朱艷麗 曹冬凌 郭寶寧

（商丘市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 商丘 476100）

睡眠剝奪、電刺激、壓力、情緒波動(dòng)等因素會(huì)使機(jī)體腦細(xì)胞外以谷氨酸為代表的興奮遞質(zhì)增強(qiáng)，以甘氨酸、?；撬釣榇淼囊种菩赃f質(zhì)功能減弱，導(dǎo)致腦細(xì)胞突觸傳遞功能增強(qiáng)，從而增加神經(jīng)元興奮性，造成神經(jīng)元細(xì)胞異常放電誘發(fā)局灶性癲癇，患者常出現(xiàn)肌肉抽搐、幻聽(tīng)覺(jué)、眩暈、意識(shí)喪失等癥狀，若不及時(shí)治療，隨著癲癇的長(zhǎng)期頻繁發(fā)作，會(huì)對(duì)腦組織產(chǎn)生進(jìn)一步損傷，使患者運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、認(rèn)知功能出現(xiàn)障礙，對(duì)患者身心健康及日常生活造成嚴(yán)重影響[1-2]。

目前，臨床治療局灶性癲癇的主要原則為控制癲癇發(fā)作，恢復(fù)患者正常生活與工作，提高其生活質(zhì)量。奧卡西平、拉莫三嗪均為臨床常用治療藥物，其中奧卡西是卡馬西平的10-酮基衍生物，可抑制神經(jīng)元放電及興奮傳導(dǎo)，避免神經(jīng)組織損傷，阻礙癲癇發(fā)作，改善患者臨床癥狀[3]；拉莫三嗪作為一種封閉電壓應(yīng)用依從性的鈉離子高通道阻滯劑，可阻斷腦細(xì)胞的電壓依賴(lài)性鈉通道，降低機(jī)體神經(jīng)元細(xì)胞膜興奮性，抑制神經(jīng)元異常放電，達(dá)到抗癲癇，改善患者臨床癥狀的作用[4]。但二者聯(lián)合用于成人局灶性癲癇發(fā)作治療中的報(bào)道較少?；诖?，本研究旨在探討拉莫三嗪聯(lián)合奧卡西平在成人局灶性癲癇發(fā)作患者中的應(yīng)用效果，為提高疾病治療效果，促進(jìn)患者康復(fù)提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)河南省商丘市立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，采用前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)方法，選擇2019 年1 月-2020 年3 月河南省商丘市立醫(yī)院收治的76例局灶性癲癇患者，采用抽簽法分為兩組，各38例。對(duì)照組中男21 例，女17 例；年齡24-68 歲，平均（46.05±3.21）歲；病程4-31 個(gè)月，平均（18.01±3.35）個(gè)月；其中簡(jiǎn)單局灶性發(fā)作12 例，復(fù)雜局灶性發(fā)作26 例。觀察組中男19 例，女19例；年齡25-68 歲，平均（46.08±3.23）歲；病程3-31 個(gè)月，平均（17.98±3.32）個(gè)月；其中簡(jiǎn)單局灶性發(fā)作14 例，復(fù)雜局灶性發(fā)作24 例。兩組一般資料比較（P＞0.05），具有可對(duì)比性?；颊呒覍俸炇鹬橥鈺?shū)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《神經(jīng)病學(xué)》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且腦電圖、CT、MRⅠ等檢查確診為局灶性癲癇；②近2 個(gè)月內(nèi)未服用抗癲癇類(lèi)藥物進(jìn)行治療的患者；③可耐受本研究藥物的患者；④既往無(wú)癲癇持續(xù)狀態(tài)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往存在腦部手術(shù)史的患者；②嚴(yán)重肝、腎功能衰竭的患者；③妊娠或哺乳期的患者；④酗酒的患者；⑤既往存在藥物依賴(lài)史的患者；⑥存在腦外傷、腦膜炎等腦部疾病的患者；⑦其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組

及時(shí)清理患者口腔、鼻腔分泌物，保持患者呼吸暢通，并口服奧卡西平片（Novartis Pharma Schweiz AG，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171081 規(guī)格：0.15g）治療，初始劑量300mg/次，2 次/d，并根據(jù)患者情況每2 周增加1 次藥劑量，每次增加劑量不超過(guò)600mg/d，直至達(dá)到滿(mǎn)意效果，最終維持劑量保持在600-2400mg/d。連續(xù)治療4 個(gè)月。

