姚本海，劉海軍，楊全鳳，郭紅，曾尤超，詹劍

血行播散性肺結(jié)核(hematogenous disseminated tuberculosis，HDT)是一種嚴(yán)重的結(jié)核感染，在所有結(jié)核病中，發(fā)病率為3%～7%，死亡率較高，尤其是兒童，高達(dá)25%[1]。其可通過(guò)血行播散導(dǎo)致全身器官受累，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其中30%的患者并發(fā)結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)。TBM是一種嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，主要累及腦實(shí)質(zhì)、腦膜和脊髓[2]。TBM在發(fā)展中國(guó)家是亞急性和慢性腦膜炎常見(jiàn)的原因[3]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核發(fā)病率為20.6/10萬(wàn)。如不能及時(shí)診斷和治療，常導(dǎo)致高死亡率、致殘率。結(jié)核同時(shí)累及腦和脊髓，臨床少見(jiàn)。本文對(duì)遵義醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的1例HDT的臨床診療經(jīng)過(guò)報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

患者石某，女，37歲，因“發(fā)熱3周，頭痛4 d”于2020年7月8日入院。3周前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.0℃，伴畏寒，自行口服藥物治療(具體不詳)后體溫下降至正常，無(wú)頭痛、嘔吐，無(wú)咳嗽、咳痰。5 d前出現(xiàn)雙下肢酸痛，4 d前出現(xiàn)頭痛，呈左側(cè)顳枕部牽扯樣疼痛，伴左下肢疼痛、麻木，口服止痛藥治療效果差。1 d前頭痛加重，呈全頭部牽扯樣疼痛，平臥時(shí)頭痛加重，伴發(fā)熱，體溫達(dá)38℃，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)肢體抽搐、意識(shí)障礙，就診于貴州航天醫(yī)院行頭顱CT檢查提示右側(cè)頂葉低密度灶，考慮腦梗死，未行相關(guān)治療；為進(jìn)一步診治，轉(zhuǎn)診遵義醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。既往體健。生命體征平穩(wěn)，神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清楚，頸強(qiáng)，克尼格征、布魯津斯基征陰性，余無(wú)陽(yáng)性體征。輔助檢查：血常規(guī)、大小便常規(guī)、肝腎功電解質(zhì)、血脂、血糖、心肌酶、同型半胱氨酸、凝血功能均提示正常，乙肝五項(xiàng)、HIV、梅毒提示陰性；血沉13 mm/h；EB病毒、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒提示陰性。第1次腦脊液檢查結(jié)果詳見(jiàn)表1。胸部CT(2020/7/9，圖1A)提示雙肺彌漫性病變，考慮粟粒型肺結(jié)核。頸椎MRI(2020/7/9，圖1D)提示頸椎退行性變，頸6、7水平脊髓病變。胸椎MRI提示胸12椎體血管瘤。腰椎MRI提示腰椎輕度退行性變。頭顱MRI(2020/7/9，圖2A-F)平掃+增強(qiáng)+DWI提示雙側(cè)大腦、小腦、腦干多發(fā)炎癥性肉芽腫性病變，考慮顱內(nèi)結(jié)核可能。頭頸部動(dòng)脈CTA+CTP(灌注成像)提示右側(cè)顳頂葉斑片狀缺血壞死區(qū)；頭部動(dòng)脈CTA(2020/7/9，圖2G)提示雙側(cè)胚胎性大腦后動(dòng)脈，右側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段中度狹窄；頸部動(dòng)脈CTA提示右側(cè)椎動(dòng)脈優(yōu)勢(shì)型，左側(cè)椎動(dòng)脈纖細(xì)。入院后第2天患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫高達(dá)39.1℃，血培養(yǎng)提示未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)?？