劉 涓，任連杰

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，北京100022

微片（mini-tablets）也稱迷你片，是一種微型的片劑，相比普通口服制劑，具有易于吞服、劑量準(zhǔn)確且可靈活調(diào)整、化學(xué)穩(wěn)定性良好等優(yōu)點(diǎn)，已成為近年來(lái)兒童用藥品開(kāi)發(fā)的新趨勢(shì)。目前國(guó)外已有多個(gè)適用于兒童人群的微片制劑上市，其開(kāi)發(fā)路徑多數(shù)是在常規(guī)口服固體制劑基礎(chǔ)上進(jìn)行改良，以得到適宜兒童人群給藥的劑型。根據(jù)我國(guó)化學(xué)藥品注冊(cè)分類相關(guān)規(guī)定，現(xiàn)階段微片多按照改良型新藥的要求進(jìn)行開(kāi)發(fā)、申報(bào)和審評(píng)。本文從臨床應(yīng)用價(jià)值、處方工藝、質(zhì)量控制、患者可接受性等多方面對(duì)微片的開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀進(jìn)行闡析，并對(duì)相關(guān)技術(shù)評(píng)價(jià)的關(guān)注點(diǎn)提出建議。

1 微片的基本概況

1.1 名稱及定義

目前微片尚未收載于 《中國(guó)藥典》、《美國(guó)藥典》、《歐洲藥典》和《日本藥典》，國(guó)內(nèi)外對(duì)其稱謂也尚無(wú)明確統(tǒng)一的叫法，文獻(xiàn)中出現(xiàn)過(guò)的名稱還包括“micro-tablets”、“min-tabs”和“small tablets”。在已上市產(chǎn)品中，微片制劑也部分被稱為顆粒劑，如Lamisil?（鹽酸特比萘芬口服顆粒）?，F(xiàn)階段對(duì)微片直徑的大小也沒(méi)有嚴(yán)格的界定。部分國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)將經(jīng)特制的壓片機(jī)模沖壓制而成的直徑小于3 mm 的微型片劑定義為微片[1，2]。世界衛(wèi)生組織（WHO）藥物制劑規(guī)范將直徑小于4 mm 的微型片劑定義為微片[3]。

1.2 特點(diǎn)

微片既能夠以單一單元給藥，也可像微丸、顆粒一樣以多單元形式給藥（multiple unit dosage forms，MUDFs）。作為單一單元給藥時(shí)，可改善普通片劑或膠囊劑不利于低齡兒童吞咽的問(wèn)題；作為多單元給藥時(shí)優(yōu)點(diǎn)包括[4，5]四個(gè)方面：①集合了口服液體制劑和口服固體制劑的優(yōu)點(diǎn)，一方面可以像液體制劑一樣靈活調(diào)整給藥劑量，可提供個(gè)性化的給藥方案；一方面可以具有固體制劑一樣的良好穩(wěn)定性，一般不需要額外加入穩(wěn)定劑和抑菌劑，且易于包裝和攜帶。②微片可以在胃腸道高度分散，減少對(duì)胃腸道的局部刺激，降低部分藥物的突釋風(fēng)險(xiǎn)。③可將不同釋放速率的微片裝入膠囊或者壓成片劑，調(diào)節(jié)藥物釋放速率。④微片受胃排空速率的影響較小，因而個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間生物利用度差異性較小。

和常見(jiàn)的微丸、顆粒相比，微片還具有以下工藝優(yōu)點(diǎn)[5，6]：①微片通過(guò)壓制而成，片重和大小都更加可控，劑量更精確，批間和批內(nèi)的差異更小。②微片的制備工藝和普通片劑制備工藝相同，工藝較簡(jiǎn)單，生產(chǎn)效率更高。③微片制備工藝可適用于遇水或熱不穩(wěn)定的藥物，而微丸制備工藝一般需要水或有機(jī)溶劑，干燥過(guò)程中還需要加熱，對(duì)于遇水或熱不穩(wěn)定的藥物一般不適用。④微片大小均勻、表面光滑，更容易包衣，節(jié)省包衣材料。

1.3 國(guó)內(nèi)外上市品種及申報(bào)情況

我國(guó)尚無(wú)微片制劑獲批上市，僅可查詢到若干申報(bào)臨床的品種，如拉莫三嗪微片、巰嘌呤微片等。國(guó)外則有少數(shù)微片制劑獲批上市，其中部分微片系裝填于膠囊中，可以吞服整粒膠囊，也可以將膠囊打開(kāi)服用其中的微片；部分微片裝填于袋中?，F(xiàn)匯總了國(guó)外部分微片上市藥品，見(jiàn)表1。

