杜杰 張振海 張?zhí)?周碩 王振杰

重癥急性胰腺炎（Severe acute pancreatitis，SAP）是一種潛在死亡率很高的致命性疾病，可引起全身炎癥反應(yīng)綜合征及多器官功能衰竭導(dǎo)致患者死亡[1]。雖然近20年來急性胰腺炎（Acute pancreatitis，AP）治療方案不斷改進(jìn)與完善，逐漸提高了治愈率，降低了死亡率，但在我國SAP 的死亡率仍較高。急性壞死性胰腺炎（Acute necrotizing pancreatitis，ANP）為AP 的一種重癥病理類型，住院時(shí)間長，費(fèi)用高，預(yù)后不佳，因早期全身器官功能衰竭，后期局部或系統(tǒng)感染伴局部并發(fā)癥死亡率較高[2]。

AP 的局部并發(fā)癥根據(jù)亞特蘭大修訂版分為4 種不同類型[3]：①急性胰周液體積聚（Acute peripancreatic fluid collection，APFC）；②急性壞死物積聚（Acute necrotic collection，ANC）；③包裹性壞死（Wallde-off necrosis，WON），其特點(diǎn)是有明確的炎性壁，通常發(fā)生在ANP 發(fā)病4 周后；④胰腺假性囊腫（Pancreatic pseudocyst，PPC）。如果早期未采取正確的治療方法，感染性WON 的死亡率高達(dá)10%～30%[1，3，4]。不是所有的ANP 最終都會(huì)進(jìn)展成為WON，所以很難預(yù)判SAP 最終是否并發(fā)WON。有研究顯示肥胖與體質(zhì)指數(shù)（Body mass index，BMI）是SAP 的危險(xiǎn)因素[5]。Yashima 等[6]報(bào)道肥胖尤其是腹內(nèi)脂肪堆積（Visceral adipose tissue，VAT）與SAP 進(jìn)展成為PPC 密切相關(guān)。此外，有研究顯示D-二聚體、腹腔壓力[7]、降鈣素原[8]、血尿素氮[9]是感染性胰腺壞死的危險(xiǎn)因素。本研究選擇我院2016～2020年收治的126 例SAP 患者臨床資料，分析SAP 后期并發(fā)WON 的危險(xiǎn)因素，為臨床診治提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料收集我院2016～2020年收治的SAP患者126 例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國急性胰腺炎診治指南（2013）SAP 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18 歲；③病歷資料及檢測指標(biāo)完整；④觀察時(shí)間≥28d；⑤入院后48h 內(nèi)被診斷為SAP。排除標(biāo)準(zhǔn)：①在28d 內(nèi)死亡者；②CT 影像學(xué)資料不完整者；③胰腺炎病史長，入院時(shí)檢測提示已合并WON 者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)AP 診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床上符合以下特征中的兩項(xiàng)即可診斷:①與AP 相符合的腹痛；②血清淀粉酶和/或脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍；③腹部影像學(xué)檢查符合AP 影像學(xué)改變。SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)為伴有持續(xù)（>48h）的器官功能衰竭。器官功能衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)改良Marshall 評分系統(tǒng)，任何器官評分≥2 分可定義為存在器官功能衰竭。WON 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2012年修訂版本的亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)，定義為包含胰腺和/或胰周壞死組織且具有界限清晰炎性包膜的囊實(shí)性結(jié)構(gòu)，主要依據(jù)上腹部增強(qiáng)CT 或磁共振結(jié)果。

1.3 臨床參數(shù)為尋找WON 的危險(xiǎn)因素，選取以下參數(shù)：年齡、性別、BMI、病因；實(shí)驗(yàn)室檢查:白細(xì)胞、血小板、C 反應(yīng)蛋白、尿素氮、乳酸脫氫酶、血鈣、血淀粉酶、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS）評分、改良的CT 嚴(yán)重指數(shù)（Modified CT severity index，MCTSI）評分、CT 顯示胰腺低增強(qiáng)病變、是否發(fā)生ANC，同時(shí)比較兩組治療及臨床結(jié)果的差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，分類變量采用四格表統(tǒng)計(jì)，采用卡方檢驗(yàn)判斷組間各項(xiàng)指標(biāo)差異性，持續(xù)變量除特殊標(biāo)注外采用中位數(shù)（P25，P75）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-Whitney U-test 檢測法，應(yīng)用單因素 Logistic 回歸分析上述各項(xiàng)指標(biāo)，將單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)再進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的總體臨床特點(diǎn)患者年齡18～82 歲，中位年齡56 歲，男女之比為2.07∶1，合并糖尿病20 例（15.8%），高血壓44 例（34.9%）。AP 的病因?yàn)槟懺葱?3 例（34.1%），酒精性29 例（23.0%），高脂血癥性22 例（17.5%），特發(fā)性23 例（18.3%），其他9 例（7.1%）。