紤]診斷：①TBM；②HDT。治療予以四聯(lián)(異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺)抗結(jié)核治療，地塞米松抑制炎癥反應(yīng)，并進(jìn)行鞘內(nèi)注射(異煙肼0.1g、地塞米松5mg)等治療并再次行腦脊液檢查(表1)。治療兩周后患者頭痛逐漸好轉(zhuǎn)，發(fā)熱控制，雙下肢疼痛、麻木稍緩解。第三次腦脊液檢查結(jié)果見(jiàn)表1。復(fù)查胸部CT(2020/7/23，圖1B)提示雙肺彌漫性病變，較2020年7月9日結(jié)果病變明顯減少。頸椎MRI(2020/7/23，圖1E)提示與2020年7月9日結(jié)果比較脊髓病變消失。頭顱MRI(2020/7/23，圖2H)平掃提示右側(cè)顳頂葉見(jiàn)小片水腫，與2020年7月9日結(jié)果比較病灶縮小。住院第32天患者訴下腹、會(huì)陰部區(qū)域麻木，大小便費(fèi)力，第10次腦脊液檢查結(jié)果見(jiàn)表1，患者神經(jīng)根刺激癥狀明顯，復(fù)查腰椎MRI(2020/8/10)平掃+增強(qiáng)提示腰椎輕度退行性變。結(jié)合患者病情，下腹、會(huì)陰區(qū)麻木、大小便費(fèi)力，考慮腦脊液蛋白高沉積蛛網(wǎng)膜下腔刺激馬尾神經(jīng)根所致，腦脊液蛋白較前明顯升高，但患者無(wú)明顯頭痛、發(fā)熱，無(wú)肢體癱瘓，繼續(xù)加強(qiáng)抗結(jié)核、鞘內(nèi)注射藥物、聯(lián)合腦脊液置換治療。住院第56天，患者行走及長(zhǎng)時(shí)間站立后感乏力，下腹、會(huì)陰區(qū)及下肢麻木好轉(zhuǎn)，大小便費(fèi)力緩解，無(wú)頭痛、畏寒、發(fā)熱。復(fù)查頭顱MRI(2020/8/28，圖2 I-P)平掃+增強(qiáng)提示雙側(cè)大腦、小腦、腦干多發(fā)病灶，考慮TBM，轉(zhuǎn)移瘤待除外，與2020年7月9日比較病灶稍增多增大。第16次腰椎穿刺術(shù)檢查結(jié)果見(jiàn)表1。復(fù)查頭顱MRI顱內(nèi)病灶較前增多，腦脊液指標(biāo)下降。進(jìn)一步尋找有無(wú)腫瘤病灶，行婦科腫瘤、消化道腫瘤、肺部腫瘤標(biāo)志物檢查均無(wú)異常；甲狀腺、乳腺、腹部、婦科彩超均未見(jiàn)異常；乳腺X線提示雙側(cè)乳腺增生癥。結(jié)合患者胸部CT證實(shí)肺結(jié)核，經(jīng)治療后肺部結(jié)核病灶明顯吸收，但顱內(nèi)病變?cè)龆啵壳皺z查顱內(nèi)腫瘤依據(jù)不足。考慮結(jié)核藥物透過(guò)血-腦屏障濃度低，屬重癥結(jié)核，治療上加用左氧氟沙星片聯(lián)合抗結(jié)核治療，患者要求出院。出院后繼續(xù)口服抗結(jié)核藥物、門診鞘內(nèi)注射治療。出院后2周門診第20次腦脊液檢查結(jié)果見(jiàn)表1。之后因患者腰穿部位疼痛、不同意鞘內(nèi)注射，故未行腰椎穿刺術(shù)。出院后3個(gè)月門診復(fù)查頭顱MRI(2020/12/12，圖2Q-T)平掃+增強(qiáng)提示未見(jiàn)異常，患者站立及行走乏力、大小便費(fèi)力明顯好轉(zhuǎn)，下肢及腰部疼痛緩解，下腹、會(huì)陰區(qū)、下肢麻木消失；結(jié)合患者癥狀、體征及復(fù)查頭顱MRI情況，病情明顯好轉(zhuǎn)，抗結(jié)核療程達(dá)5個(gè)月，囑繼續(xù)抗結(jié)核治療。出院后4個(gè)月余門診復(fù)查胸部CT(2021/1/29，圖1C)提示雙肺未見(jiàn)異常，患者能長(zhǎng)時(shí)間站立及行走，仍有輕微大小便費(fèi)力，下肢及腰部無(wú)明顯疼痛，患者抗結(jié)核療程達(dá)7個(gè)月，繼續(xù)抗癆治療。

圖1 本文患者的胸部CT、頸椎MRI動(dòng)態(tài)變化結(jié)果。2020/7/9胸部CT表現(xiàn)：A圖示雙肺彌漫分布斑點(diǎn)狀密度增高影；2020/7/23胸部CT表現(xiàn)：B圖示雙肺少量分布斑點(diǎn)狀密度增高影，雙肺病變較前明顯減少；2021/1/29胸部CT表現(xiàn)：C圖示雙肺未見(jiàn)異常。2020/7/9頸椎MRI表現(xiàn)：D圖示頸6/7水平脊髓增粗、呈長(zhǎng)T2信號(hào)；2020/7/23頸椎MRI表現(xiàn)：E圖示頸部脊髓未見(jiàn)異常信號(hào)，與前次MRI比較脊髓病變消失。

