田茂強

基底節(jié)(basal ganglia)由一組皮層下神經(jīng)核團組成，主要包括尾狀核、殼核、蒼白球，廣義的基底節(jié)還包括丘腦[1]?；坠?jié)的主要功能是調(diào)節(jié)和控制自主、隨意運動，以保持某種姿勢及身體平衡，調(diào)節(jié)運動起始、運動協(xié)調(diào)及調(diào)節(jié)肌張力等[1]。對稱性基底節(jié)損害病因廣泛，其中許多基因突變均可導(dǎo)致基底節(jié)代謝和結(jié)構(gòu)變化產(chǎn)生系列癥狀[1-5]。臨床上該類疾病病因診斷困難，且延誤診治特別是可治療性病因的延誤診治會極大地影響患者預(yù)后，可能造成嚴(yán)重后遺癥甚至早期死亡。本文通過對累及基底節(jié)的常見遺傳性疾病的臨床特點進(jìn)行綜述，以期提高臨床醫(yī)生對本類疾病譜的認(rèn)識，為該疾病早期識別診治提供依據(jù)。

1 Leigh病及線粒體腦肌病-乳酸酸中毒-卒中樣發(fā)作(MELAS)

Leigh病及MELAS是常見的線粒體病之一，是線粒體由核DNA(nDNA)及線粒體DNA(mtDNA)兩套不同的基因組編碼，且因臨床表現(xiàn)及遺傳學(xué)的異質(zhì)性，許多懷疑遺傳性線粒體病的患者仍無法得到正確的遺傳學(xué)診斷[5]。

Leigh病也稱為亞急性壞死性腦病，是常在兒童早期發(fā)病(3個月至2歲)的進(jìn)行性預(yù)后差的線粒體病，通常腦干和基底節(jié)同時受累[2]。Leigh病典型的影像學(xué)表現(xiàn)為對稱基底神經(jīng)節(jié)損害，T1加權(quán)像(T1WI)低信號，T2加權(quán)像(T2WI)高信號，彌散加權(quán)像(DWI)彌散受限，后期可表現(xiàn)為壞死[2-4](圖1)。MELAS的影像學(xué)特征主要表現(xiàn)為以頂枕葉為主的非血管分布的病灶，DWI高信號[3]，部分患者出現(xiàn)基底損害及鈣化[6](圖2)。MELAS及Leigh病均可在核磁共振波譜成像(MRS)上見到倒置的乳酸峰。

圖1 與NDUFAF6相關(guān)Leigh病患者的頭顱MRI特征[2]

圖2 2例伴甲狀旁腺功能低的MELAS患者的頭顱MRI[6]

nDNA及mtDNA突變均可導(dǎo)致線粒體病。多數(shù)患者為nDNA突變，mtDNA熱點突變主要有3243A> G、8344A> G、8993A> G和8993T> C，mtDNA為母系遺傳。nDNA遺傳的線粒體病多數(shù)為AR遺傳，少數(shù)為X連鎖遺傳。突變基因可涉及到復(fù)合體I-V上的所有蛋白，目前已知多于75個基因突變與Leigh綜合征相關(guān)，但多數(shù)位于線粒體復(fù)合體I上，線粒體復(fù)合體I的生物合成過程非常復(fù)雜，需在多種組裝因子(復(fù)合體組裝因子1-6，NDUFAF1-6)的作用下將各亞基組裝為功能完善的全酶而發(fā)揮其電子傳遞鏈的作用[7]。

線粒體病可誘發(fā)機體能量衰竭，臨床表現(xiàn)以神經(jīng)肌肉系統(tǒng)受累為主，可伴內(nèi)分泌系統(tǒng)受累，如糖尿病、甲狀旁腺功能降低等。臨床檢測乳酸明顯增高，部分患者CSF乳酸也明顯升高。對于臨床以神經(jīng)肌肉受累為主，血和(或)CSF乳酸增高，頭顱MRI對稱性累及基底節(jié)的患者，需警惕線粒體病可能，可進(jìn)一步作mtDNA或nDNA檢測，并給予能量支持治療，mtDNA 3243A> G導(dǎo)致的線粒體病還應(yīng)予精氨酸治療(500 mg/kg.d)，以減輕微血管病變[6-7]。

