何美君，白 光，李 晶，孟子惠，王天佐，陳藝楠，Pawat Thanavachirasin

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽(yáng) 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110033；3.泰國(guó)清萊皇太后大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)學(xué)院，泰國(guó) 清萊 57100)

非糜爛性胃食管反流病(Non-erosive gastroesophageal reflux disease,NERD)是指患者自覺(jué)有反酸、燒心等癥狀，而在內(nèi)鏡下食管黏膜病變?yōu)殛幮缘募膊1]。NERD在中醫(yī)學(xué)中屬“吞酸”“反胃”等范疇。病位歸食管和胃，與肝、膽、脾、肺關(guān)系密切，肝胃不和證為本病最常見(jiàn)的證型。患者因情志不暢，肝氣郁滯，橫逆犯胃致胃氣上逆而表現(xiàn)出反酸燒心等癥狀。此外，患者還常兼夾善太息等肝郁的表現(xiàn)。目前人們認(rèn)為NERD的中醫(yī)病機(jī)為肝郁氣滯，胃氣上逆，治則當(dāng)用疏肝和胃之法?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為食管內(nèi)臟高敏感是NERD發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制，主要包括外周與中樞敏感化，從而導(dǎo)致患者生理量的酸便可感知到癥狀[2]。而研究表明，神經(jīng)生長(zhǎng)因子(Nerve growth factor,NGF)、P物質(zhì)(Substance P,SP)在NERD內(nèi)臟高敏感機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用[3]。目前臨床上,尚無(wú)可根治NERD的特效藥,多用質(zhì)子泵抑制劑(Proton-pump inhibitors,PPIs)來(lái)緩解臨床癥狀，但其總體療效欠佳，且有療程長(zhǎng)、停藥易反復(fù)發(fā)作等局限性[4-5]。本研究對(duì)疏肝降逆和胃方治療NERD的臨床療效進(jìn)行觀察，并進(jìn)一步探究本方對(duì)NGF、SP表達(dá)的影響以及NGF與焦慮抑郁等情志因素的相關(guān)性，進(jìn)而明確疏肝降逆和胃方對(duì)本病可能的治療機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例選自2018年6月至2021年4月遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院消化科門診，共納入NERD肝胃不和證患者72例，分成中藥組與西藥組。西藥組35例，其中男16例，女19例；年齡最大69歲，最小 23歲，平均(53.29±19.68)歲；病程3～15個(gè)月，平均(7.80±5.63)個(gè)月。中藥組37例，其中男14例，女23例；年齡最大72歲，最小20 歲，平均(51.14±18.94)歲；病程2～14個(gè)月，平均(8.00±5.01)個(gè)月。兩組性別、年齡、病程比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《胃食管反流病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)》(2017年)[6]和《加拿大蒙特利爾關(guān)于胃食管反流病達(dá)成的全球共識(shí)意見(jiàn)》(2006年)[7]來(lái)制定。NERD是指具有燒心、反酸等典型臨床反流癥狀和(或)存在咳嗽、胸痛、咽部不適等癥狀，且內(nèi)鏡檢查為陰性結(jié)果。對(duì)于焦慮抑郁狀態(tài)的評(píng)定，采用綜合醫(yī)院焦慮抑郁量表(Hospital anxiety and depression scale，HADS)[8]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《胃食管反流病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)(2017)》[6]肝胃不和型的診斷標(biāo)準(zhǔn)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)符合上述NERD的西醫(yī)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡在18周歲以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；幽門螺桿菌檢測(cè)為陽(yáng)性者；有嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；治療前2周內(nèi)曾服用抑酸、抗焦慮抑郁、具有神經(jīng)調(diào)節(jié)功能的藥物；妊娠及哺乳期婦女；對(duì)試驗(yàn)所用藥物過(guò)敏者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：口服奧美拉唑腸溶片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20044871)進(jìn)行治療，10 mg/次，每日2次，早晚飯前0.5 h口服。治療4周為1個(gè)療程，共治療兩個(gè)療程。分別于第4周和第8周治療結(jié)束后，比較兩組癥狀改善情況。

