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        Eph互作交換蛋白家族活性調(diào)控及調(diào)控異常相關(guān)疾病的研究進(jìn)展*

        2021-11-10 09:09:26吳英杰秦應(yīng)和
        中國病理生理雜志 2021年10期
        關(guān)鍵詞:乳腺癌小鼠信號

        陳 鳳, 吳英杰, 秦應(yīng)和

        (中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院,北京 100193)

        Eph(erythropoietin-producing hepatocellular carcinoma)互作交換蛋白(Eph-interacting exchange protein,Ephexin)是鳥苷酸交換因子(guanine nucleotide exchange factors,GEFs)家族的最大亞家族Dbl(diffuse B-cell lymphoma)的亞群之一,主要在Ephrin 配體與Eph受體介導(dǎo)的信號下激活,從而參與Rho蛋白的活性調(diào)節(jié)[1-2]。Rho 蛋白是一類分子大小為20~30 kD 左右的Ras 超家族成員之一,因其自身具有一段能將GTP 水解成GDP 的保守氨基酸序列,所以又叫Rho GTP 酶。RhoGEFs 是Rho 蛋白的三大調(diào)節(jié)因子之一,與Rho GTPase 活化蛋白(Rho GTPase-activating proteins,RhoGAPs)及Rho 鳥苷酸解離抑制因子(Rho guanine nucleotide dissociation inhibitors,RhoGDIs)共同控制非活性Rho-GDP 與活性Rho-GTP之間的動(dòng)態(tài)平衡,對細(xì)胞生長、遷移、凋亡、細(xì)胞周期、細(xì)胞骨架形成、基因表達(dá)及病毒感染等生理生化活動(dòng)至關(guān)重要。目前為止,已經(jīng)確認(rèn)5個(gè)與Eph互作的交換蛋白,根據(jù)發(fā)現(xiàn)的時(shí)間先后順序分別命名為Ephexin1、Ephexin2、Ephexin3、Ephexin4 和Ephexin5,它們都是Rho、Ras 相關(guān)的C3 肉毒毒素底物1(Rasrelated C3 botulinum toxin substrate 1,Rac1)和細(xì)胞分裂周期蛋白42(cell division cycle protein 42,Cdc42)等常見Rho 蛋白的GEFs。Ephexins 的鳥苷酸交換活性失調(diào)及Rho 蛋白激活異常都可能導(dǎo)致癌癥等諸多疾病的發(fā)生,所以了解Ephexins 活性調(diào)控的分子機(jī)制及Ephrin/Eph 信號如何參與調(diào)控Rho 蛋白的活性對Ephexins調(diào)控相關(guān)疾病的治療至關(guān)重要。

        1 Ephexins家族

        1.1 Ephexins 的結(jié)構(gòu)與功能 Ephexins 家族的共同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為含有一個(gè)由200 個(gè)氨基酸組成的Dbl homology(DH)結(jié)構(gòu)域和與其串聯(lián)的Pleckstrin homology(PH)結(jié)構(gòu)域。除了Ephexin5 之外,其它Ephexins 家族成員還含有一個(gè)SH3 結(jié)構(gòu)域。Ephexins 的功能域在同源蛋白中高度保守,其中DH 域主要負(fù)責(zé)GEFs的鳥苷酸交換活性,并與相鄰PH 域形成鳥嘌呤核苷酸交換反應(yīng)的最小催化單元,DH 域的結(jié)構(gòu)阻遏量決定了Ephexins 和Rho 蛋白之間的偶聯(lián)特異性,因此,一些Ephexins 成員對Rho 蛋白的鳥苷酸交換活性具有特異性[3]。而PH 域則協(xié)同促進(jìn)Rho 蛋白的活化,介導(dǎo)GEFs的亞細(xì)胞定位[4]。SH3域可以通過分子內(nèi)或分子間的互作而調(diào)節(jié)含有該結(jié)構(gòu)域的GEFs 的活性[5]。除此之外,一些Ephexins家族成員的其他結(jié)構(gòu)域也可以通過分子內(nèi)互作阻礙其鳥苷酸交換活性,比如Ephexin4 的N20 結(jié)構(gòu)域(第234 和378 位氨基酸之間的區(qū)域),Ephexin3 的N 端螺旋結(jié)構(gòu)域(Helix)及Helix 和DH 域之間一段富含脯氨酸的基序(PxxP)等。雖然第一個(gè)Ephexin 被發(fā)現(xiàn)距今已20 余年,但Ephexins 在生理和病理環(huán)境中的功能及調(diào)節(jié)機(jī)制最近才被揭示。

