吳雁澤， 熊文俊

（1南昌大學(xué)，江西南昌 330006；2江西省高血壓研究所，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江西南昌 330006）

心力衰竭（heart failure，HF）簡(jiǎn)稱心衰，是心臟功能發(fā)生障礙導(dǎo)致心室泵血功能受損引起的循環(huán)障礙癥候群。心衰是各種心血管病程的終末期階段，具有發(fā)病率高、住院率高和死亡率高的特點(diǎn)［1］。隨著人口老齡化加快，各種常見心血管病發(fā)病率增高，心衰的患病率也在逐漸上升。目前，我國(guó)35 歲以上的成年人心衰的患病率為1.3%，較2000 年增加了44%［2］。因此，理解心衰的發(fā)病機(jī)制對(duì)治療心衰有重要意義。心肌高度依賴能量，線粒體通過(guò)氧化磷酸化過(guò)程產(chǎn)生心臟的主要能源物質(zhì)三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），因此被成為心肌細(xì)胞的“能量供應(yīng)站”［3］。研究表明線粒體自噬（mitophagy）與心衰有密切聯(lián)系，而PTEN 誘導(dǎo)假定激酶1（PTENinduced putative kinase 1，PINK1）/parkin 信號(hào)通路介導(dǎo)的線粒體自噬作為主要的通路之一對(duì)維持心肌細(xì)胞能量代謝發(fā)揮重要作用［4］。心衰時(shí)，心肌內(nèi)細(xì)胞線粒體發(fā)生損傷，作為線粒體質(zhì)量控制系統(tǒng)“哨兵”的PINK1 在線粒體外膜累積，募集并磷酸化parkin。激活的parkin 泛素化受損的線粒體，隨后受損線粒體與溶酶體融合完成降解。Shires 等［5］發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)PINK1/parkin 信號(hào)通路介導(dǎo)的線粒體自噬可以維持心肌細(xì)胞線粒體穩(wěn)態(tài)和減緩心衰的進(jìn)程。因此深入研究PINK1/parkin 信號(hào)通路介導(dǎo)的線粒體自噬對(duì)靶向線粒體治療心衰有重要意義。

1 線粒體自噬與心力衰竭

1.1 線粒體自噬 線粒體在氧化磷酸化過(guò)程中會(huì)伴隨活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，因此線粒體高度暴露于氧化應(yīng)激損傷［6］。正常生理狀態(tài)下，ROS 可以作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子，通過(guò)氧化還原反應(yīng)激活氧化還原信號(hào)分子，并參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)［7］。過(guò)度積累的ROS 會(huì)攻擊蛋白質(zhì)和核苷酸，由于線粒體DNA 比核DNA 更容易突變，線粒體更容易受到損傷［8］。受損的線粒體產(chǎn)生的ROS是健康線粒體的10 倍以上，大量累積的ROS 可損傷線粒體，加重線粒體功能障礙，因此及時(shí)清除受損的線粒體對(duì)維護(hù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)有重要作用［9］。

Lemasters［8］最早提出“線粒體自噬”，并表明線粒體自噬是通過(guò)細(xì)胞自噬靶向清除體內(nèi)功能異常的線粒體的過(guò)程，具有選擇性。線粒體自噬與線粒體的融合分裂密切相關(guān)［10］。線粒體并不是孤立的，它們之間形成了高度動(dòng)態(tài)的網(wǎng)絡(luò)，根據(jù)細(xì)胞代謝需求，通過(guò)線粒體動(dòng)力學(xué)（融合和分裂）來(lái)調(diào)整線粒體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。線粒體分裂是線粒體自噬的先決條件，細(xì)長(zhǎng)的線粒體通過(guò)分裂成為易于包裹的片段，而后線粒體自噬可以選擇性分離并降解受損的線粒體物質(zhì)［11］。有相關(guān)研究者提出了線粒體自噬的“兩步模型”［12］：第一步是受損的線粒體被parkin 泛素化后與自噬相關(guān)基因（autophagy-related gene，ATG）上游蛋白在自噬小體形成位點(diǎn)聚集。該過(guò)程不依賴自噬微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3），也不形成隔離膜。第二步是受損線粒體和上游ATGs進(jìn)行聯(lián)系，形成隔離膜包裹損傷的線粒體，然后整合到自噬小體中，并與溶酶體融合，最終降解受損線粒體。這一過(guò)程需要LC3 以及連接線粒體與LC3 的銜接蛋白p62、NBR1（neighbor ofBRCA1gene 1）和OPTN（optineurin）參與。通過(guò)線粒體自噬的選擇性降解受損的線粒體，在維持能量穩(wěn)態(tài)和減少ROS的產(chǎn)生具有重要作用［13］。

