徐璐茜 祁雪玲 王 娟 熊 暢 余進(jìn)進(jìn) 王 元

1 江南大學(xué)無(wú)錫醫(yī)學(xué)院，江蘇省無(wú)錫市 214122； 2 江南大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科

宮頸癌是危害女性生命的三大癌癥之一。據(jù)2018年癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告，全球新發(fā)宮頸癌56.9萬(wàn)例，31.1萬(wàn)人死亡，發(fā)病率與死亡率在女性惡性腫瘤中均處于第四位[1]。初次就診時(shí)，約13%的患者腫瘤已轉(zhuǎn)移至近處或遠(yuǎn)處器官，被確診為Ⅳ期宮頸癌[2-3]。與未發(fā)生轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者的5年生存率91.5%相比，轉(zhuǎn)移性宮頸癌的5年生存率僅僅約 16.5%[4]。肺是Ⅳ期宮頸癌患者實(shí)體器官轉(zhuǎn)移最常見的部位(59%)，其次是骨(23%)、肝(16%)和腦(2%)[5]。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于初次診斷時(shí)確診為宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者的研究多為小樣本研究或個(gè)案報(bào)道，對(duì)患者生存的影響因素研究較少，且常用的TNM分期系統(tǒng)在準(zhǔn)確區(qū)分此類患者個(gè)體生存差異方面存在局限性，因此構(gòu)建準(zhǔn)確有效的個(gè)體化預(yù)測(cè)宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后模型具有重要的臨床意義。近年來(lái)，列線圖作為疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后評(píng)估的工具在臨床實(shí)踐中得到了廣泛應(yīng)用，它能夠?qū)?fù)雜的回歸方程(如Cox回歸、Logistic回歸等)轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢暬膱D形，有助于臨床醫(yī)生根據(jù)圖形快速、準(zhǔn)確地計(jì)算疾病發(fā)生概率及判斷患者預(yù)后[6]。因此，本研究基于美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)(Surveillance,Epidemiology,and End Results, SEER),回顧性分析2010—2013年初診即為宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，旨在探索其獨(dú)立預(yù)后因素，構(gòu)建預(yù)測(cè)宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者1、3年癌癥特異生存率(Cancer-specific survival, CSS)的列線圖，以指導(dǎo)臨床治療決策和預(yù)后判斷。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過SEER*Stat軟件(8.3.6版本)收集2010—2013年間初診為IVB期宮頸癌的患者。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理診斷為宮頸癌；(2)初次診斷時(shí)，明確為IVB期且僅發(fā)生肺轉(zhuǎn)移；(3)診斷年齡≥18歲，婚姻、病理資料、治療情況等信息完整；(4)隨訪信息完整，死因僅為宮頸癌。排除多源性腫瘤、轉(zhuǎn)移情況未知或合并其他遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移、隨訪信息不完整、生存時(shí)間不足1d、死亡狀態(tài)未知的病例。最終，篩選出270例患者納入本研究。本研究以確診為宮頸癌肺轉(zhuǎn)移為隨訪起點(diǎn)，終點(diǎn)為癌癥特異性死亡或末次隨訪(2016年12月31日)。

1.2 臨床病理因素 提取診斷年齡、種族、婚姻狀態(tài)、組織學(xué)等級(jí)、組織學(xué)類型、TNM分期、腫瘤直徑大小、原發(fā)灶手術(shù)、放療和化療情況的數(shù)據(jù)，進(jìn)行生存分析以評(píng)估不同因素與預(yù)后的關(guān)聯(lián)。其中，年齡的最佳截?cái)嘀?Cut-off point)通過X-Tile 3.6軟件獲得，按照截點(diǎn)分組為≤58歲、59～66歲和≥67歲；種族中其他組為居住在美國(guó)的印第安人、亞洲人和太平洋島民；腫瘤直徑大小因素參照FIGO 2018版宮頸癌分期，分組為<2cm、2～4cm、≥4cm，部分患者此信息不全，定義為未知組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS23.0軟件進(jìn)行資料的統(tǒng)計(jì)描述，Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，Log-rank法進(jìn)行單因素分析，將單因素分析有意義的變量納入Cox多因素回歸分析，得到患者的獨(dú)立預(yù)后因素。應(yīng)用R軟件(3.6.3版本)繪制Kaplan-Meier生存曲線及構(gòu)建預(yù)測(cè)列線圖。對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，采用一致性指數(shù)(Consistency index, C-index)評(píng)估列線圖的精確性，C-index越接近1表示模型精確度越高；采用ROC曲線下面積(Area under ROC curve, AUC)評(píng)價(jià)列線圖的區(qū)分度，AUC值越接近1表示該模型區(qū)分度越高[7]；采用Bootstrap法進(jìn)行等量有放回1 000次重采樣繪制校準(zhǔn)圖，驗(yàn)證列線圖預(yù)測(cè)的生存情況與實(shí)際生存情況的符合度。P<0.05表明差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料 本研究納入270例宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者，基線資料見表1?；颊咧形浑S訪時(shí)間為7個(gè)月，1年及3年CSS分別為35.3%和17.2%。

