李旭艷 董紅宇

首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院北京市石景山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100049

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種慢性、系統(tǒng)性、自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為對(duì)稱性、進(jìn)展性、侵蝕性多關(guān)節(jié)炎[1]。骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)是RA患者最常見的并發(fā)癥之一，以骨量減低、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征[2-3]。RA患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率是健康人群的2倍[4]，骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率是健康人群的1.5倍[5]。研究[6-8]顯示，RA患者髖部骨折、椎體骨折及其他部位骨折風(fēng)險(xiǎn)均增加。最近發(fā)表的13項(xiàng)觀察性研究[9]的薈萃分析表明，與一般人群相比，RA患者的總體骨折風(fēng)險(xiǎn)更高，且椎體和髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。

慢性炎癥是RA局部及全身骨量流失的病理機(jī)制，RA患者可釋放多種炎癥因子，包括腫瘤壞死因子α(tumor necrotic factor alpha，TNF-α)、白介素1(interleukin-1，IL-1)、白介素6(interleukin-6，IL-6)及白介素17(interleukin-17，IL-17)等，這些炎癥因子可活化破骨細(xì)胞而促進(jìn)骨吸收[10-13]。此外，糖皮質(zhì)激素的使用、運(yùn)動(dòng)減少、鈣及維生素D缺乏等因素均可促進(jìn)RA患者局部及全身骨量流失[14]。

雙能X線(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)是骨質(zhì)疏松診斷和評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)，然而，由于費(fèi)用較高且設(shè)備價(jià)格昂貴等原因，使DXA的廣泛應(yīng)用受限。2008年，WHO研發(fā)了骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(Fracture Risk Assessment Tool，F(xiàn)RAX)來(lái)評(píng)估未來(lái)10年主要(椎體、前臂、髖部及肱骨)骨質(zhì)疏松性骨折及髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)[15]。

FRAX中包含了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床危險(xiǎn)因素，如性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、父母髖部骨折史、既往脆性骨折史、飲酒、吸煙、糖皮質(zhì)激素使用、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松及股骨頸骨密度(bone mineral density，BMD)[16-17]。

FRAX已被應(yīng)用于評(píng)估炎性關(guān)節(jié)炎患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)中[18-19]。以往國(guó)內(nèi)應(yīng)用FRAX評(píng)估RA患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的研究較少，且針對(duì)RA病程、病情活動(dòng)度、RF、抗CCP、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用等因素的系統(tǒng)性研究很少，本研究以RA患者為研究對(duì)象，利用FRAX系統(tǒng)分析病程、病情活動(dòng)度、RF、抗CCP、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用等因素對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響，更具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 材料和方法

1.1一 般資料

回顧性分析2013年至2019年于北京市石景山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科就診且資料完整的RA患者，年齡43～84歲。診斷符合1987年或2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì) RA分類標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病、成骨不全、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、慢性肝炎、腎功能不全、慢性營(yíng)養(yǎng)不良、吸收障礙等其他影響骨代謝疾病的患者。

收集患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料及臨床資料，包括年齡、性別、身高、體重、BMI、吸煙史、酒精攝入(每日飲酒是否超過(guò)3個(gè)單位：白酒>100 mL、啤酒>200 mL)、脆性骨折史、父母髖部骨折史、糖皮質(zhì)激素使用情況(每日口服潑尼松≥5 mg，療程≥3個(gè)月)、股骨頸BMD、DAS28、類風(fēng)濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(抗CCP)等。