        1.2 Ephexins激活的分子機(jī)制

        1.2.1 Ephrin/Eph 信號對Ephexins活性的調(diào)控 細(xì)胞內(nèi)的Ephexins 主要受Ephrin/Eph 信號調(diào)控。Eph受體是哺乳動(dòng)物基因組中最大的受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)家族,屬于跨膜RTK超家族?;谛蛄型葱约皩phrinA和EphrinB配體的親和性,Eph受體分為EphA和EphB兩種。通常情況下,EphA 與EphrinA 互作,EphB 與EphrinB 互作。然而也有一些例外,例如,EphrinB2 和EphrinB3可以與EphA4結(jié)合,EphrinA5可以與EphB2結(jié)合[6-8]。Ephrin/Eph互作提供了一種獨(dú)特的雙向信號機(jī)制,即Eph受體誘導(dǎo)的信號稱為正向信號,Ephrin配體啟動(dòng)的信號稱為反向信號,且正反向信號均可通過酪氨酸磷酸化依賴或非依賴轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)[9]。Ephexins 作為Eph 受體的直接下游蛋白,在Ephrin/Eph 介導(dǎo)下參與軸突導(dǎo)向、細(xì)胞遷移與凋亡、血管生成與血管平滑肌收縮等多種下游信號通路。目前為止,只有Ephexin2的Eph受體還未見報(bào)道[2]。

        Ephexin1 在EphA4 的誘導(dǎo)下激活RhoA;缺失Ephexin1 影響小鼠出生后發(fā)育過程中突觸的成熟,從而導(dǎo)致成年小鼠神經(jīng)肌肉接頭處神經(jīng)傳遞受損與肌無力;Ephexin1 缺失引起的RhoA 活性降低是神經(jīng)肌肉接頭異常的主要原因[10]。在骨骼肌細(xì)胞中,EphrinA 與EphA4 結(jié)合誘導(dǎo)Ephexin1 的第87 位酪氨酸發(fā)生磷酸化,從而增強(qiáng)Ephexin1對RhoA 的鳥苷酸交換活性,但不改變其對Rac1 或Cdc42 的鳥苷酸交換活性[11]。Chang 等[12]首次通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,Ephexin1 在雛雞和小鼠胚胎中指導(dǎo)脊髓外側(cè)運(yùn)動(dòng)柱的軸突導(dǎo)向,并提到Ephexin1 可能在EphB 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮一定的作用。

        Ephexin3 在EphA4 的誘導(dǎo)下主要激活RhoA,參與細(xì)胞遷移和肌動(dòng)蛋白動(dòng)力學(xué)的調(diào)控[13-14]。Ephexin3與Ephexin1 的作用機(jī)制不同。在神經(jīng)肌肉接頭的早期發(fā)育中,Ephexin1 發(fā)揮關(guān)鍵作用,而Ephexin3 的缺失雖然會(huì)導(dǎo)致RhoA 和Cdc42 的活性降低,但是不會(huì)影響神經(jīng)肌肉接頭的早期發(fā)育[14]。Wang 等[15]通過體外實(shí)驗(yàn)證明Ephexin3 還可以弱激活Rho 家族的其它成員RhoC 和RhoG,但具體生理功能還有待進(jìn)一步研究。

        Ephexin4 在EphA2 的誘導(dǎo)下特異性激活RhoG,從而參與乳腺癌細(xì)胞遷移。EphA2 受體的第897 位絲氨酸磷酸化既可以增強(qiáng)其與Ephexin4 的結(jié)合,促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移[16],也可以招募RhoG 定位到細(xì)胞膜,促進(jìn)細(xì)胞分裂M期的正常進(jìn)行[17-18]。

        Ephexin5 的DH-PH 域酪氨酸在EphrinA/EphA4介導(dǎo)下發(fā)生磷酸化,磷酸化的Ephexin5 進(jìn)一步激活RhoA,從而參與血管平滑肌收縮相關(guān)的應(yīng)力纖維的形成[19]。正常生理狀態(tài)下,Ephexin5 與EphB2 結(jié)合抑制興奮性突觸的形成[20]。當(dāng)EphrinB 與EphB2 結(jié)合誘導(dǎo)Ephexin5 磷酸化,使其被泛素-蛋白連接酶E3A 泛素化并被蛋白酶體降解時(shí),Ephexin5 對興奮性突觸形成的抑制效應(yīng)才被解除。另外,蛋白激酶C可以介導(dǎo)Ephexin5 的第107 和109 位絲氨酸殘基發(fā)生磷酸化,以非配體依賴形式激活RhoA 并參與調(diào)控神經(jīng)元樹突棘的形成[21]。上述研究結(jié)果表明,Ephexins通過Ephrin/Eph信號參與多種細(xì)胞事件。