表1 國(guó)外部分微片上市品種信息

2 微片制劑的評(píng)價(jià)

微片是一種微型的片劑，因此其開(kāi)發(fā)應(yīng)首先遵循普通片劑的常規(guī)技術(shù)要求。當(dāng)微片開(kāi)發(fā)為適用于兒童用的藥品時(shí)，則還應(yīng)參考兒童用藥品的相關(guān)指導(dǎo)原則，如《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開(kāi)發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》[9]等相關(guān)技術(shù)要求、來(lái)指導(dǎo)開(kāi)發(fā)和評(píng)價(jià)工作。需重點(diǎn)評(píng)價(jià)的內(nèi)容包括：

2.1 臨床應(yīng)用價(jià)值

長(zhǎng)期以來(lái)我國(guó)兒童用藥品一直存在可及性較低的問(wèn)題，主要表現(xiàn)包括：兒童用藥品種數(shù)整體較少，且缺少適宜兒童使用的劑型，兒童用藥說(shuō)明書信息缺失，存在大量將成人用藥品超說(shuō)明書供兒童使用的現(xiàn)象等[10]。這些用藥現(xiàn)實(shí)很可能會(huì)導(dǎo)致兒童用藥劑量不準(zhǔn)確、生物利用度改變、患兒可接受性差等問(wèn)題。因此開(kāi)發(fā)出適宜兒童給藥、易于運(yùn)輸和保存、便于劑量準(zhǔn)確調(diào)整的新劑型，是解決我國(guó)兒童用藥問(wèn)題的關(guān)鍵切入點(diǎn)，具有很高的應(yīng)用價(jià)值。

口服液體制劑劑量調(diào)整靈活，易于低齡兒童或無(wú)法吞咽固體的兒童吞服；但是常見(jiàn)化學(xué)穩(wěn)定性差、劑量準(zhǔn)確性差、含有防腐劑等缺點(diǎn)。相比較而言，口服固體制劑穩(wěn)定性較好，保存和運(yùn)輸方便。然而其對(duì)于低齡兒童給藥存在以下主要問(wèn)題：①吞咽比較困難，可能產(chǎn)生吐藥現(xiàn)象或窒息危險(xiǎn)[1]。②常常需要與食物/飲料混合后服用，這類調(diào)制很容易導(dǎo)致用藥劑量不準(zhǔn)確、影響藥物療效或造成毒副作用等問(wèn)題。③適口性較差，導(dǎo)致兒童產(chǎn)生厭惡情緒，從而拒絕服藥，給家長(zhǎng)或護(hù)理人員帶來(lái)很大的困擾。

微片則結(jié)合了口服液體制劑和固體制劑各自的長(zhǎng)處，相較于目前市場(chǎng)上常見(jiàn)的兒童用劑型，具有以下優(yōu)點(diǎn)：①微片可改善兒童患者對(duì)普通口服固體制劑吞咽困難的問(wèn)題。很長(zhǎng)一段時(shí)間以來(lái)，制藥企業(yè)一直在探尋解決低齡兒童吞咽困難的解決方案，吞咽問(wèn)題是開(kāi)發(fā)兒童用口服劑型必須考慮的核心因素之一。早期很多研究者采用的開(kāi)發(fā)策略是通過(guò)培訓(xùn)讓6 歲以下的兒童學(xué)習(xí)服用口服固體制劑，而近十多年以來(lái)，隨著對(duì)微片研究的深入，國(guó)外很多機(jī)構(gòu)對(duì)微片在0.5～6 歲兒童的臨床適用性進(jìn)行了考察，根據(jù)多項(xiàng)臨床研究匯總結(jié)果顯示[1]，50%～60%的2～3 歲兒童能完整吞服微片，4 歲以上兒童絕大部分能完整吞服微片，其他大部分則通過(guò)一定咀嚼后吞服，僅個(gè)別有吐出。②微片可同時(shí)滿足給藥劑量準(zhǔn)確與靈活調(diào)整劑量的要求。采用壓片工藝制備的微片，含量準(zhǔn)確可控，且具有良好的均一性。不同年齡段的患兒可根據(jù)個(gè)體化用藥方案，配合使用適宜的計(jì)量裝置（如微片計(jì)數(shù)器），對(duì)微片進(jìn)行計(jì)數(shù)服用，實(shí)現(xiàn)精確、靈活地分劑量給藥。這個(gè)優(yōu)點(diǎn)一方面克服了口服固體制劑將藥片碾碎后分劑量服用或?qū)⒛z囊內(nèi)容物打開(kāi)后分劑量服用而造成的劑量不準(zhǔn)確和安全性風(fēng)險(xiǎn)；另一方面避免了口服液體制劑（或需分散于溶劑后再服用的口服固體制劑）藥液殘留于包裝或者給藥裝置中、對(duì)劑量準(zhǔn)確性產(chǎn)生的潛在不良影響。③此外，將微片與低齡兒童常用的口服液體制劑進(jìn)行比較，微片還具有以下優(yōu)勢(shì)：良好的化學(xué)穩(wěn)定性，藥品有效期長(zhǎng)；體積小，便于運(yùn)輸、保存和攜帶；通過(guò)包衣等常用制劑技術(shù)即可實(shí)現(xiàn)良好的掩味或矯味；為實(shí)現(xiàn)緩控釋劑型的開(kāi)發(fā)提供了可能。可顯著減少抑菌劑、抗氧劑、矯味劑、甜味劑、溶劑等輔料的使用，降低由相關(guān)輔料引入的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

