王建，羅忠

脊髓小腦共濟失調(diào)3型(spinocerebellarataxiatype3 ,SCA3)是一種位于14q32.1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，在遺傳性共濟失調(diào)中的發(fā)病率最高，發(fā)病率約為3～5/10萬，多在30～50歲發(fā)病[1-2]。SCA3也是我國遺傳性共濟失調(diào)的最常見亞型[3-4]。以小腦性共濟失調(diào)為主要癥狀、呈進行性加重，表現(xiàn)為行走時步態(tài)不穩(wěn)、身體平衡性差和動作協(xié)調(diào)性差等，可伴有眼外肌麻痹、吞咽困難、錐體束征及錐體外系征等，也可出現(xiàn)舌肌震顫、肌萎縮、肌張力障礙和突眼等。病因主要系基因胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤三核苷酸(CAG)突變致拷貝數(shù)擴增，產(chǎn)生多聚谷氨酰胺，從而導(dǎo)致蛋白代謝異常而致病[5-6]。然而，此類疾病缺乏有效的治療方法，無法阻止疾病進展，只能常規(guī)對癥治療；患者病情逐漸進展，常常給患者造成極大的軀體、精神和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[7]?，F(xiàn)將我院診治的 SCA3一家系共12例報告如下。

1 病例報告

先證者，男，46歲，因“行走不穩(wěn)10+年，加重半年”于2019年8月7日以“SCA3”入住我科?；颊?0年前無明顯誘因出現(xiàn)行走不穩(wěn)、走路搖晃、猶如醉酒后走路一般，時常跌倒，后逐漸岀現(xiàn)雙手笨拙、持物欠靈活，日常事務(wù)完成明顯受限，雙手意向性震顫，以接近物體時癥狀最明顯。伴構(gòu)音障礙，講話含糊不清。無頭暈、頭痛；無眩暈、耳鳴；無黑矇、暈厥；無嘔吐；無意識障礙；無抽搐及二便失禁。曾就診于北京某三甲醫(yī)院，經(jīng)基因檢測明確診斷為“SCA3”，具體診療經(jīng)過不詳，予對癥治療1個月后癥狀無明顯好轉(zhuǎn)出院，遂自行停藥。后病情逐漸進展，半年前無明顯誘因病情明顯加重，伴雙下肢無力、以左下肢為主、行走明顯受限，伴肌肉疼痛。記憶力及反應(yīng)力明顯減退，為進一步治療就診于我院，門診以“SCA3”收入我科?；颊呋疾∫詠砭褚话恪嬍晨?、睡眠欠佳，二便如常，無明顯體重減輕。平素吸煙20余年，每日1包，無酗酒史。有明顯家族遺傳傾向：其舅舅、母親、大哥、二哥均罹惠該疾病(圖1)。查體：生命征平穩(wěn)，內(nèi)科系統(tǒng)無特殊陽性體征。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，體查合作，應(yīng)答合理，言語含糊，記憶力及計算力明顯減退，粗測嗅覺、視力正常，無眼瞼下垂，雙眼裂對稱，眼球輕度突出，雙眼球活動自如，無復(fù)視，雙瞳正圓等大，直徑約3 mm，對光反射靈敏，調(diào)節(jié)反射存在，雙面部痛溫、觸覺正常，角膜反射、下頜反射正常，雙側(cè)額紋對稱、鼻唇溝無變淺、口角無歪斜，示齒正常、鼓腮不漏氣，無聽力下降及耳鳴，右邊視力可見水平眼震，雙軟腭抬舉不受限，懸雍垂無偏斜，咽反射雙側(cè)對稱，轉(zhuǎn)頸及聳肩對稱有力，舌肌無萎縮及震顫，伸舌居中，雙下肢肌肉輕度萎縮，四肢肌力及肌張力正常，未見不自主運動，輪替緩慢、指鼻不準(zhǔn)、跟-膝-脛試驗陽性，睜眼及閉眼站立不穩(wěn)，寬基步態(tài)，左膝關(guān)節(jié)以下淺感覺減退，雙下肢腱反射減弱，雙側(cè)Babinski sign陽性。輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)均未見異常。心電圖：正常心電圖。頭顱MRI示雙側(cè)小腦輕度萎縮(圖3)。先證者2個侄女基因檢測結(jié)果提示有一人異常(圖2)。家系調(diào)查：患者家系中共有12人罹患該病(圖1)。家系第1代女性分別于66歲、72歲去世，男性69歲去世，死因不詳。第2代女患46歲起病，男患52歲起病，目前均已死亡。第3代發(fā)病年齡為(36.5±1.7)歲。第4代發(fā)病年齡為(29.5±1.5)歲，4代的子女目前未出現(xiàn)發(fā)病者，未作基因篩查。綜合病史、體征及輔助檢查,診斷為SCA3。入院后予以健腦、營養(yǎng)神經(jīng)、止痛、小腦電刺激，雙下肢脈沖電刺激等對癥治療。積極治療10 d后患者仍感行走不穩(wěn)，記憶力、反應(yīng)力、雙下肢無力及肌肉疼痛較前無明顯緩解，遂自行出院。