圖2 本文患者的頭顱MRI動(dòng)態(tài)變化結(jié)果。2020/7/9頭顱MRI表現(xiàn)：A、B圖MRI平掃示右側(cè)顳頂葉呈長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)；C、D圖MRI增強(qiáng)掃描示右側(cè)顳頂葉結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，大腦、小腦、腦干多發(fā)小點(diǎn)、結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化；E圖ADC示右側(cè)顳頂葉高信號(hào)；F圖DWI示病灶未見(jiàn)擴(kuò)散受限；G圖示右側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段中度狹窄。2020/7/23頭顱MRI表現(xiàn)：H圖MRI平掃示右側(cè)顳頂葉長(zhǎng)T2信號(hào)，病灶較前縮小。2020/8/28頭顱MRI表現(xiàn)：I、J圖MRI平掃示右側(cè)顳頂葉長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)；K、L圖MRI平掃示雙側(cè)顳頂葉長(zhǎng)T2信號(hào)；M、N、O、P圖MRI增強(qiáng)掃描示多發(fā)大腦、小腦、腦干多發(fā)點(diǎn)狀、結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化；與前兩次比較右側(cè)顳頂葉病灶擴(kuò)大，病變?cè)龆唷?020/12/12頭顱MRI平掃+增強(qiáng)表現(xiàn)：Q、R、S、T圖MRI示顱內(nèi)未見(jiàn)異常信號(hào)，增強(qiáng)掃描未見(jiàn)異常強(qiáng)化影。

表1 本文患者不同時(shí)間點(diǎn)的腦脊液檢查結(jié)果比較

2 討論

TBM是最具破壞性、最嚴(yán)重的結(jié)核病，每年有10萬(wàn)以上的新病例發(fā)生[4]。TBM是結(jié)核病中最嚴(yán)重的表現(xiàn)形式，約50%的患者死亡或致殘[5-6]。結(jié)核分枝桿菌侵及腦和脊髓，稱中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核，發(fā)病率為肺外結(jié)核的5%～10%，占所有結(jié)核感染的1%，其中95%為TBM[7-9]。結(jié)核桿菌由血行和淋巴播散引起。據(jù)楊銘等[10]報(bào)道502例HDT中有288例出現(xiàn)TBM，發(fā)病率為57.37%。中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核累及腦膜多見(jiàn)，稱TBM，占中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核的70%；也可累及腦實(shí)質(zhì)、脊髓，但少見(jiàn)。同時(shí)出現(xiàn)腦膜、腦實(shí)質(zhì)、脊髓更是少見(jiàn)，目前國(guó)內(nèi)鮮見(jiàn)報(bào)道。陳黔妹等[11]報(bào)道1例急性HDT并發(fā)腦、腦膜、脊髓結(jié)核，本例與文獻(xiàn)報(bào)道類似。

TBM的發(fā)病機(jī)制是結(jié)核桿菌經(jīng)血行播散種植在室管膜下或軟腦膜下，形成結(jié)核結(jié)節(jié)，當(dāng)結(jié)核結(jié)節(jié)破裂并直接釋放到蛛網(wǎng)膜下腔時(shí)引起，然而結(jié)核桿菌會(huì)種植在腦膜、大腦或脊髓中[12]。TBM發(fā)病多見(jiàn)于青年患者，農(nóng)村地區(qū)居多。起病多數(shù)較隱匿，慢性病程，也可急性或亞急性起病，可缺乏結(jié)核接觸史，癥狀輕重不一。TBM的臨床特征[13]主要有頭痛(50%～80%)、食欲減退(60%～80%)、嘔吐(30%～60%)、畏光(5%～10%)、發(fā)熱(60%～95%)、頸強(qiáng)(40%～80%)、意識(shí)模糊(10%～30%)、昏迷(30%～60%)、顱神經(jīng)麻痹(30%～50%)、偏癱(10%～20%)、截癱(5%～10%)和癲癇發(fā)作，其中兒童占50%、成人占5%。本例患者出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、頸強(qiáng)，與文獻(xiàn)報(bào)道相符合，但患者病情初期出現(xiàn)雙下肢酸痛，隨著病程進(jìn)展，出現(xiàn)大小便費(fèi)力，下腹、會(huì)陰區(qū)麻木，雙下肢疼痛、麻木，考慮結(jié)核桿菌侵犯脊髓及脊膜、腦脊液高蛋白刺激馬尾神經(jīng)，這些癥狀報(bào)道少見(jiàn)。