        1.2.2 Ephexins 自抑制狀態(tài)的調(diào)控 在基礎(chǔ)狀態(tài)下,Ephexins 的鳥苷酸交換活性是受到抑制的,當(dāng)Ephexins 與Eph 結(jié)合才能誘導(dǎo)Rho 蛋白的激活。目前為止,研究者普遍認(rèn)為Ephexins 的自抑制狀態(tài)是Ephexins分子內(nèi)互作封閉其催化區(qū)域所致。

        Ephexin1 與Ephexin3 的活性調(diào)控機(jī)制相似。Ephexin3 的活性受N 端Helix 區(qū)域與DH 域的互作影響。突變Helix 區(qū)域的關(guān)鍵氨基酸或截短此段氨基酸序列都可以完全解除Ephexin3 的自抑制狀態(tài)。另外,Ephexin3 的第1 097 和1 100 位酪氨酸磷酸化也可以破壞其分子內(nèi)互作,使RhoA 與Ephexin3 的DH域結(jié)合并被激活[22]。He 等[23]發(fā)現(xiàn),Ephexin3 的SH3域與PxxP 域的結(jié)合是Ephexin3 自抑制狀態(tài)穩(wěn)定的前提,通過人為設(shè)計(jì)靶向SH3 域的肽段也可以解除Ephexin3 的自抑制狀態(tài)。鳥嘌呤核苷酸交換分析也證實(shí)這種靶向SH3 的肽段能有效增強(qiáng)Ephexin3 催化的鳥苷酸交換反應(yīng)[24],但是生理狀態(tài)下的具體功能有待進(jìn)一步研究。

        Ephexin4 的活性調(diào)控機(jī)制不同于Ephexin1 和Ephexin3,其SH3 域與N20 域互作形成低聚物,阻礙RhoG 的結(jié)合與激活。突變SH3 域與N20 域互作區(qū)域的關(guān)鍵氨酸殘基,Ephexin4 與RhoG 的結(jié)合增加,RhoG 活化增強(qiáng)[25]。當(dāng)吞噬和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)蛋白1(engulfment and cell motility protein 1,Elmo1)存在時(shí),由于Elmo1 可以結(jié)合Ephexin4 的SH3 域,導(dǎo)致SH3 域與N20 域的分子內(nèi)互作中斷,從而促進(jìn)RhoG 與Ephexin4 結(jié)合,協(xié)同促進(jìn)凋亡細(xì)胞的清除[26-27]??傊蛔?、截短及磷酸化分子內(nèi)互作區(qū)域的關(guān)鍵氨基酸是解除Ephexins家族自抑制狀態(tài)的三大主要方法。

        Ephexin2 和Ephexin5 分子內(nèi)互作介導(dǎo)的自抑制暫時(shí)還沒有報(bào)道。

        2 Ephexins對Rho蛋白的調(diào)控

        Ephexins 作為GEFs 家族中的一員,激活之后調(diào)控Rho 蛋白活性的機(jī)制與其他RhoGEFs 一樣,通過促進(jìn)Rho-GDP 向Rho-GTP 的轉(zhuǎn)換激活Rho 蛋白。GDP 和GTP 結(jié)合態(tài)的變化伴隨Rho 蛋白構(gòu)象的改變,從而決定了Rho 蛋白對下游效應(yīng)因子的親和力,親和作用的變化直接導(dǎo)致相應(yīng)下游信號通路的激活,并以此產(chǎn)生對應(yīng)的細(xì)胞反應(yīng)。

        RhoGAPs 通過水解Rho-GTP 上的GTP 促進(jìn)Rho-GDP 產(chǎn)生,雖然Rho 蛋白自身也具有GTP 水解活性,但仍然需要RhoGAPs 加速GTP 的水解,以達(dá)到高效構(gòu)象轉(zhuǎn)換的目的[28]。

        RhoGDIs 在胞質(zhì)中結(jié)合并隱藏Rho 蛋白的疏水異戊烯基團(tuán),抑制Rho 蛋白上的GDP 解離和GTP 水解活性,促使Rho 蛋白遠(yuǎn)離細(xì)胞內(nèi)活躍的膜位點(diǎn)而隔離在胞質(zhì)當(dāng)中[29-30]。