目前提出的線粒體自噬機(jī)制分為兩種：泛素依賴型和非泛素依賴型。泛素依賴型線粒體自噬包括PINK1/parkin 信號(hào)通路介導(dǎo)的線粒體自噬和非parkin 依賴型線粒體自噬；而非泛素依賴型線粒體自噬則是直接由線粒體自噬受體介導(dǎo)的線粒體自噬［9，14］。其中最受廣泛研究的是PINK1/parkin 介導(dǎo)的調(diào)控途徑。PINK1/parkin 信號(hào)通路介導(dǎo)線粒體自噬是指在受損線粒體中，PINK1 聚集于線粒體外膜，募集parkin 至線粒體磷酸化，并進(jìn)一步介導(dǎo)與LC3 的結(jié)合，降解受損的線粒體，這一過(guò)程依賴parkin 的存在。而非parkin依賴型通路，可以通過(guò)除parkin以外的其他E3 泛素連接酶，如SIAH1（seven in absentia homolog-1）、ARIH1（ariadne homolog-1）將線粒體外膜底物蛋白泛素化，而后與LC3結(jié)合進(jìn)入自噬體［15-16］。此外，PINK1 也可直接磷酸-泛素化線粒體外膜自噬受體并誘導(dǎo)線粒體自噬［17］。非泛素依賴型線粒體自噬主要通過(guò)在線粒體膜表達(dá)自噬受體蛋白，如Nip3 樣蛋白X（Nip3-like protein X，NIX）、BCL2/腺病毒E1B 19 kD 相互作用蛋白3（BCL2/adenovirus E1B 19 kDinteracting protein 3，BNIP3）和含F(xiàn)UN14 結(jié)構(gòu)域蛋白1（FUN14 domain-containing protein 1，F(xiàn)UNDC1）介導(dǎo)LC3的招募，使自噬體能吞噬受損線粒體［18］。

線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)是細(xì)胞生存的基礎(chǔ)。線粒體對(duì)心肌功能的重要性遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于對(duì)其他非肌肉組織，通過(guò)小分子選擇性激活心肌細(xì)胞內(nèi)特異性線粒體自噬通路而維持線粒體穩(wěn)態(tài)對(duì)心肌具有保護(hù)作用。目前，沒有可用的分子干預(yù)手段允許對(duì)哺乳動(dòng)物的心肌細(xì)胞自噬進(jìn)行純粹的特異性修飾［19］。近年來(lái)的諸多研究亦表明哺乳動(dòng)物細(xì)胞線粒體自噬途徑在體內(nèi)組織普遍存在［20-23］。而心肌內(nèi)特異性線粒體自噬通路有待進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，尋找心肌特異性通路靶向治療心肌病將是線粒體自噬的下一個(gè)前沿領(lǐng)域。

