孫 潔，陳國(guó)梅，黃 吉

太倉(cāng)市第一人民醫(yī)院（蘇州大學(xué)附屬太倉(cāng)醫(yī)院）藥劑科，太倉(cāng)215400

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF），簡(jiǎn)稱房顫，是一種常見(jiàn)的室上性心律失常。在全球疾病負(fù)擔(dān)（GBD）的一項(xiàng)研究估計(jì)，2010 年房顫的全球年齡調(diào)整后的患病率為0.5%左右[1]。鑒于房顫的患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，血栓栓塞是心房顫動(dòng)最大的臨床危害，因此目前各房顫指南已將抗凝列于房顫治療策略中的首位[2]。較經(jīng)典藥物華法林，新型口服抗凝藥利伐沙班（Rivaroxaban）劑量相對(duì)固定、藥物食物及疾病相互作用少、嚴(yán)重出血（如顱內(nèi)出血等）并發(fā)癥少等，被越來(lái)越多患者所接受。但目前國(guó)內(nèi)對(duì)其特異性拮抗劑可及性差，在發(fā)生嚴(yán)重出血時(shí)，存在一定安全隱患，尤其是老年及出血風(fēng)險(xiǎn)較大的患者，臨床醫(yī)生在用藥時(shí)普遍考慮低劑量使用。囿于利伐沙班低劑量使用的療效及安全性還需要大量的臨床研究加以證實(shí)，故本文將通過(guò)Meta 分析對(duì)這一情況進(jìn)行探討，為臨床用藥提供參考。

2 資料與方法

2.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、GeenMedical、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，查找所有比較低劑量利伐沙班和華法林治療非瓣膜性房顫的有效性和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和隊(duì)列研究，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。英文以“Rivaroxaban”、“l(fā)ow-dose”或“different dosage”,”Atrial Fibrillation”,”Warfarin”為檢索詞，中文文獻(xiàn)以“利伐沙班”、“低劑量”或“小劑量”、“房顫”、“華法林”為檢索詞，檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2020 年7 月31 日。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用NOS 量表對(duì)納入的隊(duì)列研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)分項(xiàng)目總分9 分：①隊(duì)列選擇情況4 分；②組間可比性2 分；③結(jié)局暴露因素的測(cè)量或結(jié)果測(cè)量3 分。NOS 量表評(píng)分≥5 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。以Jadad 改良后的評(píng)分量表評(píng)價(jià)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：①由計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似方法記2 分，提及隨機(jī)試驗(yàn)、但未描述隨機(jī)分配的方法記1分，未隨機(jī)或者采用交替分配的方法如單雙號(hào)記0 分；②充分隨機(jī)化隱藏記2 分，不充分隨機(jī)化隱藏記1 分，交替分配或未使用隨機(jī)化隱藏記0 分；③采用了完全一致的安慰劑片或類似盲法記2 分，試驗(yàn)陳述為盲法、但未描述方法記1 分，未采用雙盲或盲的方法不恰當(dāng)記0 分；④描述了撤出或退出的數(shù)目和理由記1 分，未描述撤出或退出的數(shù)目或理由記0 分?？偡?～3 分視為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7 分視為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.3 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為經(jīng)心臟彩超、心電圖證實(shí)為非瓣膜性房顫的患者；年齡≥18 周歲；CHA2DS2-VASc 評(píng)分均≥2 分（S2 和A2 分別代表既往有血栓栓塞病史和年齡≥75 歲）。這兩項(xiàng)因素可成倍增加患者血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn),是房顫患者血栓栓塞的主要危險(xiǎn)因素，所以這兩項(xiàng)的評(píng)分各為2分。而A、H、C、D、Sc、V 則分別代表年齡>65 歲、高血壓、心衰、糖尿病、女性和血管疾病等。血管疾病是指心肌梗死、復(fù)合型主動(dòng)脈斑塊以及外周動(dòng)脈疾病，這幾項(xiàng)分別代表1 分。最高評(píng)分為9 分，CHA2DS2-VASc 評(píng)分≥2 者需口服抗凝藥物;評(píng)分為1 分者，口服抗凝藥物或不進(jìn)行抗栓治療均可；無(wú)危險(xiǎn)因素，即評(píng)分0 分者不需抗栓治療。HAS-BLED 評(píng)分為1～3 分（H：高血壓1 分，A：異常肝腎功能各計(jì)1 分，S：卒中1分，B：出血1 分，L：INR 值不穩(wěn)定1 分，E：老年＞65 歲1 分，D：藥物、飲酒各計(jì)1 分，最高分9 分，總分≥3 分為出血高危患者）[2]。②入選的均為低劑量利伐沙班(15 mg 或10 mg）與華法林治療非瓣膜性房顫的有效性和安全性比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或隊(duì)列研究。③評(píng)價(jià)指標(biāo)包括卒中、體循環(huán)栓塞、全因死亡、顱內(nèi)出血、消化道出血等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪時(shí)間小于6 個(gè)月。②臨床上已有明顯的活動(dòng)性出血史患者。③嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率<10 mL·min-1）及接受血液透析的患者。④凝血功能異常且伴有嚴(yán)重出血傾向的患者。