2 有機酸尿癥

2.1 戊二酸尿癥1型

戊二酸尿癥1型是由于戊二酰輔酶A脫氫酶(GCDH)缺乏導(dǎo)致人體無法完全分解賴氨酸，羥賴氨酸和色氨酸、從而使大量戊二酰輔酶A和戊二酸堆積，對腦產(chǎn)生損害而引起一系列代謝異常和神經(jīng)系統(tǒng)損害[8]。急性期主要表現(xiàn)為嚴(yán)重酸中毒等代謝危象，尿液、腦脊液GC/MS檢測戊二酸、3-羥基戊二酸顯著增高，血MS/MS檢測戊二酰肉堿(C5DC)顯著增高。血清游離肉堿(C0)水平常明顯降低，酯化肉堿比例增高(C5DC/C0)。頭顱影像學(xué)表現(xiàn)為基底節(jié)對稱性損害，而側(cè)裂池明顯擴大是戊二酸尿癥I型的特征(圖3)。該病是可治療性的遺傳病，早期診斷給予合理的低蛋白飲食治療(不含賴氨酸和色氨酸的特殊氨基酸配方)及能量支持治療(左卡尼汀等)能大大改善患者預(yù)后[9]。同時基因明確的患者家庭應(yīng)進(jìn)行優(yōu)生優(yōu)育評估，避免再孕時出現(xiàn)患病風(fēng)險。

圖3 戊二酸血癥1型患者的頭顱MRI

2.2 甲基丙二酸血癥

甲基丙二酸血癥(MMA)是有機酸尿癥中比較常見的一種先天性代謝性疾病。新生兒期至成年期均可發(fā)病。新生兒起病主要表現(xiàn)為嗜睡、嘔吐、肌張力異常、血細(xì)胞減少、呼吸困難、酸中毒及高氨血癥等。早期往往被誤診為嚴(yán)重感染而延誤治療。而成人發(fā)病患者往往以精神異常等非特異性癥狀起病，也常導(dǎo)致誤診[10]。目前主要分3型：孤立MMA、MMA合并高同型半胱氨酸血癥/高半胱氨酸尿癥、孤立性高同型半胱氨酸血癥/高半胱氨酸尿癥。血高同型半胱氨酸可能是MMA的診斷線索之一[11]。血及尿代謝篩查相應(yīng)指標(biāo)(血丙酰肉堿升高，尿甲基丙二酸增高)。神經(jīng)影像學(xué)特點：髓鞘異常，皮層萎縮，基底節(jié)改變可為雙側(cè)尾狀核T1WI高信號和DWI高信號，相應(yīng)的ADC圖像低信號，符合出血性梗死特點[11]。該病也是可治療神經(jīng)遺傳病的一種。對于突變對酶活性影響較輕(MUT-)的患者，鈷胺素、低蛋白飲食及能量支持治療使部分患者獲得良好的預(yù)后，而對于突變導(dǎo)致酶功能喪失(MUT0)的患者則預(yù)后差。

3 溶酶體貯積病

溶酶體貯積病(LSD)是先天性的溶酶體酶缺乏癥。當(dāng)酶的活性下降到臨界水平以下，使得體內(nèi)溶酶體不能完全代謝而異常積聚時，就會導(dǎo)致LSD[12]。盡管鮮有系統(tǒng)報道LSD的MRI表現(xiàn)，但有一些證據(jù)表明丘腦T2WI低信號可能是診斷LSD的線索。常見的對稱性累及基底節(jié)的溶酶體貯積癥主要有神經(jīng)節(jié)苷酯貯積癥(GM1、GM2)。

3.1 GM1

GM1是較常見的一種LSD，是由β-半乳糖苷酶基因(GLB1)突變引起的β-半乳糖苷酶缺乏，導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)苷脂在溶酶體中貯積，使溶酶體腫脹，損傷和導(dǎo)致器官功能障礙。根據(jù)發(fā)病年齡和疾病嚴(yán)重程度，該疾病共有3種表型[13]：Ⅰ型(嬰兒型)，是最常見的一型，臨床表現(xiàn)為發(fā)育延遲或倒退，肌張力低下，特殊面容，肝脾腫大以及骨骼和心臟異常，眼底檢查可發(fā)現(xiàn)櫻桃紅色斑；II型(晚嬰型)，表現(xiàn)為運動發(fā)育遲緩，肝脾臟、心臟和骨骼受累；III型(青少年型)，該型進(jìn)展較慢。青少年前起病的患者病情嚴(yán)重，而成人期起病往往病情較輕，可僅表現(xiàn)為構(gòu)音障礙或肌張力障礙[14]。神經(jīng)影像學(xué)檢查顯示基底節(jié)進(jìn)行性萎縮，特別是蒼白球萎縮顯著[13-14]。確診主要通過酶學(xué)分析或基因檢測。該病目前尚無特殊治療方法。