        3 Ephexins調(diào)控的相關(guān)疾病

        Ephexins 家族成員的活性失調(diào)、功能異常及其相關(guān)聯(lián)的Rho 蛋白活性異常都會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病。另外,已經(jīng)在不同類型的癌癥中觀察到Eph 受體或Ephrin 配體的異常表達(dá)或突變[2]。所以從這些信號模塊及Rho 蛋白調(diào)節(jié)因子著手可能是Ephexins 調(diào)控相關(guān)疾病治療的一個(gè)方向。

        早期腦損傷是蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)患者死亡的主要原因。Fan 等[31]發(fā)現(xiàn),SAH 小鼠體內(nèi)EphA4 及其下游蛋白Ephexin1、RhoA 和Rho 相關(guān)激酶2(Rho-associated kinase 2,ROCK2)的表達(dá)顯著升高,siRNA 敲減EphA4之后,SAH 相關(guān)異常表型得到改善,提示EphA4/Ephexin1/RhoA/ROCK2 通路可能為人類SAH 的治療提供新的線索。另外,EphA4 及其下游蛋白Ephexin1 還與抑郁癥相關(guān)聯(lián)。當(dāng)使用EphA4抑制劑抑制抑郁樣小鼠體內(nèi)的EphA4表達(dá)時(shí),小鼠的抑郁樣表型明顯減輕,所以靶向EphA4的藥物研究可能是間接治療抑郁癥的一個(gè)潛在研究方向[32]。因?yàn)橐恍┲苯又委煹乃幬锞哂忻黠@的副作用,比如,去甲丙咪嗪(desipramine)作為一種抗抑郁藥物,通過促進(jìn)EphA4 的聚集而過度激活其下游效應(yīng)因子Src,觸發(fā)長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)衰減,從而導(dǎo)致記憶受損[33]。而且EphA4 正向信號的過度激活會(huì)破壞脊柱的形態(tài)并阻礙其功能[34]??傊?,由于Ephexin1 在神經(jīng)元發(fā)育和突觸穩(wěn)態(tài)方面的作用,所以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的恢復(fù)及抑郁癥患者中均能觀察到Ephexin1的異常[31-32]。

        Ephexin2 主要在腫瘤中發(fā)揮作用。非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)是一種常見的肺癌,約占所有肺癌類型的85%左右[35]。NSCLC 患者體內(nèi)的Ephexin2 水平明顯高于正常人,并以一種獨(dú)立于RhoA 的方式激活MAPK/ERK 通路并促進(jìn)NSCLC 的增殖和轉(zhuǎn)移。Li等[36]的研究表明,miR-29b通過下調(diào)Ephexin2 的表達(dá)可以抑制NSCLC 的發(fā)展。另外,肺癌患者組織中粒狀頭樣轉(zhuǎn)錄因子2(grainyhead-like transcription factor 2,GRHL2)高表達(dá),Pan 等[37]發(fā)現(xiàn)GRHL2 可能通過靶向結(jié)合下游效應(yīng)蛋白RhoG 抑制NSCLC 的轉(zhuǎn)移,所以Ephexin2 與RhoG 在NSCLC 中的關(guān)系值得進(jìn)一步研究。肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是人類最致命的癌癥之一,中國是全球肝癌發(fā)病率和死亡率最高的國家。目前為止,有關(guān)肝癌發(fā)生發(fā)展的研究,大部分集中于RNA 甲基化修飾[38]。Zhou 等[39]的研究表明,Ephexin2 是HCC 中miR-503 的直接靶基因,首次證明miR-503 通過下調(diào)Ephexin2 的表達(dá)可以抑制肝癌細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移。另外,RhoC 的表達(dá)增加影響HCC 細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,抑制RhoC 的表達(dá)能有效抑制HCC細(xì)胞的侵襲和遷移,但對細(xì)胞的存活和增殖沒有明顯影響[40]。目前為止,Ephexin2 與RhoC 在HCC 中是否協(xié)同發(fā)揮作用尚未知,但是Ephexin2 與RhoC 很可能成為肝癌的預(yù)后指標(biāo)及治療靶點(diǎn)。

        Ephexin3 主要在乳腺癌細(xì)胞系及原發(fā)性乳腺癌中表達(dá),提示Ephexin3 可能在乳腺癌中發(fā)揮一定功能。目前為止,Ephexin3 相關(guān)的乳腺癌介紹較少,不過乳腺癌患者中常見EphA2 的過表達(dá),以非配體依賴形式促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移和侵襲[41]。而乳腺癌作為第二普遍和致命的惡性腫瘤,進(jìn)一步研究Ephexin3和EphA2 在乳腺癌中關(guān)系可能很有必要。另外,肺癌患者的全基因組測序結(jié)果顯示Ephexin3 突變頻繁[42]。宮頸癌、結(jié)直腸癌及肺癌患者體內(nèi)都能觀察到較高水平的Ephexin3,并且Ephexin3 與Src 的水平越高,患者生存時(shí)間越短[43-44]。

