楊巧鷺 饒明月 鄭碧玉

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率與死亡率一直處于上升趨勢(shì)[1]。三陰型乳腺癌是指雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕 激 素 受 體（progesterone receptor，PR）和人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epithelial growth factor receptor-2，HER-2）均陰性的一類(lèi)乳腺癌，約占乳腺癌總數(shù)15%～20%[2]，由于抗HER-2靶向治療和內(nèi)分泌治療均不獲益，所以化療是三陰型乳腺癌的重要治療手段。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）指的是乳腺癌在手術(shù)、放療等局部治療前先給予全身化療[3]。新輔助化療縮小腫瘤，使不可手術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)，使不可保乳轉(zhuǎn)變?yōu)榭杀Ｈ?。而且還提供可靠的藥敏信息，對(duì)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療具有重要意義 。目前新輔助化療療效評(píng)估分為臨床和病理學(xué)兩種，前者包括觸診測(cè)量、超聲、乳腺X線(xiàn)和乳腺磁共振等，后者雖然是評(píng)價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但只能在手術(shù)后才可進(jìn)行，而且不能做動(dòng)態(tài)的監(jiān)測(cè)[4]。有研究[5]表明，僅依臨床觸診來(lái)評(píng)價(jià)新輔助化療療效，有效率為56.3%，與病理檢查結(jié)果的符合率為73%。超聲評(píng)價(jià)有效率為59.3%，與病理檢查結(jié)果的符合率為75%[5]，臨床與病理評(píng)估的不一致，給臨床工作帶來(lái)一定困難，本研究旨在對(duì)筆者所在醫(yī)院最新引進(jìn)的一種新型乳腺檢查方法錐光束乳腺CT在三陰型乳腺癌新輔助化療的療效評(píng)價(jià)進(jìn)行分析，與常用臨床評(píng)估方法即臨床觸診和彩色多普勒超聲檢查進(jìn)行比較，為尋找簡(jiǎn)便有效的臨床評(píng)估手段提供一些理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月—2020年6月在醫(yī)院行新輔助化療的三陰型乳腺癌患者56例，所有病例均為女性，年齡30～66歲，平均年齡（48.6±11.1）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲且＜70歲。（2）空心針穿刺活檢病理確診為浸潤(rùn)性乳腺癌患者，同時(shí)滿(mǎn)足免疫組化ER、PR均為陰性（定義為＜1%）且HER-2陰性（定義為免疫組化0/1+；或免疫組化2+但本中心FISH檢測(cè)陰性）；（3）臨床診斷分級(jí)為II b 期和III期；（4）心肺功能、肝腎功能良好。（5）患者均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）男性乳腺癌；（2）合并患有重大身體基礎(chǔ)性疾??；（3）炎性乳腺癌；（4）晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌。新輔助化療方案選擇TEC方案 [多西他賽75 mg/m2（第1 d）、注射用鹽酸表柔比星75 mg/m2（第1 d）、環(huán)磷酰胺500 mg/m2（第1 d），每21 d為一個(gè)周期 ]，共完成6周期。（1）多西他賽注射液：生產(chǎn)廠(chǎng)家江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；20 mg/支；國(guó)藥準(zhǔn)字H20163032。（2）注射用鹽酸表柔比星：生產(chǎn)廠(chǎng)家輝瑞制藥（無(wú)錫）有限公司；10 mg/支；國(guó)藥準(zhǔn)字H20000496；50 mg/支；國(guó)藥準(zhǔn)字H20000497。（3）注射用環(huán)磷酰胺：生產(chǎn)廠(chǎng)家Baxter Oncology GmbH；200 mg/支；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20160467。