2.2 WON 的發(fā)生率及臨床特點(diǎn)126 例SAP 患者中，37 例（29.4%）發(fā)生了WON。入院時(shí)兩組患者的臨床特征比較見表1。WON 組白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)明顯高于非WON 組（P=0.015、0.005）。此外，CT 示W(wǎng)ON組低增強(qiáng)病變比例高于非WON 組（32.4% vs 14.6%，P=0.042)。兩組間SIRS 評分、MCTSI 評分及ANC 發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表1 入院時(shí)兩組臨床特征比較

2.3 兩組早期治療與臨床結(jié)果差異與非WON 組比較WON 組在48h 內(nèi)需要補(bǔ)充更多液體（9 000ml vs 7 000ml，P<0.001），更多的血管活性藥物（18.9%vs 3.3%，P=0.003），更多的機(jī)械通氣（35.1% vs 3.3%，P<0.001），更多的連續(xù)性血液透析濾過（32.4% vs 3.3%，P<0.001）。見表2。WON 組在ICU 入住率（64.9% vs 23.6%，P<0.001），ICU 住院時(shí)間（9d vs 5d，P=0.018），禁食期（停止口服食物，不考慮應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)）（18d vs 9d，P<0.001），住院時(shí)間（40d vs 20d，P<0.001）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。WON 組在入院28d 后死亡率也高于非WON 組（37.8% vs 12.4%，P=0.092）。見表3。

表2 兩組早期治療比較

表3 兩組臨床結(jié)果比較

2.4 WON 發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析單因素分析顯示，男性（35.3% vs 17.1%，P=0.042）、BMI≥25kg/m2（57.6%vs 19.4%，P<0.001)、D-二聚體≥5mg/L（51.7% vs 22.6%，P=0.001)、入院時(shí)WBC≥10×109/L（38.5%vs 19.7%，P=0.029）、低增強(qiáng)病變（42.4% vs 24.7%，P=0.042）、高脂血癥性（54.5% vs 24.0%，P=0.021）與最終是否并發(fā)WON 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以年齡≥60歲、BMI≥25kg/m2、白細(xì)胞≥10×109/L、血小板<100×109/L、D-二聚體≥5mg/L、C 反應(yīng)蛋白≥90mg/L、尿素氮≥10mmol/L、乳酸脫氫酶≥618U/L、血鈣<2.25 mmol/L、血淀粉酶≥1000U/L、SIRS≥3、MCTSI 評分≥2 進(jìn)行變量賦值后，多元Logistic 回歸分析顯示，BMI≥25kg/m2[OR=5.735，95%CI（1.983，16.88），P=0.02]、D-二聚體≥5mg/L[OR=3.531，95%CI（1.201，10.44），P=0.021]和高脂血癥性[OR=8.081，95%CI（1.570，41.71），P=0.014]是SAP 最終并發(fā)WON 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表4、5。

表4 并發(fā)WON 的單因素分析

續(xù)表4

表5 并發(fā)WON 的多因素分析

3 討論

目前關(guān)于SAP 并發(fā)WON 臨床特征的研究較少[7，10]，本研究中SAP 并發(fā)WON 的發(fā)生率為29.4%，與既往研究中壞死性胰腺炎的發(fā)生率基本一致[11]，提示胰腺的實(shí)質(zhì)壞死進(jìn)而發(fā)展至WON 可能具有一定關(guān)聯(lián)性。

研究顯示，SAP 并發(fā)WON 的死亡率達(dá)10%～30%[1，3，4]，SAP 并發(fā)WON 患者較非WON 患者ICU入住率更高，入住時(shí)間更長[12]。本研究中，WON 組死亡率為37.8%，WON 組的預(yù)后較非WON 組差，與前述研究結(jié)果一致。此外，WON 組較非WON 組應(yīng)用血管活性藥物、機(jī)械通氣、血液濾過患者比例更高，ICU 住院時(shí)間、經(jīng)口禁食時(shí)間、住院時(shí)間均較長，WON 組病情更嚴(yán)重。