2.4 資料提取

由兩位研究者分別按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，遇到分歧時(shí)可通過(guò)討論或征求第三人意見(jiàn)的方式解決。提取內(nèi)容包括第一作者的姓名、論文發(fā)表的時(shí)間、樣本量、患者基本信息、給藥方案、結(jié)局指標(biāo)。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)出品的RevMan 5.3、Stata12 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）為效應(yīng)指標(biāo)，總發(fā)生率為二分類變量，采用危險(xiǎn)度比（Risk Ratio，RR）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。采用卡方檢驗(yàn)判斷各研究結(jié)果間的異質(zhì)性（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1），同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。對(duì)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的研究采用固定效應(yīng)模型合并分析，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只進(jìn)行描述性分析。Meta 分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

3 結(jié)果

3.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià)

通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索獲得相關(guān)英文文獻(xiàn)198 篇，中文文獻(xiàn)5篇，剔除重復(fù)的文獻(xiàn)61 篇，經(jīng)閱讀文題和摘要后剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)112 篇，然后閱讀全文，進(jìn)一步排除數(shù)據(jù)不全或沒(méi)有對(duì)照組的文獻(xiàn)，最終納入6 篇合格文獻(xiàn)[3～8]。隊(duì)列研究按照NOS 量表評(píng)分，2 篇文獻(xiàn)均＞5 分。按照J(rèn)adad 改良后的評(píng)分量表評(píng)分，4 篇文獻(xiàn)均不低于4 分，均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 篩選流程

本研究納入文獻(xiàn)6 篇，患者總數(shù)為66334 例，納入文獻(xiàn)基本特征主要有第一作者、研究年份、總樣本量、利伐沙班劑量、華法林劑量、隨訪時(shí)間、年齡、男性所占比、CHA2DS2-VASc 評(píng)分、HAS-BLED 評(píng)分、INR、高血壓患者所占比、糖尿病患者所占比等。利伐沙班劑量為10～15 mg。研究的CHA2D2-VASc 評(píng)分≥2 分，HAS-BLED 評(píng)分在2 分左右。適當(dāng)調(diào)整華法林用量使INR 基本穩(wěn)定在2.0～3.0。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

3.2 低劑量利伐沙班和華法林組有效性比較

3.2.1 腦卒中6 篇文獻(xiàn)[3-8]，報(bào)道了采用低劑量利伐沙班與華法林治療非瓣膜性房顫患者腦卒中發(fā)生率，各研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.59，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，采用低劑量利伐沙班治療非瓣膜性房顫患者腦卒中發(fā)生率低于華法林，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.80，95%CI（0.74，0.86），P＜0.000 01]，見(jiàn)圖2。

圖2 低劑量利伐沙班組與華法林組腦卒中發(fā)生率的比較

3.2.2 心肌梗塞4 篇文獻(xiàn)[3-5，7]，報(bào)道了采用低劑量利伐沙班與華法林治療非瓣膜性房顫患者心肌梗塞發(fā)生率，各研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.06，I2=65%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，采用低劑量利伐沙班治療非瓣膜性房顫患者心肌梗塞發(fā)生率與華法林相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.77，95%CI（0.53，1.11），P=0.16]，見(jiàn)圖3。

圖3 低劑量利伐沙班組與華法林組心肌梗塞發(fā)生率的比較

3.2.3 全因死亡4 篇文獻(xiàn)[3-5，7]，報(bào)道了采用低劑量利伐沙班與華法林治療非瓣膜性房顫患者全因死亡發(fā)生率，各研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=96%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，采用低劑量利伐沙班治療非瓣膜性房顫患者全因死亡發(fā)生率與華法林相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.75，95%CI（0.50，1.12），P=0.16]，見(jiàn)圖4。