3.2 GM2

GM2是由HEXA或HEXB突變引起的己糖胺酶A缺乏引起。這種酶缺乏使糖鞘脂GM2聚積在溶酶體中并引起進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)損害[15]，嬰兒起病的GM2也被稱為Tay-Sachs病，3至6個月大嬰兒均可受累，主要表現(xiàn)為驚嚇反應(yīng)、發(fā)育落后、癲癇發(fā)作和失明等，多數(shù)患者在幾歲內(nèi)死亡[15]。眼底檢查可發(fā)現(xiàn)櫻桃紅色斑。頭顱MRI表現(xiàn)為包括特征性基底節(jié)和白質(zhì)T2WI高信號以及丘腦T2WI低信號[16]。部分患者M(jìn)RS上可發(fā)現(xiàn)己糖峰[17]。確診主要通過酶學(xué)分析或基因檢測。該病目前尚無特殊治療方法。

總之，LSD是嚴(yán)重的遺傳代謝病，臨床表現(xiàn)各異，缺乏特異性治療。對稱性基底節(jié)損害患者需檢查眼底是否存在櫻桃紅斑以協(xié)助尋找線索。該病的確診依靠酶學(xué)及基因遺傳學(xué)檢測。

4 楓糖尿癥

楓糖尿癥(MSUD)是一種由支鏈α-酮酸脫氫酶(BCKD)復(fù)合物缺乏引起的遺傳性疾病，其特征為支鏈氨基酸(BCAA)代謝障礙導(dǎo)致患者尿中含有大量BCAA而使尿具有楓糖的氣味而得名[18]。目前分3型：經(jīng)典型、中間型及硫胺素反應(yīng)型。經(jīng)典型患者多在出生后第一年發(fā)病，以代謝性酸中毒為主要表現(xiàn)，幸存者多數(shù)留有智力低下，痙攣性癱瘓、失明和其他神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。中間型和硫胺素反應(yīng)型MSUD癥狀較輕，中樞神經(jīng)損害也較晚。目前MSUD患者腦損傷的機制仍不明確。有報道認(rèn)為是大腦中BCAA的積累抑制了丙酮酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶的活性，破壞檸檬酸循環(huán)，進(jìn)而破壞氨基酸的合成，導(dǎo)致腦水腫和髓鞘異常。頭顱MRI表現(xiàn)為內(nèi)囊、基底節(jié)異常[18-20]。若患者尿有特殊氣味，伴基底節(jié)對稱性受累，則需要警惕MSUD的可能，需進(jìn)一步檢查尿液中纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸水平，作酶學(xué)或基因檢測(BCKDHA、BCKDHB、DLD和DBT4個致病基因)明確診斷。治療上急性期建議予血液透析、腹膜透析快速清除毒物，予地塞米松減輕血腦屏障通透性；慢性期飲食治療是本病治療的關(guān)鍵，持續(xù)終身，在盡可能保證營養(yǎng)素充足情況下嚴(yán)格限制支鏈氨基酸的攝入，并推薦長期使用維生素B1(硫胺素)，可進(jìn)行肝移植行根治性治療[21]。

5 Wilson病

Wilson病也稱為肝豆?fàn)詈俗冃?，是一種可治療的銅代謝異常性AR遺傳病。由ATP7B基因突變導(dǎo)致銅代謝異常，使銅在肝臟和大腦中積累，從而導(dǎo)致肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)損害[22]。由于銅的長期沉積會導(dǎo)致眼的Kayser-Fleischer環(huán)(K-F環(huán))，K-F環(huán)是Wilson病在眼部的特征性體征，但兒童觀察到K-F環(huán)的頻率較低[22]。兒童期Wilson病常表現(xiàn)為反復(fù)肝功能異常，而年長兒則以神經(jīng)病學(xué)表現(xiàn)如構(gòu)音障礙、共濟失調(diào)和肌張力障礙等為主，部分患者合并血液系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)癥狀。輔助檢查可發(fā)現(xiàn)肝功能異常銅藍(lán)蛋白降低。頭顱MRI表現(xiàn)為豆?fàn)詈说漠惓Ｐ盘朳22-24]。治療以低銅飲食控制銅攝入及予驅(qū)銅治療多能獲得理想效果，但是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)后治療無法逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。肝移植治療是目前根治的方法[24]。對于反復(fù)肝功能異常伴基底節(jié)對稱性損害的患者，可進(jìn)一步查血漿銅藍(lán)蛋白或ATP7B基因檢測明確診斷。

