薛艷軍 于合珍 馬媛 林麗紅 高艷榮

（1. 安陽(yáng)腫瘤醫(yī)院婦科，河南 安陽(yáng) 455000；2. 安陽(yáng)市第三人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 安陽(yáng) 455000）

卵巢癌是指發(fā)生在卵巢的惡性腫瘤，發(fā)病率居于我國(guó)婦科惡性腫瘤第3 位，且呈逐年上升趨勢(shì)，因其早期無明顯癥狀，極易忽略，絕大部分病患者臨床就診時(shí)，已發(fā)展至晚期，致死率極高，居于婦科惡性腫瘤之首[1]。晚期卵巢癌患者因癌細(xì)胞已在腹腔內(nèi)發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，故手術(shù)治療后聯(lián)合化療進(jìn)行輔助治療，對(duì)延長(zhǎng)患者預(yù)期生存時(shí)間至關(guān)重要[2]。但大量研究證實(shí)，即使晚期卵巢癌患者術(shù)后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療，其5 年生存率仍處于較低水平[3]。故探尋有效治療方案對(duì)延長(zhǎng)晚期卵巢癌患者生存時(shí)間至關(guān)重要。近幾年來，少數(shù)研究顯示，腹腔熱灌注化療用于治療多種惡性腫瘤，特別對(duì)晚期腫瘤伴隨腹腔轉(zhuǎn)移者，療效頗佳，與全身化療聯(lián)合使用，能有效提升治療效果[4]。鑒于此，本研究旨在探究腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療治療晚期卵巢癌的療效及對(duì)血清血清基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP）9、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、人附睪蛋白（Human epididymis protein，HE4）的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年3 月至2017 年3 月我院腫瘤接收治64 例晚期卵巢癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)病理學(xué)中明確診斷為卵巢癌，且臨床分期屬于ⅠV 期；預(yù)期生存時(shí)間＞6 個(gè)月；年齡＜75 歲，可遵醫(yī)囑積極配合治療，完成整個(gè)診療計(jì)劃；知曉本次研究且簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：骨髓造血功能差，嚴(yán)重貧血，白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3.0×109L-1，血小板計(jì)數(shù)＜80×109L-1；生活無法自理者；意識(shí)不清，昏迷、休克者；合并重度感染，嚴(yán)重肝腎功能不全者；嚴(yán)重糖尿病，心肺功能不全者。按信封隨機(jī)法其分為對(duì)照組31 例和觀察組33 例，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

1.2 方法

對(duì)照組采取TP 化療方案，即化療第1d，靜脈滴注紫杉醇注射液175 mg·m-2，于化療1～3d，靜脈滴注順鉑25 mg·m-2，3 周為1 個(gè)化療療程。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采取腹腔熱灌注化療，患者于全麻醉狀態(tài)下置入熱灌注化療管，連接新型體腔熱循環(huán)灌注治療儀，將 NaCl 注射液3000mL+紫杉醇60 mg·m-2+順鉑100 mg·m-2加熱至45℃（紫杉醇加入后間隔1h 注入順鉑） ，并注入腹腔。起始灌注流量為400mL·min-1，半小時(shí)后，依據(jù)患者耐受情況可將灌注流量上調(diào)至600 mL·min-1。灌注時(shí)，保持灌注液于腹腔停留90min，且密切關(guān)注患者生命體征。1 次/周，4 周為1 療程，兩組均治療12 周后，比較近期療效。

1.3 觀察指標(biāo)

參考實(shí)體腫瘤評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECⅠST）進(jìn)行療效判定，完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，且持續(xù)時(shí)間≥1 月；部分緩解（PR）：腫瘤體積縮?。?0%，且持續(xù)時(shí)間≥1 月；穩(wěn)定（SD）：無新癌灶出現(xiàn)，腫瘤體積增大＜20%或腫瘤體積縮?。?0%，且持續(xù)時(shí)間≥1 月；進(jìn)展（PD）：出現(xiàn)新腫瘤病灶，或腫瘤體積增大＞20%，且持續(xù)時(shí)間≥1 月?？傆行?（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

于治療前、治療12周后，比較兩組血清MMP-9、VEGF、HE4 水平。

治療結(jié)束后，通過患者定期復(fù)查或電話隨訪36 個(gè)月，記錄并比較兩組術(shù)后1 年、3 年存活率，及腫瘤復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 比較兩組近期療效

觀察組總有效率、疾病控制率分別為63.64%、75.76%，均高于對(duì)照組的35.48%、51.16%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 比較兩組復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)期生存情況