        Ephexin4 對癌細(xì)胞的增殖、生長及腫瘤發(fā)生至關(guān)重要。Ephexin4 在曲酸刺激的A375 惡性黑素瘤細(xì)胞中表達(dá)下調(diào),是黑色素瘤細(xì)胞中的腫瘤抑制基因,提示其可能參與癌癥的預(yù)防[45]。但是結(jié)腸癌患者體內(nèi)的Ephexin4 水平明顯升高,Ephexin4 誘導(dǎo)的結(jié)腸癌細(xì)胞增殖與遷移依賴于Src 家族激酶成員FYN,通過敲減FYN的表達(dá)可以降低Ephexin4 的蛋白水平,從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞進(jìn)展[46]。因此,聯(lián)合靶向Ephexin4和FYN可能是一種相對有效的結(jié)腸癌治療方法。在乳腺癌中,Ephexin4 以RhoG 依賴的方式調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的遷移[41]。另外,EphA2的第897位絲氨酸磷酸化可以增強(qiáng)其與Ephexin4 的結(jié)合,進(jìn)一步促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移[16]。Ephexin4 還與腦腫瘤的發(fā)生有關(guān),在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者中,Ephexin4 的錯(cuò)義突變(2125G 到2125A)明顯高于正常人,但是具體發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步闡明[47]。

        Ephexin5 主要與阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease,AD)及癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。AD 的病理特征之一就是β-淀粉樣蛋白沉積,且AD患者大腦海馬中的Ephexin5 表達(dá)明顯高于正常人。在AD 小鼠模型中,利用shRNA 敲減Ephexin5 或通過Rho 激酶抑制劑處理AD小鼠,都可以挽救AD的行為缺陷,大腦海馬中β-淀粉樣蛋白沉積明顯降低[48-49],提示靶向AD 患者海馬中β-淀粉樣蛋白是治療AD 的一個(gè)方向。癲癇是Angelman 綜合征(Angelman syndrome,AS)的特征之一,AS 小鼠模型重現(xiàn)了AS 患者的標(biāo)志性特征,其中Ephexin5 蛋白水平升高且發(fā)生折疊錯(cuò)誤是特征之一。Mandel-Brehm 等[50]發(fā)現(xiàn),降低活性調(diào)節(jié)的細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白(activity-regulated cytoskeletal-associated protein,Arc)表達(dá)可以緩解AS 引起的癲癇,但是降低AS 小鼠Ephexin5 表達(dá)并不會(huì)改善AS的相關(guān)缺陷。癲癇患者的Ephexin5發(fā)生1810C至1810T 的錯(cuò)義突變,從而降低Ephexin5 對RhoA 的鳥苷酸交換活性[51],所以可能是Ephexin5 的鳥苷酸交換活性而不是其表達(dá)水平影響了AS 患者的神經(jīng)元興奮性。另外,胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)患者腫瘤組織中的Ephexin5表達(dá)上調(diào),促進(jìn)PDAC 細(xì)胞的增殖與遷移[52]。因此,Ephexin5可能是PDAC的治療靶點(diǎn)之一。

        4 結(jié)語

        Rho 蛋白在RhoGEFs、RhoGAPs 及RhoGDIs 等調(diào)節(jié)因子的調(diào)控下參與多種細(xì)胞生命活動(dòng)。Ephexins作為RhoGEFs 中的一員,主要在Ephrin/Eph 信號的介導(dǎo)下參與Rho 蛋白的活性調(diào)節(jié)。大量研究表明,Ephexins 分子內(nèi)互作使Ephexins 的鳥嘌呤核苷酸交換活性處于受抑制的基礎(chǔ)狀態(tài)。Ephexins 的激活及其對Rho 蛋白的調(diào)控對生物體的正常生理生化活動(dòng)至關(guān)重要。關(guān)于Ephexins 自抑制狀態(tài)的解除及活性異常相關(guān)疾病之間的關(guān)系復(fù)雜且尚不完全清楚。深入了解Ephrin/Eph 信號介導(dǎo)的Ephexins 活性調(diào)節(jié)對于闡明相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制十分重要,也將為臨床治療提供靶點(diǎn),促進(jìn)相關(guān)藥物的研發(fā)。

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