6 伴鐵沉積的腦神經(jīng)變性譜系病

伴鐵沉積的腦神經(jīng)變性(NBIA)譜系病包括十余種基因突變導(dǎo)致的具有相似臨床表現(xiàn)的一類疾病[25]。臨床表現(xiàn)為肌張力障礙、神經(jīng)精神癥狀和小腦萎縮，該組疾病通常呈進(jìn)行性加重的病程，發(fā)病年齡跨度大，從嬰兒期到成年期均可發(fā)病[25-26]。不同的MRI序列在NBIA譜系病診斷中具有重要價值。常規(guī)的T2WI、T1WI對基底節(jié)的特殊病灶如金屬元素、出血等不敏感，但在磁敏感加權(quán)成像(SWI)可顯示。最常見的NBIA疾病是泛酸激酶相關(guān)的神經(jīng)變性(PKAN)，是由編碼泛酸激酶2(PANK2)的基因突變所致。在兒童患者，除了表現(xiàn)為任何NBIA的臨床特征外，還常伴色素性視網(wǎng)膜病及周圍神經(jīng)損害。由于鐵沉積并破壞蒼白球而導(dǎo)致特征性的MRI異常，稱為虎眼征(eye-of-the-tiger)：T2WI上在蒼白球中見到高信號中央的低信號[27]。在PLA2G6相關(guān)的神經(jīng)變性(PLAN)，也稱為嬰兒神經(jīng)軸索營養(yǎng)不良(INAD)中，典型的神經(jīng)影像學(xué)特征包括小腦萎縮和視神經(jīng)萎縮。PLAN/INAD除了表現(xiàn)為蒼白球和黑質(zhì)受累外，小腦萎縮也是其特征之一。盡管大多數(shù)NBIA疾病以AR遺傳方式遺傳，但β-螺旋槳蛋白相關(guān)性神經(jīng)變性(BPAN)卻是以X連鎖遺傳[28]。本譜系疾病臨床表現(xiàn)不具特征性，部分患者伴周圍神經(jīng)損害，神經(jīng)影像學(xué)上的對稱性基底節(jié)損害(虎眼征)伴小腦萎縮可能是本病診斷的主要線索[29]。本病目前尚無特效治療手段。

7 硫胺素-生物素相關(guān)基底節(jié)病

7.1 Wernicke腦病

硫胺素(維生素B1)是腦組織能量代謝的關(guān)鍵輔因子，硫胺素缺乏導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害稱為Wernicke腦病。盡管多數(shù)硫胺素缺乏患者為獲得性病因，如長期酗酒、營養(yǎng)不良導(dǎo)致吸收障礙或特殊飲食導(dǎo)致的攝入不足等，但是影響硫胺素代謝的多種基因突變也可導(dǎo)致Wernicke腦病[30]。涉及硫胺素代謝的基因主要有4個：SLC19A2、SLC19A3、SLC25A19和TPK1。這些基因突變可出現(xiàn)如下4種表型：①SLC19A2、硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血(TRMA)綜合征；②SLC19A3、生物素-硫胺素反應(yīng)型基底節(jié)病、Leigh綜合征、伴酸中毒或Wernicke腦病樣綜合征的嬰兒痙攣癥；③TPK1、Leigh綜合征；④SLC25A19、小頭畸形或雙側(cè)紋狀體變性和進(jìn)行性多發(fā)性神經(jīng)病[30]。

Wernicke腦病患者在急性期表現(xiàn)為非特異性意識改變，但是共濟失調(diào)、意識障礙及眼外肌麻痹被稱為Wernicke腦病“三聯(lián)征”。Wernicke腦病的頭顱影像學(xué)表現(xiàn)為丘腦、乳頭體、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)的特征性改變[31]。及時給予硫胺素治療可使患者臨床及生化檢查均得到逆轉(zhuǎn)，對于SLC19A3基因突變的患者還應(yīng)予以生物素治療[32-33]。體內(nèi)的硫胺素儲備量大約為30～50 mg，可以在2至3周內(nèi)耗盡，而高碳水化合物的攝入，感染和劇烈活動都會增加硫胺素的代謝?；坠?jié)能量需求高，當(dāng)硫胺素缺乏時就會出現(xiàn)基底節(jié)損害。Wernicke腦病的診斷中應(yīng)盡可能尋找任何營養(yǎng)不良或攝入障礙等獲得性病因，如正在接受急性白血病治療的年輕患者患Wernicke腦病的風(fēng)險增加，而營養(yǎng)不良、特殊飲食群體患Wernicke腦病機率也會增加[34]。尸檢結(jié)果顯示，普通人群中Wernicke腦病的發(fā)生率約為0.8%～2.8%，但病理證實常規(guī)臨床檢查漏診了58%以上的兒童Wernicke腦病患者[35]。對于懷疑Wernicke腦病的患者，可以先給予硫胺素診斷性治療。