兩組1 年存活率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組術(shù)后3 年存活率為72.73%，高于對(duì)照組的48.39%，觀察組復(fù)發(fā)率為27.27%，低于對(duì)照組的54.84%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 比較兩組復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)期生存情況[n（%）]

2.2 比較兩組治療前后血清MMP-9、VEGF、HE4水平

治療前兩組血清MMP-9、VEGF、HE4 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組血清MMP-9、VEGF、HE4 水平均低于治療前，觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 比較兩組治療前后血清MMP-9、VEGF、HE4 水平（ x-±s）

3 討論

卵巢癌惡性程度高，早期無明顯自覺癥狀，約70%患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已至晚期。對(duì)于晚期卵巢癌患者而言，腫瘤已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，癌細(xì)胞可廣泛種植于盆腔腹膜、大網(wǎng)膜、肝、橫隔等部位，故腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)無法徹底清除癌灶，療效不佳。目前，對(duì)臨床分期＞III 期的卵巢癌患者主要選擇全身化療，臨床通常選擇紫杉醇聯(lián)合順鉑進(jìn)行化療，但治療后患者的5 年生存率仍不樂觀。隨著臨床進(jìn)一步深入研究，腹腔熱灌注化療為卵巢癌的治療提供了新的可能。

腹腔熱灌注化療在腹腔局部提供大量濃度較高的化療液，通過高溫與化療藥物協(xié)同作用，促使腫瘤細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，降低復(fù)發(fā)率。

相關(guān)研究表明，腫瘤細(xì)胞的熱敏感度遠(yuǎn)高于正常組織細(xì)胞，正常組織細(xì)胞可耐受45～47℃，而腫瘤細(xì)胞在在43℃維持1h 后，將出現(xiàn)不可逆的損傷。張玨[6]等人研究顯示，高溫可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，降低耐藥性，使化療藥物發(fā)揮最大程度地抗腫瘤作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率、疾病控制率分別為63.64%、75.76%，均高于對(duì)照組的35.48%、51.16%，術(shù)后3 年存活率為72.73%，高于對(duì)照組的48.39%，觀察組復(fù)發(fā)率為27.27%，低于對(duì)照組的54.84%（P＜0.05）。表明與單純?nèi)砘熛啾?，腹腔熱灌注化療?lián)合靜脈化療治療晚期卵巢癌近期療效更加切確，可有效提升遠(yuǎn)期生存率，減少?gòu)?fù)發(fā)。腹腔熱灌注化療時(shí)，腹腔內(nèi)化療藥物的高峰濃度約為血漿內(nèi)的10～1000 倍，在增強(qiáng)抗瘤作用的同時(shí)也最大程度減輕了化療藥物對(duì)全身性的毒副作用，故在安全藥物濃度基礎(chǔ)上，加大腹腔用藥劑量，可顯著提升抗瘤效果，抑制腸道轉(zhuǎn)移，縮小癌灶。張彩霞[7]研究顯示，腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療治療卵巢癌患者療效顯著，且安全性較高，可有效延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。MMP 可降解細(xì)胞外基質(zhì)中各種蛋白成分，侵襲正常組織學(xué)屏障，對(duì)腫瘤組織浸潤(rùn)、侵襲和轉(zhuǎn)移具有重要作用，其中MMP-9 可通過降解血管基地膜及基質(zhì)成分，使組織中毛細(xì)血管轉(zhuǎn)化為小血管腔，VEGF 則促進(jìn)機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的表達(dá)，二者相互作用，使腫瘤組織迅速增殖。HE4 是一種新型的卵巢癌特異性腫瘤標(biāo)志物，HE4 過度表達(dá)，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移，其敏感性和特異性均較高，不僅可用于卵巢癌的早期診斷，對(duì)卵巢癌病情和療效的評(píng)估也具有重要價(jià)值。本研究顯示，治療后兩組血清MMP-9、VEGF、HE4 水平均低于治療前，觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。表明腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療治療晚期卵巢癌，可顯著降低患者血清MMP-9、VEGF、HE4 水平。焦建國(guó)，等[8]研究顯示，腹腔熱灌注化療應(yīng)用于進(jìn)展期胃癌患者中，可有效降低其血清MMP-9、VEGF水平，降低復(fù)發(fā)率，提高3 年和5 年生存率，預(yù)后改善效果顯著，與本研究結(jié)果吻合。

歸納上述，腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療治療晚期卵巢癌近期療效切確，可顯著降低患者血清清MMP-9、VEGF、HE4 水平，降低復(fù)發(fā)率，改善遠(yuǎn)期生存。