張雪蓮，李海靜，張申

近年來臨床上發(fā)現(xiàn)一組以認(rèn)知功能減退、癲癇發(fā)作和行為障礙為特點的疾病，在認(rèn)識自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)這一疾病之前，多以“病毒性腦炎”“散發(fā)性腦炎”予以診斷，實際上沒有得到病原學(xué)確認(rèn)。隨著自身抗體血清學(xué)檢查方法的發(fā)展，許多既往臨床上可能考慮診斷為“病毒性腦炎”的患者現(xiàn)在可以明確診斷為AE[1]。AE是指由自身免疫系統(tǒng)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)所導(dǎo)致的腦炎。最早以“邊緣系統(tǒng)受累”的名稱出現(xiàn)于1960年Brierley的報道中，2007年Dalmau在合并卵巢畸胎瘤的女性患者研究中發(fā)現(xiàn)了N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體，并首次提出了抗NMDAR腦炎概念，引起了各國學(xué)者的廣泛關(guān)注[2]。此后該疾病在其他地區(qū)被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，但其具體發(fā)病率還難以確定，各國報道也不盡相同?？筃MDAR腦炎是一類自身免疫性腦炎，好發(fā)于年輕女性及兒童，臨床上以急性和亞急性發(fā)作的癲癇、認(rèn)知功能障礙和精神癥狀為主要特點。數(shù)天內(nèi)患者出現(xiàn)精神癥狀后，通常會出現(xiàn)口面部-肢體運動障礙、肌張力障礙、緊張性肌強直、角弓反張和昏迷等?？筃MDAR抗體檢測陽性可作為診斷指標(biāo)之一。在診斷明確、治療及時的情況下，大多數(shù)患者預(yù)后良好[3]。因此得到及時可靠的診斷尤為重要，目前AE的診斷主要依賴于臨床癥狀和實驗室結(jié)果，如腦電圖(EEG)、血清及腦脊液(CSF)抗體檢測。現(xiàn)將我院診斷的1例抗NMDAR腦炎合并口面部運動障礙患者及文獻檢索的546例患者的臨床資料總結(jié)并報道如下。

1 臨床資料

患者女性，32歲，以“精神行為異常4 d，加重伴發(fā)熱、意識模糊1 d”為主訴入院。4 d前患者無明顯誘因出現(xiàn)行為異常，不認(rèn)識家人，胡言亂語，伴頭部脹痛，伴惡心、嘔吐，到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，頭顱CT報告未見明顯異常，給予改善情緒藥物治療(具體用藥不詳)，效果欠佳；1 d前出現(xiàn)發(fā)作性意識不清，間斷努嘴、咀嚼動作、并口角向右運動，持續(xù)時間短暫，反復(fù)出現(xiàn)，間斷有口吐白沫。門診以“精神行為異常查因”收入我科。入院體檢：意識模糊，精神差，間斷譫語，煩躁、坐臥不安，查體不合作，雙下肢肌張力偏高，雙上肢肌張力正常，可見四肢自主活動，四肢腱反射存在(++)，雙側(cè)巴氏征(-)，感覺及共濟檢查不配合，雙上肢有摸索動作，頸稍強，雙側(cè)Kernig征(+)。輔助檢查：肝功能示：總蛋白：58.1 g/L，白蛋白：36.6 g/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶:37 U/L。心肌酶：肌酸激酶同工酶：36 U/L，肌酸激酶：2 333 U/L。血常規(guī)：中性粒細(xì)胞百分比：78.3 %。心肌標(biāo)志物、C反應(yīng)蛋白、PCT、血清抗核抗體譜、腦脊液病毒抗體、血曲霉菌抗原、(1-3)-β-D葡聚糖未見明顯異常。考慮診斷：①顱內(nèi)感染:病毒性腦炎？AE？②繼發(fā)性癲癇？