1.2 研究方法

（1）臨床觸診測(cè)量：患者平臥位，對(duì)腫瘤進(jìn)行觸診，使用卡尺對(duì)腫瘤的長(zhǎng)、寬和厚度進(jìn)行測(cè)量。（2）彩色多普勒超聲檢查：儀器使用Philips EPIQ7 彩色多普勒超聲顯像儀，L12-5 線(xiàn)陣探頭，頻率5～12 MHz?；颊咂脚P位，探頭探查并記錄腫瘤的位置、大小及二維圖像。隨后切換至彩色多普勒血流模式，觀測(cè)并記錄腫瘤的血流狀況。（3）錐光束乳腺CT檢查：檢查成像儀器為Koning1000?；颊呷「┡P位，檢查側(cè)乳腺自然下垂于掃描區(qū)域，完成常規(guī)平掃后注射造影劑，注射造影劑120 s后，以相同掃描參數(shù)采集強(qiáng)化圖像，獲取二維圖像重建后形成乳腺高分辨率的三維立體圖像。造影劑使用美國(guó)GE醫(yī)療的歐乃派克（碘海醇注射液）。（4）方法：在第一次新輔助化療前及手術(shù)前兩個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)對(duì)患者分別采用臨床觸診測(cè)量、彩色多普勒超聲、錐光束乳腺CT進(jìn)行檢查。完成新輔助化療后2～3周內(nèi)實(shí)施乳腺癌改良根治術(shù)，收集患者術(shù)后的病理結(jié)果。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）術(shù)前臨床評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST[6]1.1（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 1.1），以第1次新輔助化療前分別通過(guò)臨床觸診、超聲多普勒和錐光束乳腺CT測(cè)量的腫瘤最長(zhǎng)徑之和作為各自的基線(xiàn)數(shù)據(jù)，手術(shù)前再次通過(guò)三種檢查方法測(cè)量的腫瘤最長(zhǎng)徑之和作為治療后數(shù)據(jù)，分別對(duì)比基線(xiàn)數(shù)據(jù)與治療后數(shù)據(jù)：病灶消失為完全緩解（complete response，CR）；基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%為部分緩解（partialresponse，PR）；基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%為疾病進(jìn)展或出現(xiàn)新病灶（progressive disease，PD）；基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。總體有效率=（PR+CR）/總例數(shù) ×100%。（2）術(shù)后病理評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：將治療前空心針穿刺活檢病理與手術(shù)后病理切片進(jìn)行對(duì)比，根據(jù)Miller&Payne（M-P）分級(jí)系統(tǒng)[7]進(jìn)行評(píng)價(jià)：1級(jí)：腫瘤細(xì)胞密度較前無(wú)變化；2級(jí)：腫瘤細(xì)胞密度減少＜30%；3級(jí)：腫瘤細(xì)胞密度減少約30%～90%；4級(jí)：腫瘤細(xì)胞密度減少90%以上；5級(jí)：腫瘤完全消失，鏡下未見(jiàn)浸潤(rùn)癌殘留，但可有導(dǎo)管原位癌?，F(xiàn)階段一般把病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）定義為：ypT0（is）ypN0，即化療后乳腺內(nèi)無(wú)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，可殘留導(dǎo)管原位癌成分（dutal carcinoma in situ），但腋窩淋巴結(jié)內(nèi)無(wú)癌細(xì)胞殘留[8]。1～3 級(jí)為治療無(wú)效的評(píng)價(jià)，4、5級(jí)為臨床治療有效評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（n，%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。分別對(duì)臨床觸診、超聲、錐光束乳腺CT檢查結(jié)果與“金標(biāo)準(zhǔn)”術(shù)后病理結(jié)果的一致性分析采用Kappa檢驗(yàn)， Kappa＜0.4 表示一致性較差；0.4≤Kappa≤0.75表示一致性一般，Kappa＞0.75表示一致性良好。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同檢查方法新輔助前后療效評(píng)價(jià)

56例患者原發(fā)腫塊大小為2.5～7.5 cm，平均大?。?.9±1.4）cm，經(jīng)新輔助化療后腫瘤大小為（2.75±0.85）cm。臨床觸診、彩色多普勒超聲、錐光束乳腺CT評(píng)價(jià)新輔助前后療效有效率分別為50.00%、58.93%、62.50%，兩兩之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.900、1.778、0.150，P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 新輔助前后療效評(píng)價(jià)（n=56）

2.2 術(shù)后病理結(jié)果的療效評(píng)價(jià)

術(shù)后大體標(biāo)本病理顯示M-P分級(jí)5級(jí)（pCR）10例；4級(jí)27例；1～3級(jí)19例?？傮w有效率為66.07%（37/56），病理完全緩解率為17.86%（10/56）。

2.3 不同檢查方法與術(shù)后病理結(jié)果一致性比較

臨床觸診、彩色多普勒超聲、錐光束乳腺CT新輔助前后評(píng)價(jià)療效與術(shù)后病理結(jié)果一致性分別為0.32、0.62、0.77，兩兩之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同檢查方法與術(shù)后病理一致性比較