1.2 方法

1.2.1骨密度測(cè)量：采用雙能X線骨密度儀(Hologic Discovery WI))測(cè)量左側(cè)股骨頸骨密度。

1.2.2FRAX：訪問(wèn)網(wǎng)址http://www.shef.ac.uk/FRAX 計(jì)算患者未來(lái)10主要骨質(zhì)疏松性骨折及髖部骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)患者未來(lái)10年骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分為低、中、高3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組。低危組：主要骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)<10 %、髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)<3 %；高危組：主要骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)>20 %、髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)>10 %；中危組介于兩者之間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入符合條件的RA患者206例，其中女性176例(85.4 %)，男性30例(14.6 %)，絕經(jīng)后女性167例(94.9 %)；平均年齡(62.7±9.5)歲；BMI(24.42±3.65)kg/m2；平均絕經(jīng)年齡50(48.0～51.0)歲；平均絕經(jīng)時(shí)間13(8.0～20.5)年；平均病程6(2.0～16.5)年；DSA28 (5.14±1.59)；吸煙者20例(9.7 %)；每日飲酒超過(guò)3個(gè)單位者10例(4.9 %)；應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者58例(28.1 %)，平均激素日劑量10(5.6～15.0)mg、累積量3600(500～7 200)mg、使用時(shí)間6(4.3～24)個(gè)月；既往骨折52例(25.2 %)，其中足/踝骨折17例，椎體骨折14例，腕骨折8例，髖骨折3例，骨盆骨折3例，其他部位骨折(脛腓骨、肘、手指等)7例；父母有髖部骨折者0例；RF陽(yáng)性者163例(79.9 %)；抗CCP陽(yáng)性者101例(49.0 %)。見表1。

表1 RA患者一般臨床資料

2.2 根據(jù)10年內(nèi)主要骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)分組

低危組138例、中危組53例、高危組15例，因高危組例數(shù)太少，將中危組與高危組合并為一組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果顯示，中高危組年齡、絕經(jīng)時(shí)間、RA病程、病情活動(dòng)度、應(yīng)用激素及既往脆性骨折患者比例均高于低危組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組性別、絕經(jīng)后女性比例、絕經(jīng)年齡、BMI、早絕經(jīng)比例(絕經(jīng)年齡<45歲)、吸煙、飲酒方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者糖皮質(zhì)激素日劑量及使用時(shí)間、RF及抗CCP陽(yáng)性率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 10年主要骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)分組

2.3 根據(jù)10年內(nèi)髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)分組

如表3所示，根據(jù)RA患者10年內(nèi)髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)分組，低危組120例，中危組69例，高危組17例(中高危組86例)。結(jié)果顯示，中高危組患者全部為絕經(jīng)后女性，且年齡、絕經(jīng)時(shí)間、RA病程、病情活動(dòng)度、應(yīng)用激素及既往脆性骨折患者比例均高于低危組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組性別、絕經(jīng)后女性比例、絕經(jīng)年齡、BMI、早絕經(jīng)比例、吸煙、飲酒方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者糖皮質(zhì)激素日劑量及使用時(shí)間、RF及抗CCP陽(yáng)性率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 10年髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)分組

2.4 根據(jù)抗CCP是否陽(yáng)性分組

如表4所示，抗CCP陽(yáng)性者101例，抗CCP陰性者74例，抗CCP陽(yáng)性組病情活動(dòng)度及應(yīng)用激素比例均高于抗CCP陰性組，而BMI低于抗CCP陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組10年內(nèi)主要骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)及髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 根據(jù)抗CCP是否陽(yáng)性分組

2.5 根據(jù)RF是否陽(yáng)性分組

如表5所示，RF陽(yáng)性者163例，RF陰性者41例，RF陽(yáng)性組病情活動(dòng)度及應(yīng)用激素比例均高于RF陰性組，而BMI低于RF陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組10年內(nèi)主要骨折風(fēng)險(xiǎn)及髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表5 根據(jù)RF是否陽(yáng)性分組

3 討論

FRAX中未將RA病程及病情活動(dòng)度列為骨折風(fēng)險(xiǎn)的參考評(píng)估因素，而這兩個(gè)因素是RA患者骨侵蝕及骨質(zhì)疏松的重要影響因素。Meng等[20]首次應(yīng)用FRAX工具評(píng)估中國(guó)RA患者骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，RA病程及病情活動(dòng)度是中國(guó)RA患者骨質(zhì)疏松性骨折的重要危險(xiǎn)因素。Ratanapha等[21]以232例RA患者為研究對(duì)象，結(jié)果顯示RA病程及病情活動(dòng)度是RA患者骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)因素。日本的一項(xiàng)研究[22]納入了3 972例RA患者，結(jié)果提示三個(gè)骨折風(fēng)險(xiǎn)組之間病情活動(dòng)度有顯著差異。其他的一些研究[27-30]也得出類似的結(jié)論。我們的研究結(jié)果顯示，病程長(zhǎng)、病情活動(dòng)度高的RA患者10年內(nèi)主要骨質(zhì)疏松性骨折及髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)更高，與以往研究結(jié)果相符。