1.2.2 中藥組：用疏肝降逆和胃方。方藥組成為柴胡、姜半夏、甘草各12 g，川芎、陳皮各15 g，枳殼18 g，香附10 g，白芍、代赭石30 g(后下)、旋覆花各30 g。上方諸藥每日1劑，浸泡0.5 h后水煎2次，共取汁450 ml，分三份于三餐飯后0.5 h口服。根據(jù)每個(gè)患者情況不同隨癥加減，反酸嚴(yán)重者加海螵蛸、瓦楞子；口苦者加黃連、龍膽草；噯氣明顯加陳皮、竹茹。腹脹者加枳實(shí)、檳榔；眠差者加珍珠母、龍骨。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：參照《胃食管反流病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)(2017年)》[6]，制定肝胃不和型NERD的中醫(yī)癥候量表，主要從燒心、反酸、噯氣、腹脹、納差、胸脅脹滿、善太息方面進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3.2 焦慮抑郁狀態(tài)評(píng)估：運(yùn)用綜合醫(yī)院焦慮抑郁量表進(jìn)行評(píng)估[8]，焦慮評(píng)分(HADS-A)和抑郁評(píng)分(HADS-D)分別有7項(xiàng)。正常為總分達(dá) 0～7 分，8～10 分為輕度，11～14 分為中度，15～21分為重度。分別于治療前、4周、8周結(jié)束后予以評(píng)估得分。

1.3.3 血液檢測(cè)指標(biāo)：在治療前、后清晨分別抽取患者空腹靜脈血,用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定兩組患者血清NGF、SP的表達(dá)水平。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中醫(yī)癥狀積分計(jì)總分，采用尼莫地平算法以積分改善率為標(biāo)準(zhǔn)判定療效，中醫(yī)證候評(píng)價(jià)療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。證候積分減少<30%為無(wú)效；30%≤癥狀積分減少<70%為有效；70%≤ 癥狀積分減少<95%為顯效；癥狀積分減少≥95%為痊愈。臨床有效率計(jì)算公式：有效率=(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合正態(tài)分布及方差齊性，采用t檢驗(yàn)，否則采用秩和檢驗(yàn)。兩組間均數(shù)比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。Pearson相關(guān)性分析兩組血清NGF與焦慮、抑郁、善太息、胸脅脹滿癥狀積分的關(guān)系，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 見(jiàn)表1。兩組患者治療前中醫(yī)證候積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療后組內(nèi)比較，燒心、反酸、腹脹、噯氣癥狀與治療前比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在胸脅脹滿、善太息方面只有中藥組在治療后與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)。納差癥狀兩組治療后與治療前比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。組間比較顯示，在燒心、反酸、噯氣方面治療組療效均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。在腹脹方面，兩組療效相當(dāng)，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。因納差、胸脅脹滿，善太息三項(xiàng)的兩組內(nèi)比較并非都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此不進(jìn)行組間比較。以上提示疏肝降逆和胃方在改善燒心、反酸、胸脅脹滿、善太息方面優(yōu)于奧美拉唑腸溶片，其他癥狀比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

2.2 兩組患者臨床療效比較 見(jiàn)表2。中藥組總有效率為86.49%，西藥組總有效率為68.57%。卡方檢驗(yàn)分析兩組臨床療效，χ2=10.68，P<0.05，說(shuō)明中藥組比西藥組治療肝胃不和型NERD的臨床療效更顯著。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.3 兩組患者治療前后焦慮抑郁得分比較 見(jiàn)表3。治療前，中藥組與西藥組間焦慮、抑郁評(píng)分比較，提示組間具有可比性(P>0.05)。治療4周和8周時(shí)，中藥組的焦慮、抑郁評(píng)分改善程度較西藥組顯著(P<0.01)。

表3 兩組患者治療前后焦慮抑郁得分比較(分)

2.4 兩組患者治療前后血清中NGF、SP表達(dá)情況比較 見(jiàn)表4。治療前,兩組血清 NGF、SP水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,中藥組的血清 NGF、SP水平比西藥組降低更明顯(P<0.01)。

表4 兩組患者治療前后血清中NGF、SP表達(dá)情況比較(μg/L)

2.5 兩組患者治療前后NGF與善太息、胸脅脹滿、焦慮、抑郁的相關(guān)性分析 見(jiàn)表5。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析可得，NERD患者治療前后血清NGF水平與善太息、焦慮均成正相關(guān)(P<0.05),與胸脅脹滿、抑郁得分無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。