7.2 生物素反應(yīng)性基底節(jié)病

生物素反應(yīng)性基底節(jié)病(BBGD)，也稱為硫胺素代謝障礙綜合征2型[35-36]。在2005年，該病致病基因被確定為2q36.3號染色體上hTHTR2及SLC19A3突變所致[36]。

該病多為亞急性起病，表現(xiàn)為意識障礙、構(gòu)音及吞咽困難，偶伴核上性面神經(jīng)麻痹或眼外肌麻痹，未及時治療的患者可能遺留嚴(yán)重后遺癥，甚至死亡。頭顱MRI通常表現(xiàn)為尾狀核、殼核、內(nèi)側(cè)丘腦及背側(cè)腦干對稱性高信號。因為影像學(xué)上BBGD與Wernicke腦病都可出現(xiàn)雙側(cè)丘腦典型的蝶形形態(tài)，故兩者常被誤診。然而，BBGD通常比Wernicke腦病更易累及小腦和大腦皮質(zhì)，且BBGD基底神經(jīng)節(jié)萎縮通常比Wernicke腦病更明顯。另外，乳頭體和腦干受累幾乎只發(fā)生在Wernicke腦病患者中。該病也是可治療性遺傳代謝病，早期予生物素合用硫胺素治療可挽救患者的生命，從而改善其臨床和神經(jīng)影像。生物素劑量每天為5～10 mg/kg，最大劑量為600 mg/d。推薦硫胺素的劑量為每天10～40 mg/kg，有報道最大劑量為1 500 mg/d[37]。硫胺素治療建議至少30 d后考慮減量。盡管神經(jīng)癥狀出現(xiàn)后補充硫胺素不能改善其后遺癥，但可能會阻止疾病的進(jìn)一步發(fā)展，推薦即便神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生后，仍可給予硫胺素治療[37]。

8 亞硫酸氧化酶缺乏癥

孤立性亞硫酸氧化酶缺乏癥(isolated sulfite oxidase deficiency，ISOD)是罕見的遺傳代謝病，由位于12號染色體上的編碼亞硫酸氧化酶(SUOX)基因突變所致。SUOX位于線粒體膜間隙，主要催化亞硫酸鹽氧化成硫酸鹽，是含硫氨基酸如半胱氨酸、蛋氨酸降解的最后途徑。該酶需要鉬輔助因子參與才具活性，無論SUOX和(或)鉬輔因子缺乏均可導(dǎo)致含硫氨基酸分解障礙[38]。

ISOD在1967年被首次報道，至今共報道50余例[39]。臨床分為2型，即早發(fā)型(重型)及晚發(fā)型(輕型)，輕型病例報道不多。ISOD神經(jīng)影像學(xué)異質(zhì)性強，超過90%的經(jīng)典早發(fā)型ISOD患者表現(xiàn)出嚴(yán)重的腦萎縮和(或)白質(zhì)囊性變[38]。然而，晚發(fā)型ISOD急性期多數(shù)患者(6/10)頭顱MRI主要表現(xiàn)為雙側(cè)蒼白球、黑質(zhì)或腦干損害，后病灶逐漸改善并穩(wěn)定。僅累及雙側(cè)蒼白和(或)黑質(zhì)及腦干的影像學(xué)模式可能是晚發(fā)型ISOD的特征[39](圖4)。

圖4 晚發(fā)型ISOD患者的頭顱影像學(xué)結(jié)果[39]

對于ISOD，報道顯示限制蛋氨酸、半胱氨酸和?；撬岬娘嬍持委煂ν戆l(fā)型患者有效[38-39]。有學(xué)者報道在一個兩兄妹同時患病的家庭中，使用該飲食治療的患兒的預(yù)后要比未進(jìn)行飲食療法患兒的預(yù)后好。但是，有研究中家系3例患者在確診前7年余未使用飲食治療，即便診斷后家長也未堅持規(guī)律治療，患者無論臨床癥狀還是神經(jīng)影像學(xué)均持續(xù)進(jìn)步中，監(jiān)測尿亞硫酸鹽也處于穩(wěn)定水平。

總之，本文通過對累及基底節(jié)的常見遺傳性病因進(jìn)行綜述，以提高臨床醫(yī)生對該類疾病的認(rèn)識。當(dāng)臨床懷疑某些遺傳代謝病時，需通過臨床表現(xiàn)、相關(guān)代謝指標(biāo)檢測及神經(jīng)影像學(xué)特點進(jìn)行病因?qū)W分析，如果懷疑某些可治療性疾病時，即便沒有確診，也建議給予診斷性治療，以改善可治療性遺傳病的預(yù)后。