1.2 線粒體自噬在心力衰竭中的作用 線粒體約占心肌細(xì)胞體積的30%～40%，線粒體狀態(tài)與心肌細(xì)胞功能聯(lián)系緊密［24］。線粒體功能障礙是心衰發(fā)病機(jī)制中一個(gè)重要的病理生理學(xué)特征。正常情況下，線粒體自噬對(duì)心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用，心衰時(shí)上調(diào)線粒體自噬可以維持心肌細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和心臟的功能，而線粒體自噬不足會(huì)加重心衰的發(fā)展［9］。然而，線粒體自噬在疾病中的作用仍存在爭(zhēng)議。在病程早期，激活線粒體自噬降解非健康線粒體以防止受損線粒體引起細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂，對(duì)機(jī)體有益；而在病程晚期，大量受損線粒體被降解，導(dǎo)致線粒體質(zhì)量和數(shù)量急劇下降，引起嚴(yán)重的能量損耗，加重細(xì)胞損傷，最終誘導(dǎo)細(xì)胞啟動(dòng)死亡程序。Liu 等［25］在研究中發(fā)現(xiàn)異丙腎上腺素可激活自噬而誘導(dǎo)大鼠心肌肥大，而姜黃素則通過(guò)降低beclin-1的表達(dá)抑制自噬，從而減輕由異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌肥大。在壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥大發(fā)病機(jī)制中，心肌細(xì)胞自噬是必要條件，且心肌細(xì)胞自噬是心肌重塑的標(biāo)志性特征之一。心肌細(xì)胞自噬途徑在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中降解非正常細(xì)胞器和異常蛋白質(zhì)，而過(guò)多自噬通量的激活靶向過(guò)度消耗關(guān)鍵因子，從而促進(jìn)疾病發(fā)展。自噬相關(guān)基因Atg5缺陷的小鼠由于不能誘導(dǎo)心肌細(xì)胞自噬會(huì)導(dǎo)致泛素化蛋白質(zhì)累積、應(yīng)激增加和心肌細(xì)胞的凋亡，最終導(dǎo)致心衰的發(fā)生發(fā)展［26］。MSTN基因（編碼myostatin）敲除的小鼠對(duì)心肌肥大刺激更敏感，并發(fā)展為更嚴(yán)重的病理性心肌肥大；而過(guò)表達(dá)MSTN可以通過(guò)阻斷AMPK/mTOR 和miR-128/PPARγ/NF-κB 信號(hào)通路抑制心肌過(guò)度自噬，從而減輕心肌肥大效應(yīng)［27］。事實(shí)上，自噬發(fā)揮的綜合效應(yīng)取決于病程所處的階段，自噬活動(dòng)在不同階段執(zhí)行不同的生物學(xué)效應(yīng)，因而需要更多的研究來(lái)充分了解自噬的調(diào)控機(jī)制。

心臟應(yīng)激適度誘導(dǎo)線粒體自噬有助于清除受損和功能失調(diào)的線粒體，可以防止細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)而最終導(dǎo)致的心衰氧化損傷［28］。心衰條件下線粒體自噬的上調(diào)是一種保護(hù)心臟免受血液動(dòng)力學(xué)應(yīng)激的適應(yīng)性反應(yīng)［29］。Wang 等［30］在主動(dòng)脈弓縮窄（transverse aortic constriction，TAC）誘導(dǎo)的小鼠衰竭心臟模型中觀察到AMP 活化蛋白激酶α2（AMP-activated protein kinase α2，AMPKα2）在小鼠心臟中過(guò)度表達(dá)可以增強(qiáng)線粒體自噬，促進(jìn)線粒體功能，并且阻止TAC 誘導(dǎo)心衰的發(fā)展。當(dāng)自噬被抑制時(shí)，心臟功能障礙加重，并且增加了對(duì)缺血再灌注損傷的敏感性。Zhou等［31］發(fā)現(xiàn)，抑制FUNDC1 依賴性線粒體自噬破壞了線粒體穩(wěn)態(tài)并促進(jìn)了缺血再灌注損傷的發(fā)展。事實(shí)上，心肌細(xì)胞自噬增強(qiáng)是把雙刃劍，既可保護(hù)心肌細(xì)胞，又可加重心衰［6］。長(zhǎng)期或高水平的心臟應(yīng)激可引起心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體的損傷和功能障礙，從而加重心衰。Givvmani 等［32］發(fā)現(xiàn)，在升主動(dòng)脈結(jié)扎誘導(dǎo)的心衰模型中，持續(xù)的超負(fù)荷應(yīng)激可導(dǎo)致線粒體自噬過(guò)度增強(qiáng)，引起細(xì)胞異常凋亡；用線粒體自噬抑制劑處理后，心功能得到改善。因此，適當(dāng)誘導(dǎo)或抑制心肌線粒體自噬的策略對(duì)于心衰的治療至關(guān)重要。