TBM可并發(fā)腦梗死，發(fā)病率約為6%～47%[14-15]。增強(qiáng)MRI是首選的影像學(xué)檢查，在診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核方面優(yōu)于CT。據(jù)Selvara等[16]研究報(bào)道大約10.2%的TBM患者出現(xiàn)腦梗死,病灶在頭顱MRI FLAIR T2呈高信號(hào)，DWI擴(kuò)散受限。TBM還可出現(xiàn)結(jié)核瘤表現(xiàn)，顱內(nèi)分布廣泛，小腦、大腦、基底節(jié)區(qū)均可受累，頭顱MRI上T1等信號(hào)、T2低信號(hào)，增強(qiáng)掃描后呈多發(fā)小結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化[17-18]?；啄X膜強(qiáng)化、基底滲出液、腦積水和腦梗死是診斷TBM的三聯(lián)征[19]，在TBM中三聯(lián)征和結(jié)核瘤是最常見(jiàn)的四個(gè)特征[2]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核并發(fā)脊髓較少，包括神經(jīng)根性脊髓炎，以頸胸段多見(jiàn)，可同時(shí)累及脊髓和脊膜，在MRI上為T2高信號(hào)，T1低信號(hào)或等信號(hào)，脊髓水腫、增粗[20]。本文報(bào)道的患者腦、脊髓病灶與文獻(xiàn)報(bào)道的影像學(xué)相符合，但該患者頭顱MRI右側(cè)顳頂葉病灶在DWI上擴(kuò)散不受限、ADC呈高信號(hào)，DWI、ADC序列信號(hào)改變與文獻(xiàn)報(bào)道合并腦梗死的表現(xiàn)不符合，考慮病灶區(qū)域未出現(xiàn)完全缺血，為炎癥所致，故與典型腦梗死DWI、ADC信號(hào)不同，本文為個(gè)案報(bào)道，望在以后的研究中增大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。腦脊液常規(guī)、生化檢查：大多數(shù)情況下外觀清晰，細(xì)胞數(shù)增加，白細(xì)胞計(jì)數(shù)一般為100～200×106/L，部分患者腦脊液白細(xì)胞小于10×106/L或多于1000×106/L，早期中性粒細(xì)胞增多，晚期淋巴細(xì)胞增多，葡萄糖低、氯化物低，95%的患者腦脊液葡萄糖與血漿葡萄糖比值小于0.5，蛋白升高、長(zhǎng)時(shí)間升高、預(yù)后差；腺苷脫氨酶(ADA)、乳酸脫氫酶(LDH)可能增加，ADA敏感性為100%、特異性為 86%，LDH敏感性為70%、特異性為64%，ADA陰性不可作為排除標(biāo)準(zhǔn)或停用結(jié)核治療的依據(jù)[21-22]。本文患者腦脊液ADA不高，但LDH出現(xiàn)增高，我們認(rèn)為腦脊液LDH可作為TBM輔助指標(biāo)，因是個(gè)案報(bào)道，尚需在以后的研究中進(jìn)一步證實(shí)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核治療WHO和英國(guó)感染學(xué)會(huì)建議典型治療方案是強(qiáng)化治療：兩個(gè)月的異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鏈霉素或乙胺丁醇療程；鞏固治療：6個(gè)月或10個(gè)月的異煙肼和利福平，根據(jù)病情總療程可達(dá)18個(gè)月，具體取決于區(qū)域指南[23-25]。臨床上建議用地塞米松等糖皮質(zhì)激素治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核，抑制顱內(nèi)炎癥，減輕腦實(shí)質(zhì)和脊髓水腫，降低顱內(nèi)壓，減輕小血管炎癥[26]。美國(guó)胸科學(xué)會(huì)、疾病控制和預(yù)防中心以及美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)的臨床實(shí)踐指南建議地塞米松或潑尼松應(yīng)用于TBM患者不少于6～8周[27]。腦脊液蛋白定量明顯增高時(shí)、早期椎管梗阻時(shí)可考慮藥物鞘內(nèi)注射，病情嚴(yán)重時(shí)可聯(lián)合腦脊液置換。鞘內(nèi)注射地塞米松，可抑制炎癥反應(yīng)，減少腦脊液分泌，減輕腦水腫，防止蛛網(wǎng)膜粘連。鞘內(nèi)注射異煙肼，藥物可以直接到達(dá)顱內(nèi)，提高藥物濃度，增強(qiáng)殺菌效果，減少藥物不良反應(yīng)。腦脊液置換可稀釋腦脊液，促進(jìn)蛋白吸收，減輕或改善粘連程度，促進(jìn)腦脊液循環(huán)，腦脊液吸收增強(qiáng)，防止腦積水和蛛網(wǎng)膜粘連的發(fā)生[28]。曾文高[29]報(bào)道在四聯(lián)抗結(jié)核基礎(chǔ)上采用腦脊液置換聯(lián)合鞘內(nèi)注射藥物治療TBM的效果較好,能改善患者的臨床癥狀,快速恢復(fù)患者的腦脊液細(xì)胞、腦脊液蛋白。本文患者住院32 d時(shí)出現(xiàn)下腹、會(huì)陰部區(qū)域麻木、大小便費(fèi)力，腦脊液蛋白達(dá)7971.8 mg/L，考慮馬尾神經(jīng)損害，蛛網(wǎng)膜粘連。治療配合腦脊液置換術(shù)，患者病情逐漸控制，與文獻(xiàn)報(bào)道相符合。住院56 d時(shí)患者雖臨床癥狀好轉(zhuǎn)、腦脊液指標(biāo)較前恢復(fù)，但復(fù)查頭顱MRI了解顱內(nèi)病變時(shí)發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)病變?cè)龆?、病灶增大，進(jìn)一步完善相關(guān)檢查排除了顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的可能，結(jié)合病情考慮結(jié)核藥物穿透血-腦屏障濃度較低、在腦內(nèi)抗菌能力弱。在一線抗結(jié)核藥物效果不佳情況下，可加用二線藥物治療：左氧氟沙星或莫西沙星，左氧氟沙星和莫西沙星穿過(guò)血-腦屏障較高，滲透性達(dá)70%～80%，對(duì)結(jié)核桿菌具有較高的抗菌活性，藥物敏感度高和耐藥性低，可彌補(bǔ)一線抗結(jié)核藥物：利福平、乙胺丁醇在血-腦屏障的低通透性，滲透性分別為10%～20%、20%～30%；在異煙肼耐藥的情況下，第五種抗結(jié)核藥(左氧氟沙星)可能改善預(yù)后[30]；耐藥TBM預(yù)后很差，死亡率達(dá)80%，應(yīng)根據(jù)病情及時(shí)調(diào)整方案。本文患者顱內(nèi)病變的變化結(jié)合文獻(xiàn)，加用左氧氟沙星片聯(lián)合抗結(jié)核治療，之后患者病情改善。