AP 常并發(fā)凝血功能異常，合并器官功能障礙及組織器官微循環(huán)障礙[13]。SAP 患者D-二聚體水平明顯增高提示高凝傾向，可能形成微血栓，促進(jìn)胰腺組織的缺血壞死并最終導(dǎo)致WON[12]。本研究中，D-二聚體水平升高為SAP 并發(fā)WON 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.021）。Eguchi 等[12]報(bào)道，使用rTM治療凝血功能障礙后可明顯降低SAP 并發(fā)WON的發(fā)生率，但可能存在與治療選擇有關(guān)的潛在偏差，需要進(jìn)行前瞻性研究以確認(rèn)治療效果。此外，高脂血癥性胰腺炎患者血脂>11.3mmol/L 甚至更高，血脂明顯異常也可導(dǎo)致凝血功能異常、局部脂肪栓塞形成，進(jìn)而導(dǎo)致胰腺微循環(huán)障礙，從而導(dǎo)致胰腺壞死。我國胰腺炎診治指南推薦使用低分子肝素治療高脂血癥性胰腺炎，具體效果需要進(jìn)一步論證。

肥胖是SAP 發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[5]。有Meta分析發(fā)現(xiàn)，肥胖與SAP 并發(fā)局部并發(fā)癥、系統(tǒng)性并發(fā)癥及死亡具有密切的相關(guān)性[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，BMI ≥25kg/m2是SAP 并發(fā)WON 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與先前研究中發(fā)現(xiàn)的肥胖與胰腺周圍壞死密切相關(guān)一致[6]。值得注意的是，Yashima 等[6]報(bào)道VAT較BMI 與SAP 更具有相關(guān)性并形成胰腺假性囊腫。Yoon 等[15]研究顯示，內(nèi)臟脂肪含量高、骨骼肌體積小與AP 嚴(yán)重程度相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)可能與肥胖導(dǎo)致炎癥加劇有關(guān)。在肥胖患者中，促炎介質(zhì)水平升高與抗炎細(xì)胞因子減少相結(jié)合，可能與胰腺炎的SIRS有關(guān)。此外，大量壞死的腹部脂肪可能導(dǎo)致局部并發(fā)癥的發(fā)展和炎性脂肪因子的釋放。BMI 較VAT的測量更簡單易行，可以預(yù)測WON 的發(fā)展，有助于確定SAP 患者適當(dāng)?shù)念A(yù)防性治療方法。因此，有必要進(jìn)一步研究針對高BMI 的強(qiáng)化治療。

胰周和胰腺實(shí)質(zhì)壞死是感染性胰腺壞死的危險(xiǎn)因素[7]。然而，本研究中兩組入院當(dāng)天ANC 的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。推測ANC 在入院當(dāng)天的發(fā)病率低可能是由于CT 難以診斷ANC 所致，因?yàn)榫植垦装Y和積液常使胰腺炎患者胰腺實(shí)質(zhì)壞死模糊。然而隨著入院時(shí)間的延長ANC 在WON 組的檢出率較非WON 組明顯增高。因此，ANC 可能與SAP 并發(fā)WON 具有相關(guān)性，并且準(zhǔn)確診斷ANC可能需要對患者的上腹部CT 進(jìn)行反復(fù)評估，以對WON 進(jìn)行早期預(yù)測。

在本研究中，SAP 患者均接受了抗生素治療，根據(jù)中國急性胰腺炎治療指南，AP 患者不推薦靜脈使用抗生素預(yù)防感染。針對部分易感人群（如膽道梗阻、高齡、免疫功能低下等）可能發(fā)生的腸源性細(xì)菌易位，可選擇喹諾酮類、頭孢菌素類、碳青霉烯類及甲硝唑等預(yù)防感染。SAP 患者病情較重，WBC 常明顯增高，我院常規(guī)使用抗生素對癥治療，所以無法比較兩組之間抗生素的使用差異。預(yù)防性使用抗生素可能無法有效預(yù)防WON，因此，需要進(jìn)一步研究預(yù)防性使用抗生素對SAP 并發(fā)WON 的影響。

本研究具有局限性，由于是回顧性研究，一些患者數(shù)據(jù)缺乏完整性，可能導(dǎo)致結(jié)果有一定的偏差。此外，因?yàn)榕K器功能衰竭，病情危重，并不是所有患者在入院時(shí)均接受了增強(qiáng)CT 檢查，而不完整的影像學(xué)檢查阻礙了ANC 的早期診斷，可能影響統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果。

綜上所述，高BMI、D-二聚體升高和高脂血癥性胰腺炎是SAP 并發(fā)WON 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。傳統(tǒng)的治療方法，即使是強(qiáng)化治療，也不足以預(yù)防具有這些危險(xiǎn)因素的患者發(fā)生這一嚴(yán)重并發(fā)癥。需要進(jìn)一步研究以確定防止發(fā)生WON 的治療方法，進(jìn)而改善SAP 并發(fā)WON 患者的預(yù)后。