入院后相繼完善各項檢查，頭顱MRI(圖1)示①輕度脫髓鞘；②雙側(cè)乳突炎癥，余未見明顯異常。腰椎穿刺腦脊液壓力450 cmH2O，腦脊液常規(guī)細(xì)胞數(shù)正常，單核比例增高，生化未見明顯異常，3 d后腦脊液及血清NMDAR抗體檢查示陽性(表1)。EEG檢查示各導(dǎo)多量θ節(jié)律及少量δ刷活動發(fā)放，未見尖、棘波發(fā)放。描記過程中出現(xiàn)數(shù)十次嘴角及頭部向左側(cè)或右側(cè)強直樣動作，每次持續(xù)幾秒左右，同步EEG未見尖棘波及背景活動的異常改變。中度異常EEG，背景活動慢，各導(dǎo)可見多量慢波及額顳區(qū)δ刷活動(圖2)。綜合考慮診斷:①AE；②繼發(fā)性癲癇。

圖1 本例患者的頭顱MRI結(jié)果。A：FLAIR序列成像示雙側(cè)大腦半球?qū)ΨQ，灰白質(zhì)形態(tài)、位置、信號未見明顯異常；B：DWI上未見異常高信號。

圖2 本例患者的EEG結(jié)果。A：患者安靜狀態(tài)下以3～6 Hz δ、θ混合活動為背景，額顳區(qū)慢波上復(fù)合多量低波幅快波(δ刷活動)，未見枕區(qū)優(yōu)勢α節(jié)律及睡眠周期，為中度異常EEG；B：描記時監(jiān)測到患者口面部抽動，EEG為肌電偽差，未見異常放電等發(fā)作期圖形；C:經(jīng)治療后患者復(fù)查EEG，清醒閉目狀態(tài)下枕區(qū)可見8 Hz α節(jié)律，有睡眠周期出現(xiàn)，為正常EEG。

表1 本例患者的腦脊液及血清自身免疫性腦炎相關(guān)抗體結(jié)果比較

結(jié)合臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果，本例患者考慮抗NMDAR腦炎合并口面部運動障礙。后給予降低顱內(nèi)壓、人免疫球蛋白調(diào)節(jié)免疫功能、醒腦、營養(yǎng)神經(jīng)、維持水電解質(zhì)平衡藥物及對癥治療。治療1月余，患者病情好轉(zhuǎn)，問話可正確對答，記憶力、計算力稍差。腦脊液常規(guī)生化、細(xì)胞學(xué)、病毒全套未見明顯異常，血清及腦脊液NMDAR抗體仍陽性。再次復(fù)查EEG示正常EEG。病情逐漸好轉(zhuǎn)，家屬要求出院觀察。

2 文獻匯總分析

2.1 文獻復(fù)習(xí)的數(shù)據(jù)來源

以“抗NMDAR腦炎、腦電圖”為檢索詞，關(guān)鍵詞/篇名為檢索項，在萬方和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中進行檢索，檢索到51篇文獻(2013～2020年)有關(guān)抗NMDAR腦炎患者的病例分析和個案報道。篩選出的案例信息準(zhǔn)確完整且符合國家抗NMDAR腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。病例共546例，將其作為文獻資料的來源。

2.2 提取數(shù)據(jù)

主要提取以下信息：①集中整理所有病例患者的基本信息，包括性別、年齡、癥狀及病史等；②上感癥狀，主要包括精神異常、異常運動和自主神經(jīng)功能紊亂、言語和意識障礙等；③影像學(xué)資料、頭顱核磁共振(MRI)異常、EEG非特異性改變；④ 血清免疫學(xué)檢測，主要包括抗NMDAR抗體情況以及白細(xì)胞數(shù)量。

統(tǒng)計共546個病例，其中兒童(年齡<14歲)165例(30.2%)。男性284例，女性262例?；颊叩纳细邪Y狀中精神異常323例(59.1%)；出現(xiàn)異常運動的患者240例(44%)；出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂患者183例(33.5%)；出現(xiàn)言語和意識障礙的患者分別是179例(32.8%)和176例(32.7%)。

輔助檢查：統(tǒng)計患者頭顱MRI以及EEG檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR腦炎患者EEG異常共有396例(72.5%)；其中出現(xiàn)局灶性或廣泛性慢波186例；δ刷狀樣波形80例，癇樣放電68例?；颊叩念^顱MRI呈邊緣葉腦炎特征共有236例(43.2%)。血清免疫學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)患者抗NMDAR抗體有396例呈現(xiàn)陽性；出現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)量異常增高的患者147例(27.0%)。