圖4 低劑量利伐沙班組與華法林組全因死亡率的比較

3.3 低劑量利伐沙班和華法林組安全性比較

3.3.1 顱內(nèi)出血6 篇文獻(xiàn)[3-8]，報(bào)道了采用低劑量利伐沙班與華法林治療非瓣膜性房顫患者顱內(nèi)出血發(fā)生率，各研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.30，I2=18%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，采用低劑量利伐沙班治療非瓣膜性房顫患者顱內(nèi)出血發(fā)生率低于華法林，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.55，95%CI（0.48，0.64），P＜0.00001]，見(jiàn)圖5。

圖5 低劑量利伐沙班組與華法林組顱內(nèi)出血發(fā)生率的比較

3.3.2 消化道出血6 篇文獻(xiàn)[3-8]，報(bào)道了采用低劑量利伐沙班與華法林治療非瓣膜性房顫患者消化道出血發(fā)生率，各研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，采用低劑量利伐沙班治療非瓣膜性房顫患者消化道出血發(fā)生率低于華法林，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.80，95%CI（0.56，1.16），P=0.24]，見(jiàn)圖6。

圖6 低劑量利伐沙班組與華法林組消化道出血發(fā)生率的比較

3.3.3 輕微出血4 篇文獻(xiàn)[3，6-8]，報(bào)道了采用低劑量利伐沙班與華法林治療非瓣膜性房顫患者輕微出血（包括皮下出血、黏膜出血、鼻出血等）發(fā)生率，各研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.93，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，采用低劑量利伐沙班治療非瓣膜性房顫患者輕微出血發(fā)生率低于華法林，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.85，95%CI（0.53，1.39），P=0.52]，見(jiàn)圖7。

圖7 低劑量利伐沙班組與華法林組輕微出血發(fā)生率的比較

3.3.4 敏感性分析隨訪時(shí)間短的研究結(jié)果剔除后，與原始數(shù)據(jù)相對(duì)比，其變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示該研究結(jié)果比較可靠。

3.3.5 發(fā)表偏倚為考察納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。針對(duì)不同的終點(diǎn)事件，繪制漏斗圖，見(jiàn)圖8。

圖8 各研究的漏斗圖

該圖形結(jié)構(gòu)對(duì)稱，呈倒漏斗形式，結(jié)果為陽(yáng)性，表明納入文獻(xiàn)無(wú)發(fā)表性偏倚。同時(shí)Begg’s 及Egger’s 檢驗(yàn)均P＞0.05，說(shuō)明漏斗圖是對(duì)稱的，研究不存在偏倚。

4 討論

心房顫動(dòng)是臨床最常見(jiàn)的持續(xù)性心律失常[9]。全球流行病學(xué)調(diào)查顯示，2010 年房顫的全球患病率為0.5%，其中年齡＞40歲的人群患房顫的終生風(fēng)險(xiǎn)分別是男性26%、女性23%[1]。房顫的患病率及發(fā)病率均隨年齡增長(zhǎng)逐步增加，且各年齡段男性均高于女性[10]。我國(guó)一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，房顫年齡校正后患病率為0.65%，在＞80 歲人群中高達(dá)7.5%[11]。另一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)房顫年齡校正后患病率為0.74%，＜60 歲男女患病率分別為0.43%和0.44%，＞60 歲男女患病率分別增長(zhǎng)至1.83%和1.92%[12]。房顫是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]，有研究表明，房顫患者的中風(fēng)率是每年4.5%，其中一半以上可導(dǎo)致死亡或終身殘疾[14]。因此，預(yù)防房顫引起的血栓栓塞是房顫治療環(huán)節(jié)中重要的一節(jié)。在有血栓栓塞危險(xiǎn)因素的房顫患者中，應(yīng)用華法林抗凝可明顯減少血栓栓塞事件，并改善患者的預(yù)后[15]。近年來(lái)新型口服抗凝藥也被證實(shí)可明顯減少腦卒中和血栓栓塞并發(fā)癥，同時(shí)可顯著降低顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[16，17]。華法林作為傳統(tǒng)的抗凝藥物，臨床適應(yīng)癥和療效得到較好的證實(shí)；但其容易受食物、藥物的影響，而且需要通過(guò)定期監(jiān)測(cè)INR 指標(biāo)來(lái)調(diào)整劑量，治療窗比較窄，個(gè)體差異大。即使在發(fā)達(dá)國(guó)家中也只有一半患者根據(jù)臨床實(shí)踐指南服用華法林[18]。