3 討論

近年來(lái)，我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位，發(fā)病年輕化，對(duì)女性造成嚴(yán)重危害。乳腺癌采取的是綜合治療手段，對(duì)于局部晚期患者通過(guò)新輔助化療可提高患者生存率和術(shù)后生活質(zhì)量[9]。有研究[10]表明，惡性程度高的三陰型乳腺癌和HER-2陽(yáng)性乳腺癌，新輔助化療后能達(dá)到pCR患者的預(yù)后明顯好于未達(dá)到pCR者。然而，目前統(tǒng)計(jì)提示新輔助治療有效率約為70%，換言之，仍有大約30%的患者化療反應(yīng)差或者無(wú)反應(yīng)[11]。能夠準(zhǔn)確評(píng)價(jià)新輔助化療的療效，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并更換不敏感的化療藥物（方案），就能避免患者接受無(wú)效而有毒性的全程化療。

臨床觸診的主觀性比較大，存在檢查者主觀因素而導(dǎo)致低估、高估的情況。本研究結(jié)果表明觸診評(píng)價(jià)新輔助前后療效的準(zhǔn)確率為50.00%，與之前的研究結(jié)果基本一致[5]，但與術(shù)后病理評(píng)價(jià)結(jié)果的Kappa值為0.32，一致性較差，因此觸診僅作為參考手段，需要聯(lián)合影像學(xué)檢查才能較客觀評(píng)價(jià)療效。

彩色多普勒超聲在臨床工作中應(yīng)用廣泛，具有經(jīng)濟(jì)、方便、可重復(fù)、無(wú)輻射等優(yōu)點(diǎn)。研究[12]顯示，新輔助化療后乳腺癌病灶出現(xiàn)大量壞死變性，內(nèi)部血管萎縮、閉塞，血流特征改善表現(xiàn)。彩色多普勒超聲通過(guò)二維成像和彩色血流觀察的方法，可清晰地檢測(cè)病灶的大小、邊界和回聲情況，但既往研究表明，超聲檢查評(píng)價(jià)新輔助化療的特異性為60.7%[13]。本研究中，超聲檢查與術(shù)后病理評(píng)價(jià)的Kappa值為0.62，一致性一般，表明其與“金標(biāo)準(zhǔn)”術(shù)后病理仍存在一定的差異。分析其原因，部分患者腫瘤退縮模式并非向心性退縮，而為篩狀退縮模式；化療后癌細(xì)胞變形、壞死、肉芽形成，或瘤床區(qū)纖維組織增生、膠原化，即使治療有效但超聲圖像及測(cè)值變化相對(duì)不明顯。

CBBCT作為一種新型乳腺三維影像設(shè)備，可同時(shí)進(jìn)行增強(qiáng)掃描，具有掃描速度快、輻射劑量低、空間分辨率高等優(yōu)點(diǎn)，可清晰顯示乳腺各種組織結(jié)構(gòu)，消除因組織重疊帶來(lái)的干擾、所以能準(zhǔn)確定位病灶、充分顯示病灶形態(tài)特征。既往研究顯示，CBBCT在乳腺癌的檢出及良惡性腫瘤的辨別中具有重要價(jià)值[14]。CBBCT對(duì)病灶體積、病灶內(nèi)實(shí)性及壞死成分等信息的測(cè)量為精確評(píng)價(jià)化療效果提供了便利[15]。Vedantham等[16]對(duì)11例乳腺癌化療前、化療中及化療后的 CT 圖像與腫瘤體積改變進(jìn)行相關(guān)分析，得出CBBCT可用于監(jiān)測(cè)及評(píng)估療效。本研究中，CBBCT評(píng)價(jià)療效有效率為62.50%，與術(shù)后病理的Kappa值為0.77，一致性良好，說(shuō)明其可較準(zhǔn)確評(píng)價(jià)新輔助化療療效。但CBBCT也存在局限性：無(wú)法對(duì)腋窩進(jìn)行評(píng)估；杯狀人工偽影及重建圖像對(duì)比度欠缺影響CBBCT圖像效果[17]，進(jìn)而影響診斷及療效評(píng)價(jià)；圖像信息龐大，增加醫(yī)師的工作量。

綜上所述，本研究結(jié)果提示應(yīng)用錐光束乳腺CT檢查較觸診、超聲檢查與術(shù)后病理結(jié)果一致性更高，應(yīng)用于三陰型乳腺癌新輔助化療療效評(píng)價(jià)具有一定可靠性。本研究也存在不足之處：（1）樣本量較??；（2）CBBCT無(wú)法判斷腋窩淋巴結(jié)對(duì)NAC治療的反應(yīng)；（3）未將乳腺磁共振檢查列入對(duì)比，因?yàn)榇殴舱駲z查對(duì)乳腺癌診斷具有較高敏感度。期望可開(kāi)展進(jìn)一步研究，取得兩者直接對(duì)比的數(shù)據(jù)，以更好指導(dǎo)CBBCT在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。