3 討論

文獻復(fù)習(xí)抗NMDAR腦炎的病例報道男女患者比例接近1∶1，這一結(jié)果與國內(nèi)外報道的男女比例約為1∶4稍有差異，抗NMDAR腦炎臨床表現(xiàn)多樣，在精神異常、異常運動和自主神經(jīng)功能紊亂、言語和意識障礙等方面均有報道。影像學(xué)的陽性率43.2%與以往報道基本一致，而EEG異常率72.5%相比以往報道的90%以上略有降低，本文報道的1例患者EEG結(jié)果為廣泛性θ節(jié)律及少量δ刷活動發(fā)放，未見尖、棘波發(fā)放，與文獻復(fù)習(xí)統(tǒng)計結(jié)果中抗NMDAR腦炎患者的EEG異常共有396例(72.5%)，其中有δ刷狀樣波形80例EEG結(jié)論相一致。

抗NMDAR腦炎是自身免疫性腦炎中最常見的一種，以年輕人多見，主要臨床表現(xiàn)為精神癥狀以及行為異常。本文報道的1例臨床特點與文獻[4]相似：①前驅(qū)癥狀期：4 d前開始出現(xiàn)行為異常，不認(rèn)識家人，說胡話、伴全頭脹痛、惡心、嘔吐并伴有發(fā)熱，為首發(fā)癥狀；②不自主運動與自主神經(jīng)功能障礙期：1 d前出現(xiàn)發(fā)作性意識不清，間斷努嘴、咀嚼動作、并口角向右運動，持續(xù)時間短暫，反復(fù)出現(xiàn)，間斷有口吐白沫；③恢復(fù)期：治療1月余，患者病情好轉(zhuǎn)，問話可正確對答，記憶力、計算力稍差，正常EEG，病情逐漸好轉(zhuǎn)?？筃MDAR腦炎患者因發(fā)病初期突出的精神癥狀，常被誤診為原發(fā)性精神病或病毒性腦炎，需要臨床醫(yī)生提高對抗NMDAR腦炎的認(rèn)識，及早對可疑患者行抗體檢測予以鑒別?，F(xiàn)臨床對該病診斷主要依賴于腦脊液和血清中抗體檢測，但抗體檢測存在假陽性和假陰性。另外，過于依賴自身抗體檢測陽性有時會導(dǎo)致治療的延遲，故臨床中需要其他的檢測手段幫助診斷。有研究發(fā)現(xiàn)，64例患者中，抗體陽性者32例，抗體陰性者32例，提示抗體陰性患者也可能是AE，故診斷該疾病不能完全依賴抗體檢測[5]。

抗NMDAR腦炎患者中，90%以上出現(xiàn)EEG異常，而影像學(xué)的陽性率不到50%[6]，抗NMDAR腦炎診斷中EEG檢查較影像學(xué)檢查更敏感，且在早期診斷中具有重要意義。同時，因抗NMDAR腦炎患者有豐富的不自主運動及精神癥狀，癲癇與運動障礙的鑒別診斷較為困難，臨床上存在抗癲癇藥物過量使用的現(xiàn)象，易造成許多不良后果[7]，因此EEG檢查對于抗NMDAR腦炎與癲癇的診斷、鑒別診斷和指導(dǎo)用藥有重要作用。有研究表明，EEG檢查比其他任何方法都優(yōu)越，它能較早、較準(zhǔn)確地反映腦組織受損情況，可作為了解腦細(xì)胞損害的指標(biāo)[8]。極度δ刷是指抗NMDAR腦炎患者在清醒期和睡眠期雙側(cè)大腦半球出現(xiàn)廣泛、持續(xù)的0.3～1.0 Hz的δ波復(fù)合β波活動，成人發(fā)生率為16%～41%，其前頭部較突出，與早產(chǎn)兒不成熟的腦電活動類似。極度δ刷出現(xiàn)于抗NMDAR腦炎的初期，主要見于高峰期，恢復(fù)期逐漸消失[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，極度δ刷既不是不自主運動產(chǎn)生的偽跡，也不是抗癲癇藥物或鎮(zhèn)靜藥物所致的藥物相關(guān)性快波，且與睡眠周期無關(guān)，而是抗NMDAR腦炎特異的EEG活動，因此臨床中若發(fā)現(xiàn)極度δ刷應(yīng)高度懷疑抗NMDAR腦炎[10]可能?？筃MDAR腦炎患者通過免疫治療后，極度δ刷逐漸變得不那么明顯，出現(xiàn)頻率也降低，可在幾周或幾月內(nèi)完全消失，但也有報道稱極度δ刷可持續(xù)存在2年之久[11]。隨著臨床癥狀的好轉(zhuǎn)，EEG逐步恢復(fù)正?；蜉p度異常，可以作為評估腦功能狀態(tài)最直接的反映。

