周海濤等［12］證明，伊伐布雷定聯(lián)合美托洛爾治療重度CHF 較單純美托洛爾療效更好。

治療后觀察組Tei 指數(shù)及LVESD、LVEDD 值均低于對(duì)照組，LVEF 值均高于對(duì)照組，說明觀察組方案治療CHF 可顯著降低左室Tei 指數(shù)，增強(qiáng)心室功能。Tei 指數(shù)可準(zhǔn)確反映心室及心臟整體功能。Bryan 等［13］以伊伐布雷定治療CHF 患者，結(jié)果表明，患者心功能及運(yùn)動(dòng)能力明顯增強(qiáng)。本研究治療后，觀察組血清CysC、NT?proBNP 均低于對(duì)照組，說明觀察組方案治療CHF 可顯著改善心衰定量標(biāo)志物水平。CysC 可經(jīng)抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶活性保護(hù)彈力纖維，促進(jìn)膠原纖維降解，影響心室和血管壁重塑。CysC 可降低心肌順應(yīng)性，導(dǎo)致心功能不全，間接反映心力衰竭嚴(yán)重程度。伊伐布雷定能夠降低CHF 患者血清CysC 水平，抑制CysC 對(duì)膠原纖維結(jié)構(gòu)、彈力纖維結(jié)構(gòu)的降解和破壞作用，減緩基質(zhì)代謝，減少心室擴(kuò)大，從而延緩心功能衰竭進(jìn)展。NT?proBNP是產(chǎn)生于心肌細(xì)胞的多肽類物質(zhì)，其水平與心力衰竭程度正相關(guān)，可預(yù)測(cè)心肌功能改變。NT?proBNP血清值水平降低則可能是由于伊伐布雷定抑制心肌細(xì)胞分泌前腦鈉肽原，進(jìn)而改善了心肌缺血狀態(tài)，抑制心肌重塑。Tondi 等［14］將伊伐布雷定應(yīng)用于CHF 患者，結(jié)果表明患者心率、NT?proBNP顯著改善。錢海燕等［15］證明，伊伐布雷定可有效改善CHF 患者LVEF、心率、6 min 步行距離及血漿NT?proBNP 水平。本研究中Tei 指數(shù)和血清CysC 與LVESD、LVEDD、LVEF 及NT?proBNP 呈正相關(guān)，與LVEF 呈負(fù)相關(guān)，提示伊伐布雷定可能經(jīng)控制心肌重塑進(jìn)而有效改善心肌細(xì)胞功能，提高療效。

綜上所述，伊伐布雷定聯(lián)合美托洛爾治療CHF 患者能夠降低患者血清CysC、NT?proBNP 水平，控制心肌重塑，有效改善心肌細(xì)胞功能，其療效明顯，值得臨床推廣應(yīng)用。