在開(kāi)發(fā)改良型兒童用微片時(shí)，從藥學(xué)開(kāi)發(fā)的角度出發(fā)，評(píng)價(jià)其臨床價(jià)值時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面：①結(jié)合健康狀況或疾病進(jìn)展情況，證明微片對(duì)目標(biāo)年齡兒童的適宜性。例如，目標(biāo)年齡兒童對(duì)微片大小、形狀、適口性等的可接受性；②評(píng)估窒息、誤吸和咀嚼等可能導(dǎo)致臨床使用中的安全性風(fēng)險(xiǎn)以及風(fēng)險(xiǎn)的可控性；③多單元給藥時(shí)目標(biāo)年齡兒童對(duì)給藥片數(shù)的可接受性，以及分劑量給藥時(shí)微片計(jì)數(shù)的準(zhǔn)確性和便利性等。研發(fā)申請(qǐng)人一般情況下需提供針對(duì)目標(biāo)年齡兒童的臨床研究報(bào)告或相關(guān)文獻(xiàn)、來(lái)作為支持性研究數(shù)據(jù)。與此同時(shí)還需關(guān)注規(guī)格設(shè)置的合理性，針對(duì)目標(biāo)年齡兒童相關(guān)生理和病理特點(diǎn)，綜合考慮起始劑量、增加劑量、維持劑量，選擇適宜臨床個(gè)體化給藥方案的規(guī)格。

需特別指出的是，現(xiàn)行法規(guī)要求開(kāi)發(fā)化學(xué)藥品改良型新藥應(yīng)具備明確的臨床優(yōu)勢(shì)，兒童用改良型新藥的臨床優(yōu)勢(shì)判斷標(biāo)準(zhǔn)并非具有臨床價(jià)值即可，還需結(jié)合臨床需求程度、與已有上市劑型（例如，已有相同規(guī)格的口服溶液、分散片等）比較等等各個(gè)方面綜合進(jìn)行評(píng)估[11]。

2.2 處方工藝開(kāi)發(fā)

微片的處方工藝開(kāi)發(fā)通常情況下應(yīng)遵循普通片劑的相關(guān)要求，而微片在基本理化特點(diǎn)、臨床使用等方面與普通片劑相比又具有一定的特殊性，因此，建議參照ICH Q8 等技術(shù)指導(dǎo)原則[12]，綜合考慮產(chǎn)品質(zhì)量、有效性、安全性、患者依從性等來(lái)總結(jié)目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP），并基于QTPP、開(kāi)發(fā)知識(shí)的積累以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），以及相應(yīng)的控制策略。與普通片劑相比，微片的開(kāi)發(fā)應(yīng)特別關(guān)注的質(zhì)量屬性包括：影響兒童人群口服順應(yīng)性的微片性狀（包括大小、性狀、顏色、口味等）；影響給藥劑量準(zhǔn)確性的含量和含量均勻度/重量差異；此外還有確保分劑量準(zhǔn)確性和給藥便利性的包裝系統(tǒng)及微片計(jì)數(shù)裝置[9]等。

對(duì)于微片的整體控制策略而言，由于微片尺寸小，片芯硬度高，壓片所用壓片機(jī)的沖頭和模圈的尺寸小，這些特點(diǎn)在混合顆?；蚍勰┑目蓧盒院土鲃?dòng)性、壓片裝填的準(zhǔn)確性和均一性等方面均提出了比常規(guī)片劑更高的要求[13，14]。表2 給出了某速釋微片QTPP、CQA 的分析示例。