利伐沙班作為新型口服抗凝藥的一種，選擇性地阻斷Xa 因子的活性位點(diǎn)，特異性高，且不需要輔因子（例如抗凝血酶Ⅲ）以發(fā)揮活性，獨(dú)立于內(nèi)源性抗凝血酶發(fā)揮作用[19]。利伐沙班吸收迅速，口服后2～4 小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值，生物利用度高。利伐沙班經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）3A4、CYP 2J2 和不依賴CYP 的機(jī)制進(jìn)行代謝，約三分之二的藥物通過(guò)代謝降解，其余三分之一以原型藥物主要經(jīng)腎臟主動(dòng)分泌的方式隨尿液排泄，與質(zhì)子泵抑制劑沒(méi)有相互作用[19,20]。

在此次研究中，考慮到不同隊(duì)列研究可能究存在納入患者受到干擾因素不可控、偏倚來(lái)源多等因素的影響，但RCT設(shè)計(jì)嚴(yán)密，研究組間可比性強(qiáng)，減少了一定的選擇偏倚，結(jié)論可靠，但由于嚴(yán)格的納排標(biāo)準(zhǔn)，樣本量不夠大，所以把它們分成不同的亞組，結(jié)果顯示，低劑量利伐沙班治療非瓣膜性房顫患者腦卒中發(fā)生率低于華法林，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在隊(duì)列研究亞組中這種差異更明顯。但是在心肌梗死、全因死亡方面，低劑量利伐沙班的有效性與華法林總體差異雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在隊(duì)列研究亞組中，可能由于研究人數(shù)較多，事件發(fā)生數(shù)量被記錄的更全面，而結(jié)果更傾向于低劑量利伐沙班。

低劑量利伐沙班和華法林組安全性比較結(jié)果顯示，在顱內(nèi)出血方面低劑量利伐沙班出血發(fā)生率低于華法林，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同樣，在隊(duì)列研究亞組中這種差異更顯著。輕微出血發(fā)生率與華法林相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得注意的是，低劑量利伐沙班并未體現(xiàn)出其常規(guī)劑量與華法林比較在消化道出血發(fā)生率上的差異，表明低劑量的利伐沙班不增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。而在RCT 亞組中，Z 值的P=0.08，以本研究的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05 要惋惜地拒絕無(wú)效假設(shè)，但是期待樣本量更大、質(zhì)量更高的多中心RCT 對(duì)這個(gè)問(wèn)題繼續(xù)開(kāi)展研究，未來(lái)可能會(huì)有陽(yáng)性結(jié)果。

綜上所述，本文通過(guò)全面檢索文獻(xiàn)，納入研究包括隊(duì)列研究和RCT，對(duì)低劑量利伐沙班治療非瓣膜性房顫患者安全性和有效性的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與華法林治療相比，低劑量利伐沙班能更有效地降低腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，不增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，且有較強(qiáng)減少消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的傾向。而在全因死亡、心梗及輕微出血的發(fā)生率方面雖未看到低劑量利伐沙班的更多優(yōu)勢(shì)，但并不增加這些事件的發(fā)生率，與華法林相比，有效性及安全性并沒(méi)有下降。

最近的臨床實(shí)踐[21，22]顯示，為了防止出血并發(fā)癥，各國(guó)都傾向于使用低劑量的新型口服抗凝藥（NOACs）。特別是亞洲人群，接受低劑量利伐沙班(10～15 mg·d-1)的患者數(shù)極高（約93%），這可能是與體型差異、年齡大、合并癥多、害怕藥物引起的醫(yī)源性出血事件、經(jīng)濟(jì)（藥物費(fèi)用）問(wèn)題等原因有關(guān)。值得注意的是，不適當(dāng)?shù)奶幏降蛣┝縉OACs 可能導(dǎo)致更多血栓栓塞事件，而不能更多地減少大出血。這與心血管并發(fā)癥[23]而住院的發(fā)生率增加相關(guān)。

因此，結(jié)合利伐沙班藥理、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，使用低劑量利伐沙班用于長(zhǎng)期需要抗凝治療的非瓣膜性房顫患者是可行的。本研究沒(méi)有進(jìn)一步對(duì)納入患者的年齡、性別、肝腎功能狀況、合并藥物、用藥依從性等作分層次探討，結(jié)果可能不全面。由于納入研究的患者基本情況、地區(qū)種族、藥物使用劑量及療程等方面存在一定的差異性，且主要重大事件數(shù)較少，可能會(huì)影響Meta 分析結(jié)果。期待有更多的臨床相關(guān)試驗(yàn)研究，為臨床合理用藥提供循證證據(jù)。