曾文韜,胡楠荼,唐 杰,侯苗杰,狄海波
(杭州師范大學 國際植物狀態(tài)和意識科學研究所,浙江 杭州 311121)
近年來,先進的急救技術使以往無法救治的部分嚴重腦損傷患者現(xiàn)得以幸存。這些患者最初會陷入昏迷,喪失意識和睡眠-覺醒周期[1],2~4周后會自主睜眼,轉(zhuǎn)歸至無反應覺醒綜合征(unresponsive wakefulness syndrome, UWS)、最小意識狀態(tài)(minimally conscious state, MCS)或脫離最小意識狀態(tài)(emergence from minimally conscious state, EMCS)[2]?;杳浴WS及MCS統(tǒng)稱為意識障礙(disorders of consciousness, DOC)[2],由于EMCS與DOC高度相關,因此常與DOC一起討論。傷后時間超過28天的DOC稱持續(xù)性DOC(prolonged DOC, pDOC)[3]。
準確的意識評估可指導DOC患者的預后和治療,MCS患者比UWS患者預后更佳[4],對多種治療的反應性更好[5-7]。當前,修訂版昏迷恢復量表(Coma Recovery Scale-Revised, CRS-R)是DOC意識評估的金標準[8],但腦損傷導致的感覺運動功能受損、失語癥和運動不能癥等可導致該量表低估患者的意識水平[9]。近反射是個體注視近物時發(fā)生的雙眼匯聚、晶狀體調(diào)節(jié)及瞳孔收縮的3項偶聯(lián)反應的統(tǒng)稱[10]。近反射產(chǎn)生需被試者的主動注視且有多個大腦皮層區(qū)參與[11-13],因此近反射可能是pDOC意識評估中一個重要探索方向。本研究結合CRS-R對近反射在pDOC患者中的分類診斷價值進行探究。
1.1 一般資料 選取中國人民武裝警察部隊浙江省總隊醫(yī)院康復醫(yī)學中心包括EMCS在內(nèi)的pDOC患者33例,其中男26例,女7例,平均年齡(50.64±12.44)歲,具體臨床信息見表1。入組標準:(1)符合Multi-Society Task Force 1994年制定的植物狀態(tài)國際診斷標準[14],或符合Giacino等專家在2002年提出的MCS和EMCS國際診斷標準[15];(2)年齡大于18歲;(3)傷后時間超過28天;(4)生命體征穩(wěn)定;(5)行為評估、近反射實驗前后12小時內(nèi)未使用鎮(zhèn)靜藥物;(6)發(fā)病前未有嚴重視力障礙病史。排除標準:(1)存在斜視,眼部水平或垂直震顫等眼球位置不正常的狀態(tài);(2)連續(xù)2天無法持續(xù)睜眼,經(jīng)覺醒促進后仍未改善的患者;(3)無法自我維持頭部位置,經(jīng)家屬協(xié)助或?qū)嶒炚哒{(diào)整后仍無法對其清晰拍攝的患者。本研究經(jīng)杭州師范大學倫理委員會批準,研究對象或家屬均知情同意。
1.2 行為意識評估 被試者的基礎意識水平由1周內(nèi)3次CRS-R中的最優(yōu)結果確定。CRS-R包括聽覺、視覺、運動、口部運動/言語、交流和覺醒水平6個子量表,共23個條目。由操作人員對被試者逐一評估,再根據(jù)所有子量表中得分最高的條目評估被試者的意識水平。
1.3 近反射實驗 被試者處于自然光照條件下,取半臥位。將1 cm刻度尺貼紙貼于被試者左眼瞼下方(作為后續(xù)分析中的比例尺)后,將刺激物(黑色水筆)放至與被試者距離40 cm的遠點處(與被試者視線保持水平,并處于被試者雙眼連線正中)。對被試者下達 “兩眼平視前方,注視水筆” 指令后,開始將刺激物移至近點(與被試者距離8 cm處,其余同遠點)。同時采用200萬像素850 nm紅外窄帶攝像頭拍攝被試者在遠點和近點處的瞳孔狀況,重復測試4次。屈光不正(如近視、遠視)的被試者在矯正視力后進行實驗。采用ImageJ軟件計算被試者近反射實驗中遠點和近點瞳孔直徑差[16],選擇數(shù)字最大的結果納入后續(xù)分析。若被試者在近點的瞳孔直徑比遠點縮小≥0.1 mm,則判定為近反射陽性。
1.4 質(zhì)量控制 為防止主觀因素干擾,行為意識評估和近反射實驗過程中不告知被試者其余測試的結果。在1周內(nèi)對被試者進行3次CRS-R評估,近反射實驗會在被試者覺醒程度較高的時間進行。為避免被試者過度疲勞對實驗結果產(chǎn)生影響,CRS-R評估和近反射實驗不在同一個半天進行。
1.5 統(tǒng)計學分析 以CRS-R結果為金標準,考察近反射實驗對pDOC患者的分類診斷價值,繪制ROC曲線。