表2 某速釋微片QTPP 與CQA 分析示例

在處方開(kāi)發(fā)的評(píng)價(jià)上重點(diǎn)關(guān)注原輔料的篩選和物料屬性的控制。對(duì)于輔料種類和用量的安全性評(píng)估應(yīng)參照相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，基于目標(biāo)年齡兒童的生理和病理特點(diǎn)進(jìn)行綜合評(píng)估。對(duì)影響混合顆粒/粉末可壓性和流動(dòng)性的關(guān)鍵理化特性，如晶型、晶癖、粒度及粒度分布、密度、比表面積等均進(jìn)行考察和優(yōu)選，并制定合理的控制策略。例如，當(dāng)粉體粒度太大時(shí)可能會(huì)堵塞沖模，還可能影響填料均勻性，從而影響重量差異和含量均勻度[15]；而若粉體粒度過(guò)小或細(xì)粉過(guò)多時(shí)，則可能導(dǎo)致飛粉、漏粉等現(xiàn)象。

在生產(chǎn)工藝的評(píng)價(jià)上，重點(diǎn)關(guān)注影響制劑性能和商業(yè)化規(guī)?？缮a(chǎn)性的關(guān)鍵步驟和工藝參數(shù)（如混合速度及時(shí)間、干法制粒壓力、壓片壓力、飼料深度等）、過(guò)程控制、中間體控制（如顆?；蚍勰┑幕旌暇鶆蚨取⑵瑒┯捕群椭亓坎町悾┑暮侠硇?。同時(shí)特別關(guān)注壓片設(shè)備的耐用性，包括生產(chǎn)過(guò)程中可能發(fā)生的沖頭與模圈受損現(xiàn)象[16]，從而引起微片碎裂及均一性差等問(wèn)題。對(duì)于生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，應(yīng)關(guān)注可能的最差工藝條件，結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估制定合理的過(guò)程控制、取樣計(jì)劃和驗(yàn)證要求。

2.3 質(zhì)量控制

從已上市品種來(lái)看，微片可裝填于膠囊中給藥，也可采用袋裝形式以單一單元或多單元片劑給藥，其質(zhì)量控制首先應(yīng)符合相關(guān)劑型ICH 以及《中國(guó)藥典》等相關(guān)要求。與此同時(shí)，還應(yīng)針對(duì)微片自身的制劑特點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[17，18]。

①性狀：一般需包括微片的顏色、大小、性狀等描述。微片外觀應(yīng)完整光潔，色澤均勻，直徑通常不超過(guò)4 mm。注意應(yīng)提供適當(dāng)?shù)难芯炕蚺R床證據(jù)、以支持片劑大小和形狀的選擇[9]。②脆碎度：微片在包衣、裝填、儲(chǔ)存和運(yùn)輸過(guò)程中不可避免地會(huì)受到震動(dòng)或摩擦，而且微片的片芯強(qiáng)度與普通片劑存在一定差異，因此在開(kāi)發(fā)過(guò)程中應(yīng)關(guān)注微片受到震動(dòng)或摩擦之后抗碎裂的能力，脆碎度作為一項(xiàng)重要的控制項(xiàng)目應(yīng)予以關(guān)注。有文獻(xiàn)報(bào)道，由于靜電作用，微片在測(cè)量過(guò)程中可能出現(xiàn)聚集現(xiàn)象而產(chǎn)生不規(guī)則滾動(dòng)，通過(guò)增加轉(zhuǎn)速或者添加玻璃珠可以減輕聚集現(xiàn)象；但是應(yīng)該關(guān)注該方法與產(chǎn)品在工藝（如包衣、包裝）和運(yùn)輸中碎裂傾向的相關(guān)性[17]。③重量差異：微片重量差異是生產(chǎn)過(guò)程控制和質(zhì)量評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)，由于微片本身尺寸較小，即使微小的重量波動(dòng)也可能引起顯著的含量變化。通常采用普通片劑的藥典方法進(jìn)行測(cè)定重量差異，并應(yīng)符合相應(yīng)的限度要求。④含量均勻度：當(dāng)作為多單元給藥制劑時(shí)，對(duì)單個(gè)微片的含量均勻度一般沒(méi)有特殊要求，通常取多個(gè)微片進(jìn)行測(cè)定，具體應(yīng)綜合考慮單次服用的最小劑量來(lái)確定。但是在藥品開(kāi)發(fā)階段，考察單個(gè)微片的含量均勻度對(duì)處方工藝的優(yōu)化可提供很有價(jià)值的數(shù)據(jù)。當(dāng)作為單一單元給藥制劑時(shí)，一般應(yīng)按照普通片劑要求測(cè)定并控制含量均勻度。⑤崩解時(shí)限：相比常規(guī)片劑，微片的崩解時(shí)限有時(shí)候非常短，限制了其測(cè)定意義，這時(shí)候建議進(jìn)行溶出度檢查。需注意的是，在《中國(guó)藥典》中，片劑崩解時(shí)限檢測(cè)采用的升降式崩解儀，吊籃篩孔為2.0 mm，對(duì)于直徑小于2.0 mm的微片可能不適用，此時(shí)需考慮選用篩孔較小的崩解儀。⑥溶出度：微片溶出條件的篩選通常需要考慮的因素與常規(guī)片劑相同，包括溶出介質(zhì)、溶出裝置、轉(zhuǎn)速和取樣時(shí)間等，需關(guān)注溶出方法的區(qū)分力考察。作為多單元給藥制劑時(shí)，可能還需考慮根據(jù)單次服用劑量，選擇檢測(cè)溶出度時(shí)精準(zhǔn)微片的個(gè)數(shù)。有報(bào)道顯示，灌裝在膠囊中的微片，在吸水溶脹時(shí)可能產(chǎn)生黏附性聚集，影響溶出行為，此時(shí)需酌情考慮進(jìn)行處方工藝的優(yōu)化來(lái)阻止黏附作用，降低影響體內(nèi)釋藥行為的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