1.3.2 觀察組

在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加服拉莫三嗪片（The Wellcome Foundation Limited ， 批 準(zhǔn) 文 號(hào)H20160627，規(guī)格：25mg/片），初始劑量25mg/次，1 次/d，連用2 周，隨后增加至50mg/次，1 次/d，連用2 周，此后根據(jù)患者情況每2 周增加1 次藥劑量，每次增加劑量不超過(guò)100mg/d，直至達(dá)到最佳療效，最終維持劑量保持在100-200mg/d。連續(xù)治療4 個(gè)月。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.4.1 臨床療效[5]

觀察兩組患者治療4 個(gè)月后的臨床療效，顯效：患者癲癇發(fā)作頻率降低75%以上或消失；有效：50%＜患者癲癇發(fā)作頻率降低＜75%；無(wú)效：患者癲癇發(fā)作頻率降低50%以下或增加。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 血清指標(biāo)

分別于治療前、治療4 個(gè)月后取患者空腹靜脈血4-5mL，3000r/min，離心10min，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）、膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein，GFAP）水平，試劑盒選自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）水平，試劑盒選自北京華科泰生物技術(shù)有限公司。

1.4.3 認(rèn)知功能

分別于治療前、治療4 個(gè)月后采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）[6]對(duì)患者的認(rèn)知能力進(jìn)行評(píng)估，該量表包括定向力、記憶力、注意力與計(jì)算力、回憶力及語(yǔ)言能力5 個(gè)維度，總分30 分，分值越高，表示患者認(rèn)知能力越好。（4）不良反應(yīng)：觀察兩組患者治療期間頭痛、嗜睡、皮疹、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料（年齡、病程、BDNF 水平、NSE 水平、GFAP 水平、MMSE 評(píng)分）以±SD 表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料（疾病類(lèi)型、臨床療效、不良反應(yīng)）用%表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療4 個(gè)月，與對(duì)照組（63.16%）相比，觀察組患者治療總有效率（86.84%）更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效對(duì)比n(%)

2.2 血清指標(biāo)

治療前，比較兩組患者BDNF、NSE 及GFAP水平，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4 個(gè)月后，與治療前相比，兩組患者BDNF、NSE 及GFAP 水平均顯著下降，其中觀察組下降更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血清指標(biāo)對(duì)比（±SD）

表2 兩組患者血清指標(biāo)對(duì)比（±SD）

注：與治療前相比，aP＜0.05；與對(duì)照組相比，bP＜0.05

組別 BDNF/μg·L-1 NSE/μg·L-1 GFAP/ng·L-1治療前 治療4 個(gè)月 治療前 治療4 個(gè)月 治療前 治療4 個(gè)月觀察組(n=38) 9.26±2.35 6.24±1.03ab 19.35±4.51 11.82±2.14ab 3.66±0.83 1.76±0.54ab對(duì)照組(n=38) 9.29±2.37 7.79±1.18a 19.31±4.46 14.85±2.32a 3.62±0.81 2.17±0.58a

2.3 認(rèn)知功能

治療前，比較兩組患者M(jìn)MSE 評(píng)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4 個(gè)月后，與治療前相比，兩組患者M(jìn)MSE 評(píng)分均顯著升高，其中觀察組升高更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者M(jìn)MSE 評(píng)分對(duì)比（±SD，分）

表3 兩組患者M(jìn)MSE 評(píng)分對(duì)比（±SD，分）

注：與治療前相比，aP＜0.05；與對(duì)照組相比，bP＜0.05

組別 治療前 治療4 個(gè)月觀察組(n=38) 17.83±2.27 25.42±3.15ab對(duì)照組(n=38) 17.89±2.31 23.86±3.02a

3 討論

局灶性癲癇是指大腦皮質(zhì)中某部分神經(jīng)元異常同步放電導(dǎo)致的腦功能出現(xiàn)短暫性、突發(fā)性障礙現(xiàn)象，患者常伴有精神、認(rèn)知功能障礙，且易產(chǎn)生自卑、焦慮甚至輕生念頭，對(duì)其日常生活及生命安全造成嚴(yán)重影響[7-8]。臨床常采用奧卡西平進(jìn)行治療，可選擇性抑制大腦皮質(zhì)活動(dòng)，抑制癲癇的發(fā)作，但長(zhǎng)期服用易導(dǎo)致頭痛、嗜睡、食欲減退等不良反應(yīng)的發(fā)生，不利于患者預(yù)后[9]。因此，臨床需采用其他藥物聯(lián)合治療，以提高治療效果，縮短治療周期，改善患者預(yù)后。

2.4 不良反應(yīng)

治療期間，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率（15.79%）與對(duì)照組（13.16%）相差不多，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比n(%)