圖1 SCA3先證者及其家系遺傳圖譜

圖2 本文先證者家系中部分患者基因檢測報告。A:先證者侄女分子遺傳報告提示為SCA3基因擴增、為突變基因；B：先證者侄女姐姐分子遺傳報告提示SCA3基因拷貝數(shù)正常。

圖3 本文先證者的頭顱MRI檢測結(jié)果。A：先證者顱腦MRI T1加權(quán)像；B：先證者顱腦MRI T2加權(quán)像；C：先證者顱腦MRI FLAIR像；D：先證者顱腦T1加權(quán)失狀位像，可見小腦輕度萎縮。

2 討論

SCA是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，具有家族遺傳性，其發(fā)病率約為3～5/10萬。迄今為止已發(fā)現(xiàn)該病有40余種亞型，全球各亞型分布存在地區(qū)和種族差異[8]。SCA3也稱為馬查多-約瑟夫病(machado-joseph disease，MJD)，是一種常染色體顯性遺傳病，主要累及小腦及其傳入傳出連接纖維，常在成年起病，平均起病年齡在30～50歲，緩慢進展，臨床癥狀多樣，包括小腦共濟失調(diào)、帕金森綜合征、肌張力障礙、下運動神經(jīng)元疾病等，部分患者還表現(xiàn)為一些非運動癥狀，如睡眠、情緒障礙、疼痛、痙攣、自主神經(jīng)紊亂、認(rèn)知障礙、精神癥狀和嗅覺減退等，各亞型臨床癥狀可相似亦可重疊，同一家系同一類型表現(xiàn)也不盡相同，很容易給SCA3的診斷造成困擾。因此，基因檢測成為區(qū)別各亞型的主要檢測手段[9]。本例患者以典型的小腦癥狀起病，與多數(shù)典型患者類似，發(fā)病年齡提前，有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象。SCA3部分患者在顱腦MRI上可見到小腦或腦干萎縮征象，也可出現(xiàn)顱腦影像學(xué)完全正常的現(xiàn)象[10-11]。對于SCA3的發(fā)病機制，有研究認(rèn)為致病基因ATXN3位于染色體14q32.1，編碼ataxin-3/MJDp，基因突變導(dǎo)致CAG重復(fù)擴增致蛋白質(zhì)代謝紊亂而致??；CAG重復(fù)次數(shù)正常時在12～41次，SCA患者的CAG重復(fù)次數(shù)多數(shù)大于60次[12-13]，中國人群的 CAG 重復(fù)數(shù)目為13～49次，大于50 次時即為擴增異常，且發(fā)病年齡越早、擴增次數(shù)越多、病情往往越重[3,14]，然而，到目前為止該病的具體損傷機制仍不清楚。

本家系先證者，男性，46歲，緩慢起病，逐漸進展，以小腦性共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙和錐體束征等為主要表現(xiàn)，顱腦MRI提示小腦萎縮，有明顯家族遺傳病史，該家系其他患病者除臨床表現(xiàn)、疾病進展有相似之處外，起病年齡逐漸提前，男女均有發(fā)病，基因檢測提示(CAG)n擴增次數(shù)大于60次，符合SCA3的診斷。該病目前尚無有效的治療辦法，基因檢測有助于早期診斷及確定SCA具體類型，可為癥狀前診斷、產(chǎn)前診斷及基因治療提供依據(jù)和數(shù)據(jù)。隨著人類對該疾病機制研究的不斷深入以及基因治療、細(xì)胞治療等新治療方式的不斷出現(xiàn)，必將為該疾病治療拓展新視野、提供新思路，更有效的治療靶點也會被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。相信在不久的將來，人類對這一疾病定能找到更好的治療辦法，為患者帶來福音。