朱夢(mèng)琪， 閔賽南， 吳立玲， 俞光巖， 叢 馨△

（1北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院口腔頜面外科，北京100081；2北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)與病理生理學(xué)系，北京100191）

細(xì)胞衰老（cellular senescence）是指細(xì)胞不可逆性喪失復(fù)制能力，細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期，但細(xì)胞仍保持一定的代謝活性。衰老細(xì)胞的累積會(huì)導(dǎo)致器官功能障礙，與多種衰老相關(guān)性疾病（aging-related disease，ARD）的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如特發(fā)性肺纖維化［1］、動(dòng)脈粥樣硬化［2］、阿爾茨海默病［3］等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，深入認(rèn)識(shí)細(xì)胞衰老的發(fā)生原因和分子機(jī)制對(duì)于早期干預(yù)及治療ARD 具有重要意義。線粒體是細(xì)胞的“能量工廠”，線粒體功能障礙亦是引起細(xì)胞衰老的重要原因。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為線粒體功能紊亂主要通過氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯，包括線粒體來源的活性氧（reactive oxygen species，ROS）對(duì)線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）、線粒體膜和端粒的損傷作用等，從而造成細(xì)胞衰老。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，以線粒體動(dòng)力學(xué)、能量代謝和質(zhì)量控制等異常為特征的線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控失常在細(xì)胞衰老中發(fā)揮重要作用。本文旨在綜述線粒體功能障礙在細(xì)胞衰老中的作用及機(jī)制研究的新進(jìn)展，為以線粒體為靶點(diǎn)防治細(xì)胞衰老提供新思路。

1 概述

細(xì)胞衰老可分為復(fù)制性衰老（replicative senescence，RS）和應(yīng)激誘導(dǎo)性早衰（stress-induced premature senescence，SIPS）兩大類：前者是指細(xì)胞經(jīng)過有限的分裂次數(shù)后染色體末端的端粒逐漸縮短，由此出現(xiàn)的細(xì)胞增殖停滯和分化能力喪失等衰老特征；后者是指在癌基因激活、DNA 損傷和氧化應(yīng)激等病理刺激下，細(xì)胞發(fā)生的過早衰老。早期的研究認(rèn)為，SIPS 的發(fā)生獨(dú)立于端粒狀態(tài)，然而越來越多的證據(jù)表明它同樣可與端粒的縮短和功能障礙有關(guān)［4-5］。這2種類型的衰老有許多共同的調(diào)控分子，如均主要通過p53/p21 和（或）p16/視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma，Rb）蛋白信號(hào)通路引起細(xì)胞周期阻滯［6］。細(xì)胞發(fā)生衰老后可伴隨一系列的表型改變，包括在形態(tài)上變得扁平、體積增大，在蛋白表達(dá)調(diào)控上表現(xiàn)為細(xì)胞周期蛋白激酶抑制分子如p53、p21 和p16 等表達(dá)增加以及衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶活性增強(qiáng)等；衰老細(xì)胞還表現(xiàn)出一定的抗凋亡特性，這可能是衰老細(xì)胞失去增殖能力后卻能長期存活的重要原因。此外，衰老細(xì)胞的一個(gè)重要特征是發(fā)生衰老相關(guān)分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）轉(zhuǎn)化，繼而分泌更多的促炎因子、生長因子和趨化因子等，以自分泌和旁分泌的方式引起局部炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加速其鄰近細(xì)胞的衰老。

線粒體是一種廣泛存在于真核細(xì)胞中的細(xì)胞器，不僅可通過氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）產(chǎn)生ATP，為細(xì)胞提供能量，還在細(xì)胞分化、信息傳遞和凋亡等過程中發(fā)揮重要作用［7］。線粒體穩(wěn)態(tài)是機(jī)體維持線粒體和細(xì)胞正常功能的重要機(jī)制，主要包括線粒體動(dòng)力學(xué)（mitochondrial dynamics）、線粒體生物生成（mitochondrial biogenesis）和線粒體自噬（mitophagy）等調(diào)控過程。近年來研究報(bào)道，由線粒體穩(wěn)態(tài)失衡所致的形態(tài)和功能異常的線粒體可見于多種衰老細(xì)胞中，而通過誘導(dǎo)線粒體自噬來清除受損線粒體可有效緩解細(xì)胞衰老的發(fā)生，這提示線粒體形態(tài)和功能異?？赡軈⑴c了細(xì)胞衰老的發(fā)生發(fā)展。