2.1 CRS-R評估 經(jīng)多次CRS-R評估后,診斷為EMCS的患者4例,MCS患者8例,UWS患者21例。患者反應最佳一次的各子量表得分詳見表1。
表1 入組患者的臨床資料、CRS-R和近反射實驗結果Table 1 Clinical data, CRS-R and near reflex test results of the recruited patients
2.2 近反射實驗 4名EMCS患者近反射結果均為陽性,平均瞳孔直徑變化為(-0.9±0.5)mm。7名MCS患者(7/8,87.5%)出現(xiàn)瞳孔收縮,近反射結果為陽性,平均瞳孔直徑變化為(-0.6±0.3)mm;1名MCS患者瞳孔直徑未見變化,近反射結果為陰性。8名UWS患者(8/21,38.1%)在指令下出現(xiàn)瞳孔收縮,近反射結果為陽性,平均瞳孔直徑變化為(-0.6±0.7)mm;13名UWS患者瞳孔直徑無變化或表現(xiàn)為擴張,平均瞳孔直徑變化為(0.2±0.2)mm,近反射結果為陰性。見表1。
2.3 近反射實驗結果的診斷價值 以CRS-R評估結果為金標準,近反射實驗結果對pDOC患者分類診斷的敏感性為91.7%,特異性為61.9%,見表2。ROC曲線分析如圖1,AUC為0.859(P=0.001)。
表2 近反射實驗結果的診斷價值(例)Table 2 Diagnostic value of near reflex test (cases)
圖1 近反射實驗ROC曲線Figure 1 ROC curve of near reflex test
本研究結果顯示,11名有意識(MCS/EMCS)患者(11/12,91.7%)近反射結果為陽性,13名無意識(UWS)患者(13/21,61.9%)為陰性,表明近反射產(chǎn)生需要被試者有一定的意識水平。當物體由遠移近時,個體需據(jù)指令注視該物體才會出現(xiàn)眼的近反射,有意識患者能遵照指令注視物體從而產(chǎn)生近反射,而無意識患者不能按指令注視物體因而不能產(chǎn)生近反射。
本研究中,有1名有意識(MCS)患者未出現(xiàn)近反射,而8名(8/21,38.1%)無意識(UWS)患者出現(xiàn)了近反射。值得注意的是,MCS近反射陰性患者(MCS8)的聽覺子量表得分為0分,結果可能與患者沒有聽到指令有關。2名近反射陽性的MCS患者(MCS1、MCS3)的聽覺子量表也為0分,可能未聽到指令卻被物體吸引并將目光跟隨物體移動,從而產(chǎn)生近反射。近反射陽性的8位UWS患者可能保留了一定的意識水平,但由于骨骼肌運動障礙等原因?qū)е缕錈o法被現(xiàn)有的金標準CRS-R正確診斷。
Feil等[17]的研究表明,雙眼會聚可產(chǎn)生完全類似于近反射的瞳孔收縮,單獨的晶狀體調(diào)節(jié)則不能。雙眼會聚需要被試者遵囑由遠及近地注視刺激物才可產(chǎn)生,所以近反射瞳孔收縮呈陽性可能提示被試者有意識且能遵囑。研究[11-13]發(fā)現(xiàn),近反射可誘發(fā)除初級視覺皮層外的視覺及額頂聯(lián)合皮層的激活。而關于意識神經(jīng)機制的主流觀點[18-19]認為,聯(lián)合皮層的交互活動在意識形成中起重要作用,作者以往的研究[20]也發(fā)現(xiàn),使用親人喚其名字的聲音刺激pDOC患者時,其聽覺聯(lián)合皮層的激活提示更好的預后。這些研究都支持近反射可能是一項較好的意識指標。
DOC患者往往有神經(jīng)系統(tǒng)的各種損傷,由此導致的運動功能障礙是較為常見的癥狀之一。功能性磁共振成像及腦電研究結果顯示,在行為檢查中未展現(xiàn)意識性行為反應的部分pDOC患者卻能進行打網(wǎng)球、握手等運動想象[9,21],提示他們?nèi)员A綦S意運動的策劃功能,只是無法支配骨骼肌產(chǎn)生運動。Fernández-Espejo等[22]的研究表明,此類患者運動皮層和丘腦間的雙側(cè)白質(zhì)連接嚴重受損,而這兩個腦區(qū)間的興奮性耦聯(lián)可能對運動執(zhí)行起著關鍵性作用。臨床對DOC患者的行為學評估往往依賴于其骨骼肌的運動執(zhí)行,這將導致有意識卻無法通過隨意運動表達的患者的誤診。近反射依賴于平滑肌活動,無需骨骼肌隨意運動,而其產(chǎn)生的前提是個體的主動注視,因而可檢測出有意識的患者。
綜上所述,近反射能較準確區(qū)分不同意識水平的pDOC患者。在臨床應用中,近反射有以瞳孔為效應器、不依賴骨骼肌隨意運動、可通過機械設備記錄、不依賴檢測者主觀判斷的優(yōu)勢,是一項潛在的、具有臨床推廣價值的行為意識評估指標。