BDNF 是一種具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的蛋白質(zhì)，在神經(jīng)系統(tǒng)中具有廣泛表達(dá)，可增加神經(jīng)突觸可塑性，促進(jìn)海馬神經(jīng)增殖、分裂及細(xì)胞生存，提高機(jī)體學(xué)習(xí)、記憶能力，但過(guò)度表達(dá)時(shí)會(huì)增加神經(jīng)元興奮性，促使神經(jīng)元異常放電引發(fā)癲癇，損傷神經(jīng)系統(tǒng)[10]。GFAP 主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞中，當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化時(shí)易導(dǎo)致其喪失調(diào)節(jié)鉀離子穩(wěn)態(tài)的功能，使神經(jīng)元異常興奮引發(fā)癲癇，此時(shí)，GFAP 水平會(huì)急劇升高[11]。NSE 是神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞特有的一種酸性蛋白酶，當(dāng)腦組織受損時(shí)，神經(jīng)元細(xì)胞會(huì)發(fā)生崩解壞死，NSE 會(huì)通過(guò)被破壞的血腦屏障進(jìn)入外周血液中，導(dǎo)致血清NSE 水平升高[12]。三者均可以反映機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)受損程度。本研究結(jié)果顯示，治療4 個(gè)月，觀察組患者治療總有效率（86.84%）高于對(duì)照組（63.16%），兩組患者BDNF、NSE 及GFAP 水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，兩組患者M(jìn)MSE 評(píng)分高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，表明拉莫三嗪與奧卡西平聯(lián)合使用，可有效改善成人局灶性癲癇發(fā)作患者神經(jīng)功能，提高患者認(rèn)知能力，具有較好治療效果。分析原因在于，奧卡西平可被肝臟還原成單羥基衍生物，快速通過(guò)血腦屏障，阻礙鈉離子通過(guò)腦組織細(xì)胞膜，并抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活性，降低其去除鉀離子的能力，從而增加細(xì)胞外鉀離子濃度，降低神經(jīng)細(xì)胞膜興奮性，阻止神經(jīng)元異常放電損傷神經(jīng)組織，抑制癲癇發(fā)作，減少神經(jīng)組織損傷，改善患者認(rèn)知功能[13]。

拉莫三嗪可對(duì)電壓依賴(lài)性的鈉離子通道進(jìn)行抑制，減少鈉離子內(nèi)流，阻止神經(jīng)元異常放電向正常組織的擴(kuò)散，從而達(dá)到阻斷興奮傳導(dǎo)、預(yù)防癲癇發(fā)作，改善神經(jīng)功能的作用[14]。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可增加神經(jīng)細(xì)胞膜興奮性，促使其異常放電，引發(fā)癲癇，而拉莫三嗪可抑制病理性谷氨酸的釋放，增加神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，還能抑制谷氨酸誘發(fā)的動(dòng)作電位的爆發(fā)，阻礙神經(jīng)元異常放電損傷神經(jīng)組織，從而改善患者神經(jīng)功能及認(rèn)知功能[15]。此外，拉莫三嗪經(jīng)腸道吸收后可于腦細(xì)胞內(nèi)蓄積，提高腦組織藥物濃度，增加藥物作用效果，進(jìn)而提高治療效果，促進(jìn)患者恢復(fù)。奧卡西平與拉莫三嗪聯(lián)合使用，可有效降低患者神經(jīng)細(xì)胞興奮性，減少神經(jīng)元異常放電對(duì)神經(jīng)組織產(chǎn)生的損傷，從而使患者神經(jīng)功能得到改善、認(rèn)知能力得到提升。

本研究結(jié)果顯示，治療期間，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率（15.79%）與對(duì)照組（13.16%）相比無(wú)差異，表明拉莫三嗪與奧卡西平聯(lián)合治療成人局灶性癲癇發(fā)作不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性較高。分析原因在于，拉莫三嗪在腸道內(nèi)吸收迅速、完全，與血漿蛋白結(jié)合率較高，從血漿蛋白置換出來(lái)引起毒性的可能性極低，可降低頭痛、惡心等不良反應(yīng)的發(fā)生。此外，拉莫三嗪藥劑量增加緩慢，可增加患者對(duì)藥物的耐受性，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。但本研究納入病例治療時(shí)間較短，僅研究了藥物短期使用的療效及安全性，藥物長(zhǎng)期使用的療效及安全性需延長(zhǎng)觀察時(shí)間進(jìn)行進(jìn)一步探究。

綜上所述，拉莫三嗪與奧卡西平聯(lián)合使用可有效改善成人局灶性癲癇發(fā)作患者神經(jīng)功能，提高患者認(rèn)知能力，且不良反應(yīng)輕微，值得推廣。