表1 270例宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者的基線資料

2.2 影響患者預(yù)后的單因素分析 單因素Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示(表1)，年齡、婚姻狀態(tài)、組織學(xué)等級(jí)、T分期、原發(fā)灶手術(shù)、放療情況、化療情況均與宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者的癌癥特異生存顯著相關(guān)(P<0.05)。而種族、組織學(xué)類型均與患者癌癥特異生存無(wú)顯著相關(guān)性(P=0.423,P=0.308)。相應(yīng)變量的生存曲線見圖1。

2.3 影響患者預(yù)后的多因素分析 Cox多因素分析結(jié)果顯示(表2)，年齡、婚姻狀態(tài)、T分期、放療情況與化療情況5個(gè)因素是影響宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者CSS的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)。其中，年齡≥67歲、未婚、T3期、T4期是CSS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；放療、化療是獨(dú)立保護(hù)因素。

表2 宮頸癌肺轉(zhuǎn)移預(yù)后多因素Cox回歸分析

2.4 預(yù)測(cè)列線圖的構(gòu)建與驗(yàn)證 將Cox多因素分析得出的5個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素(年齡、婚姻狀態(tài)、T分期、放療情況及化療情況)納入列線圖的繪制，構(gòu)建宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者1、3年CSS的預(yù)測(cè)列線圖(圖2)。通過列線圖可得到各預(yù)后因素的不同分類對(duì)應(yīng)分值標(biāo)尺上的積分，各積分的總和記為總分，在總分標(biāo)尺上向下畫一條垂直線，即可得到患者1、3年的特異生存率?？偡衷礁?，提示患者預(yù)后越差。列線圖內(nèi)部驗(yàn)證得出C-index值為0.690(95%CI=0.655～0.725)，表示模型具有良好的預(yù)測(cè)精度。采用Bootstrap法進(jìn)行等量有放回1 000次重采樣繪制校準(zhǔn)圖，顯示列線圖預(yù)測(cè)1、3年CSS的校準(zhǔn)曲線均靠近理想情況的紅色虛線，呈現(xiàn)較好的一致性，表示預(yù)測(cè)的生存概率與實(shí)際生存情況具有較好的符合度(圖3)。列線圖預(yù)測(cè)確診后1年、3年的區(qū)分度分別為0.749和0.733(圖4)。

圖2 預(yù)測(cè)宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者1、3年癌癥特異性生存率的列線圖

圖3 內(nèi)部驗(yàn)證列線圖的校準(zhǔn)曲線

圖4 ROC曲線

3 討論

從癌癥轉(zhuǎn)移患者的遠(yuǎn)期生存考慮，明確患者的預(yù)后因素并開發(fā)可靠的生存預(yù)測(cè)模型具有重要的臨床意義。列線圖作為預(yù)測(cè)疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后評(píng)估的可視化工具，已被應(yīng)用于評(píng)價(jià)多種癌癥遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，并都展示了良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[8-10]。當(dāng)前國(guó)內(nèi)外關(guān)于初診即確診為宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者的生存預(yù)測(cè)仍缺乏可靠的模型。因此，本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建預(yù)測(cè)宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的列線性生存率的校準(zhǔn)曲線圖。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)覆蓋了美國(guó)18個(gè)州和地區(qū)的人口，具有多中心、大樣本且基于現(xiàn)實(shí)事件的特點(diǎn)[11]，隨訪相對(duì)完整，利用該數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析將會(huì)有顯著的優(yōu)勢(shì)和可信度。