2 PINK1/parkin介導(dǎo)的線粒體自噬與心力衰竭

眾所周知，在線粒體自噬途徑研究中，PINK1/parkin 介導(dǎo)的自噬是最受廣泛關(guān)注的。Kitada 等［33］報(bào)道，編碼PINK1 和parkin 的兩個(gè)基因突變會(huì)導(dǎo)致常染色體隱性遺傳早發(fā)性帕金森病。后來(lái)的研究表明，這兩種蛋白質(zhì)是細(xì)胞器質(zhì)量控制系統(tǒng)的重要成分，有助于維持細(xì)胞中線粒體的正常功能［34］。突變的PINK1 被證明與線粒體功能障礙有關(guān)［35］。正常的PINK1 和E3 泛素連接酶parkin 存在直接的功能聯(lián)系，PINK1 是parkin 的上游蛋白，可以募集parkin 而發(fā)揮功能［36］。然而，也有研究證明在心肌細(xì)胞敲除PINK1后，parkin 仍然能夠被募集并激活，但parkin的易位和激活會(huì)延遲，說(shuō)明除了PINK1 外，還存在其他能夠激活parkin從而激活線粒體自噬的通路［37］。

2.1 PINK1/parkin 介導(dǎo)的線粒體自噬 PINK1 是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，由581個(gè)氨基酸組成，包含由34 個(gè)氨基酸組成的N 端線粒體靶向序列、一個(gè)α 螺旋跨膜片段和一個(gè)高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。編碼PINK1的基因PARK6在細(xì)胞中普遍表達(dá)，但在正常細(xì)胞中通常無(wú)法被檢測(cè)到［38］。PINK1轉(zhuǎn)位至線粒體內(nèi)膜依賴線粒體膜電位的正常［38］。在正常線粒體中，線粒體膜電位水平較高，PINK1 通過(guò)外膜轉(zhuǎn)位酶（translocase of the outermembrane）轉(zhuǎn)入線粒體內(nèi)，被早老素相關(guān)菱形樣蛋白（presenilin-associated rhomboid-like protein，PARL）所酶解，隨后被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，與其中的parkin 相互作用并抑制parkin 向線粒體外膜轉(zhuǎn)位［39］。當(dāng)線粒體功能發(fā)生障礙時(shí)，線粒體膜電位降低，PINK1 聚集在外膜上進(jìn)行自身磷酸化，并募集具有E3 連接酶活性的parkin 到線粒體外膜將其磷酸化。PINK1 通過(guò)N 端線粒體靶向序列感知線粒體膜電位，可作為正常線粒體的活性指標(biāo)，也成為受損線粒體的“感受器”。

parkin是由PARK2基因編碼的一種E3泛素連接酶，由465個(gè)氨基酸組成，其包含N 端泛素樣（ubiquitin-like，UBL）結(jié)構(gòu)域、RING0、RING1 和RING2 以及分隔RING1 和RING2 的環(huán)間結(jié)構(gòu)域（in-between-RING，IBR）［40］。parkin 在腦、心臟和骨骼肌組織中顯著表達(dá)，提示parkin 表達(dá)具有廣泛生理意義。一般情況下，parkin 位于細(xì)胞質(zhì)中，其泛素連接酶活性受到抑制。在細(xì)胞應(yīng)激后，PINK1募集parkin至受損線粒體并磷酸化激活parkin。磷酸化的parkin 將線粒體膜上的底物蛋白［如線粒體融合蛋白1（mitofusin 1，MFN1）、MFN2 和電壓依賴性陰離子通道1（voltage-dependent anion channel 1，VDAC1）］泛素化。微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）適配體蛋白識(shí)別泛素化底物蛋白，結(jié)合LC3 進(jìn)入自噬體后再與溶酶體結(jié)合，最終降解受損線粒體［41］。

綜上所述，正常生理狀態(tài)下，PINK1 被轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)部，并被蛋白酶降解。當(dāng)線粒體發(fā)生損傷時(shí)，線粒體外膜電位降低，PINK1 聚集于線粒體外膜，通過(guò)自身磷酸化完成激活。激活后的PINK1 募集parkin 至線粒體外膜并將其磷酸化，磷酸化的parkin 泛素化線粒體膜上底物蛋白，泛素化的受損線粒體與自噬體結(jié)合，隨后與溶酶體融合被裂解［42］。