2.4 患者可接受性

評(píng)估目標(biāo)年齡患兒可接受性是藥學(xué)和臨床開(kāi)發(fā)中必不可少的一部分。一般情況下宜優(yōu)先以目標(biāo)年齡兒童為研究對(duì)象進(jìn)行患者可接受性的臨床研究[9]。國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一的可接受性研究試驗(yàn)方法和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于微片的可接受性研究，應(yīng)結(jié)合目標(biāo)年齡兒童的生理和病理特點(diǎn)進(jìn)行探討，選擇適宜的方法和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。重點(diǎn)關(guān)注的因素包括、但不限于：適口性及易吞咽性（如微片的口味、大小、質(zhì)地）、外觀（如包衣顏色、形狀、刻字）、給藥劑量（如微片單次服用數(shù)量）、給藥方式、給藥頻率和療程、給藥和計(jì)量裝置、初級(jí)和次級(jí)包裝系統(tǒng)等。特別關(guān)注需要服用多個(gè)微片時(shí)，應(yīng)針對(duì)目標(biāo)年齡段患兒論證微片數(shù)量的可接受性。對(duì)于治療窗窄的藥物而言，還應(yīng)特別注意微片計(jì)數(shù)的準(zhǔn)確性，以減少劑量錯(cuò)誤造成的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于微片易吞咽性的評(píng)估，有多項(xiàng)臨床研究采用完整吞服、咀嚼、吐出、嗆咳等幾項(xiàng)重要指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。一方面獲取目標(biāo)年齡段兒童完整吞服微片的實(shí)際情況；另一方面獲取可能產(chǎn)生的吐藥現(xiàn)象或窒息危險(xiǎn)等風(fēng)險(xiǎn)提示[1]。對(duì)于微片適口性的評(píng)估可采用國(guó)內(nèi)外常見(jiàn)方法，例如，體外評(píng)估方法中的溶出試驗(yàn)、包衣完整性考察、仿生味覺(jué)系統(tǒng)（電子舌）等；體內(nèi)評(píng)估方法中的人體志愿者試驗(yàn)、動(dòng)物味覺(jué)傾向性測(cè)試（如大鼠BATA 模型）等[20]。在研究中還應(yīng)關(guān)注體內(nèi)方法和體外方法結(jié)果的相互確認(rèn)。有研究顯示，在一定條件下適口性研究的體內(nèi)和體外評(píng)估方法可建立一定的相關(guān)性[21]。