表5 兩組患者治療前后NGF與善太息、胸脅脹滿、焦慮、抑郁的相關(guān)性分析

3 討 論

NERD在我國(guó)的發(fā)病率逐年增高，且NERD的癥狀產(chǎn)生與心理社會(huì)因素相關(guān)[9]。在中醫(yī)學(xué)中NERD歸屬于“吐酸”“嘈雜”等范疇。病位歸食管和胃，與肝、膽、脾、肺關(guān)系密切，肝胃不和證為本病最常見(jiàn)的證型[10]?；颊咭蚯橹静粫?，肝氣郁滯，橫逆犯胃致胃氣上逆而表現(xiàn)出反酸燒心等癥狀。此外，患者還常兼夾善太息等肝郁的表現(xiàn)。張麗穎等[11]研究發(fā)現(xiàn)，NERD患者肝胃不和證癥狀與焦慮、抑郁狀態(tài)緊密相關(guān),且癥狀的嚴(yán)重度與心理狀態(tài)呈正相關(guān),二者相互影響。

疏肝降逆和胃方為白光教授的經(jīng)驗(yàn)方，是由柴胡疏肝散加姜半夏、旋覆花、代赭石組成。此方中柴胡、香附疏肝理氣；白芍養(yǎng)血柔肝；姜半夏、枳殼辛開(kāi)苦降；川芎、陳皮助以調(diào)暢氣機(jī)之功；更取旋覆花、代赭石降逆之效[12]。在本次臨床試驗(yàn)中具體觀察到，此方相對(duì)西藥組，能夠有效改善NERD患者燒心、反酸、腹脹、噯氣、善太息、胸脅脹滿的癥狀，而且還能有效緩解患者的焦慮抑郁狀態(tài)。

為了進(jìn)一步明確此方治療NERD發(fā)揮療效的機(jī)制，我們檢測(cè)了患者治療前后血清中的NGF、SP含量，發(fā)現(xiàn)疏肝降逆和胃方能顯著降低NERD患者血清中NGF、SP的表達(dá)量。既往一些臨床和基礎(chǔ)研究也已證實(shí)NGF、SP的變化與內(nèi)臟高敏感密切相關(guān)[13]。且有臨床研究表明，胃食管反流病患者食管黏膜NGF、SP的表達(dá)上調(diào)，它們的表達(dá)量與食管炎癥嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[14-16]。有研究發(fā)現(xiàn)給予正常對(duì)照組和NERD患者食管擴(kuò)張/滴酸刺激后，NERD患者食管黏膜中SP陽(yáng)性纖維分布以及免疫陽(yáng)性產(chǎn)物均高于正常對(duì)照組[17]。NGF是一種神經(jīng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元和促進(jìn)突起生長(zhǎng)的功能[18-19]。在應(yīng)激、組織損傷、炎癥或其他病理情況下，NGF升高可改變局部神經(jīng)纖維質(zhì)性，導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏以及器官功能障礙[20]。在食管黏膜下，肥大細(xì)胞釋放NGF與感覺(jué)神經(jīng)元上的酪氨酸激酶A(Tyrosine kinase A,TrkA)受體結(jié)合后，能夠降低感覺(jué)神經(jīng)元的放電閾值，C纖維開(kāi)始產(chǎn)生自發(fā)的動(dòng)作電位并傳入中樞引起中樞敏化而形成內(nèi)臟高敏感。

我們還進(jìn)一步探究了NGF的表達(dá)量與焦慮等情志因素的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)NGF表達(dá)量與焦慮和善太息積分成正相關(guān)，說(shuō)明NGF的高表達(dá)與NERD患者的情志不暢有關(guān)。根據(jù)以上，NGF、SP在NERD內(nèi)臟高敏感中發(fā)揮著重要的作用，而疏肝降逆和胃方可能是通過(guò)降低NGF、SP的表達(dá)來(lái)改善NERD的內(nèi)臟高敏感機(jī)制發(fā)揮了治療的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)疏肝降逆和胃方在治療NERD中療效顯著，并能改善患者的焦慮抑郁情緒，降低內(nèi)臟高敏感相關(guān)的NGF、SP表達(dá)量。在以后研究時(shí)可進(jìn)行大樣本的觀察，并進(jìn)行治療前后更多內(nèi)臟高敏感相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)，這將更好的闡明中藥治療NERD的機(jī)制，為臨床提供新的思路。