2.2 PINK1/parkin介導(dǎo)的線粒體自噬在心力衰竭中的作用 心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體產(chǎn)生的ROS可參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。在正常生理?xiàng)l件下的ROS激活線粒體自噬，發(fā)揮維護(hù)心臟和血管穩(wěn)態(tài)的功能。而過(guò)度應(yīng)激下，ROS 逐漸積累導(dǎo)致線粒體功能障礙，心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞受到氧化損傷，是引起心衰的主要原因。近年來(lái)研究表明，PINK1 在線粒體膜外聚集可以反映線粒體的損傷。由PINK1 介導(dǎo)的線粒體自噬將受損線粒體作為降解靶點(diǎn)，并不針對(duì)健康的線粒體，并且PINK1 介導(dǎo)囊泡形成，維持線粒體池平衡，不完全清除線粒體，這對(duì)機(jī)體有益。所以PINK1/parkin 介導(dǎo)的線粒體自噬是線粒體自噬的重要類別，對(duì)維持心肌細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)心肌細(xì)胞存活有重要作用，可以作為治療心衰的潛在靶點(diǎn)［18］。

Song等［43］發(fā)現(xiàn)，MFN2基因變異小鼠的心肌細(xì)胞中，parkin 介導(dǎo)的線粒體自噬減少，誘發(fā)心肌肥大和心衰。PINK1基因或parkin基因敲除小鼠心肌細(xì)胞的線粒體功能受損，心肌梗死面積增大，心臟收縮功能下降，對(duì)心肌缺血性損傷的敏感性更高，而PINK1和parkin 過(guò)表達(dá)可以減輕心肌細(xì)胞損傷［44］。Wang等［30］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示AMPKα2 與磷酸化的PINK1 相互作用，增強(qiáng)PINK1/parkin 介導(dǎo)的線粒體自噬，阻止了心衰進(jìn)展。趙佳［45］發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)WDR26 可以促進(jìn)parkin向線粒體轉(zhuǎn)位，誘導(dǎo)缺氧心肌細(xì)胞的線粒體自噬，在心肌缺血時(shí)起內(nèi)源性保護(hù)作用。Dadson 等［46］發(fā)現(xiàn)E3 泛素連接酶Mule 在終末期的心衰患者左心室的表達(dá)顯著下降。通過(guò)構(gòu)建Mule基因敲除小鼠模型發(fā)現(xiàn)小鼠心肌內(nèi)c-Myc多聚泛素化被阻止，導(dǎo)致c-Myc 聚集并減少了PINK1 和線粒體復(fù)合蛋白的表達(dá)，因此這些小鼠出現(xiàn)了心肌肥厚和左心室功能障礙。當(dāng)Mule 和c-Myc 共同缺失時(shí)，減緩了由于Mule敲除導(dǎo)致的PINK1 表達(dá)水平下降，減緩了心衰和心肌肥厚的發(fā)生。此外，臨床上發(fā)現(xiàn)晚期心衰患者的PINK1 蛋白水平顯著降低，且晚期心衰患者線粒體自噬效率低下，而PINK1 和parkin 的正常表達(dá)可以減輕心肌細(xì)胞的損傷，延緩心衰的發(fā)展，延長(zhǎng)患者生命［47］。

綜上所述，這些研究表明PINK1/parkin 信號(hào)通路在心臟體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持發(fā)揮重要作用，對(duì)心肌細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用。PINK1/parkin 水平的下調(diào)是導(dǎo)致線粒體自噬障礙和加重心衰的重要原因。線粒體自噬的失調(diào)導(dǎo)致異常線粒體積累、心肌細(xì)胞凋亡及心臟收縮功能障礙，最終引起心衰。

2.3 PINK1/parkin介導(dǎo)的線粒體自噬靶向治療心力衰竭 隨著藥物治療、介入治療和外科治療等一系列療法的發(fā)展，心衰的治療工作取得了顯著進(jìn)展，但對(duì)心衰的預(yù)后仍不完全滿意，因此，需要做更多的工作來(lái)進(jìn)一步尋找新的治療靶點(diǎn)。近年來(lái)諸多研究發(fā)現(xiàn)PINK1/parkin 介導(dǎo)的線粒體自噬通路可以作為治療心衰的潛在靶點(diǎn)。

在關(guān)于黃連素的研究中，敲除PINK1基因后，parkin介導(dǎo)的線粒體泛素化被顯著抑制，抵消了黃連素對(duì)心衰的有益作用［48］，表明黃連素可促進(jìn)PINK1/parkin 信號(hào)通路介導(dǎo)的線粒體自噬，用于心衰的治療。Qiu 等［49］在采用結(jié)扎左前降支8 周建立的晚期心衰小鼠模型中，心肌中PINK1 和parkin 蛋白水平降低；用心復(fù)康口服液灌胃可以顯著糾正PINK1 和parkin 蛋白的表達(dá)降低，從而通過(guò)PINK1/parkin 信號(hào)通路的調(diào)控作用而改善心功能。