本案例在初期采取常規(guī)四聯(lián)抗癆、地塞米松、鞘內(nèi)注射治療，患者臨床癥狀、腦脊液指標(biāo)好轉(zhuǎn)，影像學(xué)顱內(nèi)病灶、肺部病灶縮小、頸髓病灶消失，但4周后患者出現(xiàn)下腹、會(huì)陰區(qū)麻木、大小便費(fèi)力，腦脊液細(xì)胞數(shù)、蛋白逐漸增高，聯(lián)合腦脊液置換，腦脊液細(xì)胞數(shù)、蛋白逐漸下降。病程8周時(shí)復(fù)查頭顱MRI顱內(nèi)病灶增多，考慮抗結(jié)核藥物在腦脊液濃度低，加用二線藥物左氧氟沙星加強(qiáng)治療，病程5個(gè)月后門診復(fù)查頭顱MRI平掃+增強(qiáng)顱內(nèi)病灶消失，患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，腦脊液指標(biāo)明顯恢復(fù)。根據(jù)本例患者治療經(jīng)過(guò)并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核當(dāng)使用四聯(lián)抗癆、激素、鞘內(nèi)注射后病情仍出現(xiàn)波動(dòng)時(shí)，應(yīng)及時(shí)行腦脊液置換，顱腦病灶增多時(shí)應(yīng)及時(shí)加用通過(guò)血-腦屏障較高的二線抗結(jié)核藥物。從本案例報(bào)道體會(huì)到，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核治療過(guò)程中應(yīng)密切觀察患者的臨床表現(xiàn)、抗結(jié)核藥物副作用、腦脊液指標(biāo)變化、影像學(xué)改變等，動(dòng)態(tài)了解病情變化，當(dāng)出現(xiàn)病情波動(dòng)時(shí)，應(yīng)及時(shí)作出治療方案調(diào)整，防止病情惡化，減少患者的致殘和死亡。