本研究通過Cox多因素回歸分析得出，年齡≥67歲、未婚、T3期及T4期是宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者CSS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究顯示高齡是影響Ⅳ期宮頸癌患者預(yù)后的重要因素，≥70歲患者預(yù)后最差[12]，與本研究結(jié)果基本一致。本研究中未婚患者較其他婚姻狀態(tài)的患者預(yù)后差，同樣的結(jié)果出現(xiàn)在初診確診為宮頸癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究中[13]，原因可能是已婚患者在腫瘤診斷后可能會(huì)得到更多來(lái)自家人的關(guān)懷與支持，離婚或喪偶的患者壓力承受能力更強(qiáng)。本研究中T3、T4期患者預(yù)后較差，中位生存時(shí)間分別為7個(gè)月和5個(gè)月(95%CI=5.131～8.869，95%CI= 3.503～6.497)。T分期作為腫瘤進(jìn)展的重要指標(biāo)，據(jù)報(bào)道與晚期宮頸癌肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生也有關(guān)[14]。此外，Cox多因素回歸分析結(jié)果顯示，放療、化療是CSS的獨(dú)立保護(hù)因素。據(jù)報(bào)道，放療、化療也是宮頸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者總體生存的獨(dú)立因素[8]。Mukai等[15]研究發(fā)現(xiàn)放射治療對(duì)ⅣB期宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者安全有效，患者1年總生存率為47.2%，中位生存期為9個(gè)月。國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南推薦貝伐珠單抗聯(lián)合全身化療作為宮頸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[16]。臨床研究已經(jīng)證明順鉑加紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗，或托泊替康加紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗，對(duì)Ⅳ期宮頸癌患者是有效的，可延長(zhǎng)患者的生存期[17-18]。有研究顯示[19]組織學(xué)分化程度是早期宮頸癌治療后肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但本研究將組織學(xué)等級(jí)納入Cox多因素回歸分析后，其未顯示出與患者CSS的顯著相關(guān)性。究其原因可能是：組織學(xué)等級(jí)是腫瘤惡性程度和侵襲力的表現(xiàn)，本研究中初診即確診發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的條件已經(jīng)對(duì)腫瘤的惡性程度進(jìn)行了一定的限定，患者預(yù)后可能更多受其身體狀況和病情進(jìn)展的影響，在較短的生存期中組織學(xué)等級(jí)難以表現(xiàn)出差異。本研究單因素結(jié)果顯示原發(fā)灶手術(shù)與患者CSS顯著相關(guān)，但將其納入Cox多因素回歸分析后未顯示出與患者CSS的顯著相關(guān)性。長(zhǎng)期以來(lái)，晚期宮頸癌患者不再考慮手術(shù)切除或已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)此方面研究較少，本研究結(jié)果側(cè)面反映了即使發(fā)生遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，對(duì)宮頸癌原發(fā)部位的積極治療可能也是有益處的。

本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，確定了宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者的獨(dú)立預(yù)后因素，將各因素對(duì)患者預(yù)后的影響轉(zhuǎn)化為具體分值，并建立了國(guó)內(nèi)外首個(gè)宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)。從C-index和AUC值可以看出，該列線圖內(nèi)部驗(yàn)證預(yù)測(cè)效果良好，校準(zhǔn)圖也呈現(xiàn)良好的一致性，列線圖預(yù)測(cè)的生存率與實(shí)際生存率符合度較高，表明該模型具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。但本研究仍存在局限性：(1)本研究是一項(xiàng)回顧性分析，研究變量設(shè)計(jì)時(shí)存在變量選擇偏倚；(2)數(shù)據(jù)庫(kù)中缺少人乳頭瘤病毒感染狀況、腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)資料、肺轉(zhuǎn)移灶治療情況等信息，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；(3)數(shù)據(jù)庫(kù)中患者以白種人居多，為確保本模型的可靠性，需要將模型在不同國(guó)家進(jìn)行多中心的外部驗(yàn)證與調(diào)適。

綜上所述，本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，明確了初診即為宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者的獨(dú)立預(yù)后因素，成功構(gòu)建了此類患者的生存預(yù)測(cè)模型，該模型具有良好的準(zhǔn)確性和臨床應(yīng)用價(jià)值。今后的研究繼續(xù)將擴(kuò)大樣本量，納入多中心的本土患者進(jìn)行驗(yàn)證，并探索納入其他潛在預(yù)測(cè)因子以進(jìn)一步提高模型的預(yù)測(cè)精度和推廣價(jià)值。