在TAC 誘導(dǎo)小鼠的心衰模型中，通過(guò)重組9 型腺相關(guān)病毒介導(dǎo)在心肌細(xì)胞中高表達(dá)AMPKα2，能夠激活PINK1 上Ser284 和Ser495 位點(diǎn)的磷酸化作用，從而增加PINK1/parkin 信號(hào)通路在線粒體自噬方面的作用而緩解心衰［30］。在Yu 等［50］采用TAC 法構(gòu)建小鼠心衰模型中，線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)體（mitochondrial calcium uniporter，MCU）抑制劑釕紅給藥7周可顯著改善心功能，MCU 的抑制維持了線粒體的穩(wěn)態(tài)并上調(diào)了PINK1 和parkin 的表達(dá)水平。同樣在小鼠心衰模型中，在心肌細(xì)胞中ASB14（ankyrin repeat and SOCS box-containing 14）高表達(dá)能夠促進(jìn)PINK1/parkin 信號(hào)通路的表達(dá)，激活E3 泛素連接酶活性，通過(guò)泛素化介導(dǎo)線粒體自噬，從而發(fā)揮改善心功能的作用［51］。在血管緊張素II 介導(dǎo)的小鼠心衰模型中，使用辛伐他汀后的小鼠PINK1 和parkin 蛋白表達(dá)顯著增加，促進(jìn)線粒體自噬以對(duì)抗血管緊張素II 誘導(dǎo)的線粒體損傷，防止心肌線粒體繼續(xù)損傷，改善心功能［52］。此外，Xiong 等［44］發(fā)現(xiàn)，在血管緊張素II 誘導(dǎo)的小鼠心衰模型中，過(guò)表達(dá)PINK1 可以促進(jìn)parkin轉(zhuǎn)位至受損線粒體外膜并磷酸化，維持心肌細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，減輕心肌損傷。

綜上所述，PINK1和parkin表達(dá)上調(diào)可以減輕線粒體損傷和緩解心衰。PINK1/parkin 信號(hào)通路作為目前最成熟的哺乳動(dòng)物線粒體自噬機(jī)制，具有廣泛的應(yīng)用前景，靶向調(diào)控該信號(hào)通路以改善線粒體自噬在未來(lái)可以成為治療心衰患者的新手段。

3 結(jié)語(yǔ)

在心衰條件下，PINK1和parkin上調(diào)了線粒體自噬水平，對(duì)維持心肌細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和功能結(jié)構(gòu)發(fā)揮了重要的作用。心衰常發(fā)生在老年人群，隨著全球人口老齡化加速，對(duì)心衰治療的要求越來(lái)越高。根據(jù)目前的研究，靶向調(diào)控線粒體自噬以治療心衰變得更為現(xiàn)實(shí)。PINK1/parkin 信號(hào)通路上存在許多潛在的治療靶點(diǎn)，可以通過(guò)靶向控制通路達(dá)到治療心衰的目的。但是，在運(yùn)用該信號(hào)通路作為治療靶點(diǎn)時(shí)仍存在以下障礙：（1）線粒體自噬水平過(guò)度上調(diào)是有害的，如何適當(dāng)適時(shí)地調(diào)控線粒體自噬水平顯得尤為重要；（2）線粒體動(dòng)力學(xué)代謝與線粒體自噬在維持線粒體質(zhì)量時(shí)相互影響，因此調(diào)控PINK1/parkin 信號(hào)通路可能對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)代謝產(chǎn)生不利影響；（3）線粒體自噬狀態(tài)在疾病中是動(dòng)態(tài)變化的，需要在不同疾病狀態(tài)準(zhǔn)確調(diào)控線粒體自噬。因此，目前需要更多的研究來(lái)理解線粒體自噬水平的調(diào)節(jié)機(jī)制及過(guò)度應(yīng)激對(duì)線粒體自噬的影響，進(jìn)一步揭示在人體內(nèi)線粒體自噬與心衰的關(guān)系，為心肌保護(hù)提供新思路。