對(duì)于某些低齡患兒可能需將微片與食物或飲料混合服用來(lái)改良口感，使藥品更加易于吞咽，改善患兒的順應(yīng)性，此時(shí)則應(yīng)對(duì)藥品和食物或飲料混合的順應(yīng)性、相容性和穩(wěn)定性進(jìn)行研究。例如，KALYDECO（Ivacaftor）說(shuō)明書中規(guī)定：本品應(yīng)與5 mL 軟的食物或飲料混合后服用，包括如蔬菜汁、酸奶、蘋果汁、水、牛奶或果汁等，混合物可穩(wěn)定保存1 h。兒童用藥藥學(xué)開(kāi)發(fā)相關(guān)指導(dǎo)原則[11]建議，研究者應(yīng)按照規(guī)定探討口服藥品與普通食品或飲料混合的效果，并在說(shuō)明書中明確說(shuō)明何種食物或飲料已經(jīng)證明適合與該藥品混合，如果已經(jīng)評(píng)估并發(fā)現(xiàn)某些食物或飲料不適合混合，還應(yīng)在說(shuō)明書中提供適當(dāng)?shù)木娌⒔o予解釋。如果尚未對(duì)食物或飲料進(jìn)行混合研究，也應(yīng)在說(shuō)明書中載明。通常應(yīng)避免與大量食物或飲料混合，避免因?yàn)閮和荒芑虿辉敢夥萌炕旌衔铩⒍鴮?dǎo)致無(wú)法達(dá)到預(yù)期的給藥劑量。如果咀嚼藥物有可能影響順應(yīng)性和藥物特性，應(yīng)在說(shuō)明書中明確標(biāo)明：該食物或飲料混合后禁止咀嚼。同時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相容性研究，論證混合后的藥物可保持穩(wěn)定的放置條件和保存時(shí)限，并在說(shuō)明書中進(jìn)行詳細(xì)載明。需要指出的是，藥物和食物或飲料混合可能會(huì)影響藥品性能和藥代動(dòng)力學(xué)行為。因此，當(dāng)規(guī)定藥物與食物或飲料混合給藥時(shí)，需關(guān)注藥物與食物或飲料混合后對(duì)體內(nèi)生物利用度的影響。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

微片兼具口服固體制劑和口服液體制劑的優(yōu)點(diǎn)，穩(wěn)定性好，便于吞咽，劑量精確且可以靈活調(diào)整劑量，是一種可適用于大部分年齡段兒童的新劑型?，F(xiàn)階段若將微片開(kāi)發(fā)為適用于兒童人群的改良型新藥，首要應(yīng)參照現(xiàn)行《化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》、《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》 等相關(guān)規(guī)定，確定其改良是否具備明確的臨床優(yōu)勢(shì)。對(duì)于微片的開(kāi)發(fā)而言，多數(shù)是從提高患者、特別是目標(biāo)年齡患兒的依從性為立足點(diǎn)進(jìn)行的改良。建議在設(shè)計(jì)改良型制劑前，與行政監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通，確認(rèn)立題的合理性以及臨床研發(fā)的相關(guān)要求。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合目標(biāo)兒童人群的生理和病理特征，綜合考慮產(chǎn)品質(zhì)量、有效性、安全性、患者依從性的特點(diǎn)，指導(dǎo)產(chǎn)品的處方工藝開(kāi)發(fā)，并制定適宜的質(zhì)量控制策略。

現(xiàn)階段我國(guó)兒童用藥品市場(chǎng)相對(duì)較小，發(fā)展空間不足，制藥企業(yè)利潤(rùn)整體較低，而針對(duì)目標(biāo)年齡兒童開(kāi)展相應(yīng)的臨床研究將不可避免地提高微片的開(kāi)發(fā)難度和成本，這也是當(dāng)前開(kāi)發(fā)各類兒童用藥品均面臨的一大難題。制約微片藥物開(kāi)發(fā)的因素主要來(lái)自輔料和壓片設(shè)備所帶來(lái)的挑戰(zhàn)，其中受到可壓性和流動(dòng)性的限制，適用于微片生產(chǎn)的輔料種類相對(duì)較少；同時(shí)由于微片壓片機(jī)在生產(chǎn)過(guò)程中因機(jī)械振動(dòng)等原因可能造成移位或堵塞，壓制過(guò)程中易發(fā)生沖頭折斷或變形，導(dǎo)致生產(chǎn)不穩(wěn)定以及設(shè)備損耗大等問(wèn)題。

未來(lái)隨著國(guó)內(nèi)外兒童用藥相關(guān)法律法規(guī)、技術(shù)指南體系的不斷完善以及制藥工業(yè)技術(shù)的不斷進(jìn)步，開(kāi)發(fā)微片的諸多障礙也將逐步被克服，微片的發(fā)展也將有更廣闊的前景。