糖皮質(zhì)激素(GC)在RA患者骨質(zhì)疏松中的作用爭(zhēng)議較多。一項(xiàng)研究[23]顯示，RA患者每日2.5～7.5 mg的GC仍然可增加骨質(zhì)疏松發(fā)生率。而Haugeberg及Ghazi等[24-25]研究表明小劑量GC(7.5 mg/d)可減慢RA患者骨密度下降。麻璨琛等[26]通過(guò)多元回歸分析證實(shí)，RA患者骨質(zhì)疏松及骨折的發(fā)生率與GC日劑量無(wú)明顯相關(guān)，而與GC使用時(shí)間有關(guān)。而Ratanapha等[21]以FRAX為模型的研究發(fā)現(xiàn)，GC日劑量及累積量與RA患者未來(lái)10年骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)間無(wú)明顯相關(guān)性。本研究顯示，GC日劑量及使用時(shí)間與RA患者骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但中高風(fēng)險(xiǎn)骨折組GC使用時(shí)間較低風(fēng)險(xiǎn)組長(zhǎng)，且本研究中應(yīng)用GC療程<1年的RA患者骨折發(fā)生率為12.5 %，而療程>1年的RA患者骨折發(fā)生率為26.0 %，骨折發(fā)生率隨GC療程增加而升高。但主要原因可能是應(yīng)用GC患者比例過(guò)低(本研究28.1 %，Ratanapha等40 %)，導(dǎo)致未得出統(tǒng)計(jì)性差異。此外，F(xiàn)RAX模型中未區(qū)分GC使用劑量及療程對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響，也是未能得出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的原因之一。因此，我們?nèi)越ㄗh，長(zhǎng)期口服GC的RA患者定期監(jiān)測(cè)骨密度，警惕骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生，而不能僅通過(guò)FRAX評(píng)估的骨折風(fēng)險(xiǎn)來(lái)進(jìn)行管理和治療。

對(duì)于RF及抗CCP在骨侵蝕及骨質(zhì)疏松中的作用存在一定爭(zhēng)議。一部分研究認(rèn)為RF、抗CCP是RA患者骨侵蝕及骨流失的重要危險(xiǎn)因素，可增加RA患者骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)[27-33]，然而，以國(guó)內(nèi)為代表的一些研究[34-35]并未發(fā)現(xiàn)RF、抗CCP與RA患者10年骨折風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性。本研究顯示，RF、抗CCP陽(yáng)性與陰性患者間10年骨折風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)內(nèi)與國(guó)外研究結(jié)果差異可能由納入研究人群不同所致，未來(lái)仍需要大樣本的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究以中國(guó)RA患者為研究對(duì)象，利用FRAX工具系統(tǒng)分析RA病程、病情活動(dòng)度、RF、抗CCP、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用等因素對(duì)患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響，結(jié)果表明，RA患者絕經(jīng)時(shí)間長(zhǎng)、病程長(zhǎng)、病情活動(dòng)度高者骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)更高，提示這些因素與RA骨質(zhì)疏松性骨折相關(guān)，而FRAX模型中并未將絕經(jīng)時(shí)間、RA病程及病情活動(dòng)度列為骨折風(fēng)險(xiǎn)的參考評(píng)估因素。因此，可能低估了這部分患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，因此，臨床中對(duì)RA患者進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在應(yīng)用FRAX同時(shí)，應(yīng)綜合考慮上述骨折危險(xiǎn)因素，對(duì)這部分患者更應(yīng)重視骨質(zhì)疏松的防治，對(duì)改善患者預(yù)后、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)、減輕疾病負(fù)擔(dān)有重要意義。

本研究存在一定局限性。首先，作為回顧性研究，某些數(shù)據(jù)可能存在回憶偏倚，如處方糖皮質(zhì)激素劑量可能與患者實(shí)際服用量不同，絕經(jīng)年齡、父母骨折史等均可能存在一定偏倚。其次，研究數(shù)據(jù)來(lái)源于單中心，樣本量較小，代表性不充分，結(jié)論仍需要更好的前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。再次，本研究中患者大部分接受了雙膦酸鹽及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑等抗骨質(zhì)疏松藥物的干預(yù)，對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)有一定影響，因此，接受藥物治療的RA患者發(fā)生骨折的概率可能與未接受藥物治療的患者不同。