EEG檢查用于抗NMDAR腦炎患者預(yù)后的判斷是近年來研究的熱點。極度δ刷影響抗NMDAR腦炎患者預(yù)后的相關(guān)研究較多，但爭議較大。有文獻報道，極度δ刷與患者病程長短相關(guān)，患者EEG出現(xiàn)δ刷，其住院時間更長、預(yù)后更差[7]。但另一項研究發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR腦炎患者EEG出現(xiàn)極度δ刷其恢復(fù)期中位改良Rankin量表評分為0分(0～3分)，提示預(yù)后較好[12]。Gitiaux等[13]通過對抗NMDAR腦炎患者的長期隨訪發(fā)現(xiàn)，有或無極度δ刷兩組患者預(yù)后并無顯著差異，表明極度δ刷在預(yù)測不良預(yù)后方面無特異性。樣本量過少、檢驗效能過低可能造成不同研究結(jié)果的差異。除了極度δ刷，其他EEG模式也影響抗NMDAR腦炎患者的預(yù)后。雖然EEG在評價抗NMDAR腦炎預(yù)后方面存在較大的爭議，無統(tǒng)一定論，但特異性EEG活動對于抗NMDAR腦炎患者的診斷及預(yù)后的判斷仍具有提示意義，而且隨著研究的深入，EEG對患者預(yù)后的評價將會更加可靠。

結(jié)合本例患者出現(xiàn)臨床發(fā)作，間斷努嘴、咀嚼動作、并口角右運動，持續(xù)時間短暫，患者腦脊液及血清NMDAR抗體陽性，行16道EEG檢查示各導(dǎo)多量θ節(jié)律及額顳區(qū)δ刷活動發(fā)放，未見尖、棘波發(fā)放，蝶骨電極(—)。描記過程中出現(xiàn)數(shù)十次嘴角及頭部向左側(cè)或右側(cè)強直樣動作，每次持續(xù)幾秒左右，同步EEG未見尖棘波及背景活動的異常改變，結(jié)合表現(xiàn)為不伴有同步出現(xiàn)的異常EEG活動，僅見肌電干擾和動作偽差，這就證實了這次臨床發(fā)作不是一次癲癇發(fā)作，而是抗NMDAR腦炎合并口面部運動障礙。EEG作為一種方便、安全、無創(chuàng)、經(jīng)濟實用的檢查方法，常用來監(jiān)測抗NMDAR腦炎患者癲癇樣放電、非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)以及鑒別異常運動等，是評估抗NMDAR腦炎的一種敏感工具，在抗NMDAR腦炎診斷方面具有重要作用[14]。

綜上所述，如臨床上遇到精神行為改變，伴有癲癇發(fā)作、異常的姿勢或運動及自主神經(jīng)功能異常中樞性通氣不足等癥狀的患者，需考慮抗NMDAR腦炎的可能。抗NMDAR腦炎患者90%以上EEG都呈現(xiàn)異常[6]，而特異性的EEG異常表現(xiàn)有助于抗NMDAR腦炎的早期診斷、指導(dǎo)治療和康復(fù)，特別是影像學(xué)或腦脊液抗體檢查陰性的病例應(yīng)給予長時程EEG監(jiān)測，可對抗NMDAR腦炎這一疾病，尤其是合并口面部運動障礙或癲癇的鑒別診斷提供足夠可信的依據(jù)。