2 衰老細(xì)胞中線粒體形態(tài)的改變

線粒體的結(jié)構(gòu)由內(nèi)向外可劃分為基質(zhì)、內(nèi)膜、膜間隙和外膜4個(gè)部分。其中，線粒體內(nèi)膜向內(nèi)皺褶形成管狀或片狀的內(nèi)陷，稱為線粒體嵴，嵴上含有大量ATP 合酶，與調(diào)控線粒體呼吸功能關(guān)系密切。另外，線粒體的形態(tài)呈現(xiàn)一定程度的組織特異性，如在肝細(xì)胞中呈球形或卵圓形，而在成纖維細(xì)胞中通常是長絲狀［8］。衰老細(xì)胞的線粒體結(jié)構(gòu)和形態(tài)會(huì)發(fā)生異常改變：在發(fā)生RS 的人成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞中觀察到線粒體嵴斷裂［9］；在慢性阻塞性肺疾病患者衰老的支氣管上皮細(xì)胞中存在線粒體腫脹和分裂現(xiàn)象，且碎片化程度顯著高于正常細(xì)胞［10］；在去鐵胺誘導(dǎo)的人衰老肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)線粒體腫脹和長度增加［11］；在替莫唑胺誘導(dǎo)的小鼠衰老黑色素瘤細(xì)胞中堆積著細(xì)長的管狀線粒體，其長度較正常短圓形線粒體顯著增加［12］。此外，線粒體在衰老細(xì)胞中的分布也會(huì)發(fā)生改變：線粒體在正常豬卵母細(xì)胞中均勻分布于細(xì)胞漿中，而在體外培養(yǎng)的RS 細(xì)胞中則成簇地聚集于細(xì)胞漿或胞膜內(nèi)側(cè)［13］。上述研究表明，衰老細(xì)胞中存在結(jié)構(gòu)、形態(tài)和分布異常的線粒體，它們是否參與細(xì)胞衰老的發(fā)生也是目前研究的關(guān)注點(diǎn)。

3 細(xì)胞衰老與線粒體動(dòng)力學(xué)改變

線粒體是一種動(dòng)態(tài)變化的細(xì)胞器，在細(xì)胞內(nèi)形成相互連接的網(wǎng)絡(luò)并沿著細(xì)胞骨架運(yùn)動(dòng)，通過不斷融合和分裂來改變自身形態(tài)，以適應(yīng)細(xì)胞對(duì)能量需求的變化，這一過程稱為線粒體動(dòng)力學(xué)。在哺乳動(dòng)物中，研究較多的調(diào)控融合的蛋白是線粒體融合蛋白1/2（mitofusion 1/2，MFN1/2）和視神經(jīng)萎縮癥蛋白1（optic atrophy 1，OPA1）［14］。MFN1/2 是位于線粒體外膜的跨膜蛋白，參與調(diào)控線粒體外膜的融合；OPA1表達(dá)于線粒體膜間隙內(nèi)，不僅可以介導(dǎo)內(nèi)膜的融合，還能夠維持線粒體嵴結(jié)構(gòu)和內(nèi)膜的完整性。調(diào)控線粒體分裂的主要分子包括發(fā)動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白1（dynamin-related protein 1，DRP1）、線粒體分裂因子（mitochondrial fission factor，MFF）和線粒體分裂蛋白1（mitochondrial fission protein 1，F(xiàn)IS1）［15］。其中，DRP1主要表達(dá)在胞漿。在受到特定刺激后，位于線粒體表面的MFF和FIS1可招募DRP1至線粒體周圍，聚集的DRP1呈螺旋環(huán)狀包繞線粒體并形成裂變點(diǎn)，從而將線粒體受損部分與正常部分分離，并通過線粒體自噬清除受損部分以維持線粒體的正常功能［16-17］。

正常情況下，線粒體的融合和分裂處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，一旦被打破，線粒體形態(tài)可發(fā)生改變并進(jìn)一步導(dǎo)致功能障礙。在發(fā)生RS 的人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中存在線粒體融合增加及分裂減少的現(xiàn)象［18］。在人肝細(xì)胞中敲減膜相關(guān)鋅指蛋白5 可減少DRP1 的表達(dá)，增加MFN1 的表達(dá)，引起線粒體融合和長度增加，從而導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生衰老［19］。在敲減FIS1的人肝細(xì)胞中可見線粒體長度增加、細(xì)胞變大變平、衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶活性升高和細(xì)胞增殖能力顯著降低等細(xì)胞衰老特征［20］。在人肺癌細(xì)胞中過表達(dá)p53 蛋白能夠增加DRP1 第637 位絲氨酸的磷酸化，抑制DRP1 向線粒體移動(dòng)，引起線粒體變長及功能障礙，從而導(dǎo)致細(xì)胞衰老［21］。上述研究提示，線粒體的過度融合是導(dǎo)致細(xì)胞衰老的一個(gè)重要原因。通常認(rèn)為，融合能夠增加ATP 的生成，是線粒體對(duì)細(xì)胞能量需求增加和線粒體生物生成減少的應(yīng)對(duì)措施［22］，也有觀點(diǎn)認(rèn)為線粒體融合會(huì)導(dǎo)致ROS增加及線粒體呼吸功能降低［11］，但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探究。

此外，線粒體的過度分裂也可導(dǎo)致細(xì)胞衰老。有研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)二硫化異構(gòu)酶A1 的低表達(dá)可誘導(dǎo)DRP1 發(fā)生亞磺?；?，引起線粒體分裂，從而導(dǎo)致人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生衰老［23］。在人血管平滑肌細(xì)胞中，敲減轉(zhuǎn)錄因子Krüppel 樣因子5 可降低真核細(xì)胞翻譯起始因子5a 的表達(dá)，引起線粒體過度分裂和ROS 產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞衰老［24］。然而，也有觀點(diǎn)認(rèn)為線粒體異常分裂只是細(xì)胞衰老的結(jié)果。

以上研究表明，線粒體動(dòng)力學(xué)的變化將導(dǎo)致線粒體的形態(tài)改變和功能障礙，從而造成細(xì)胞衰老。其中，線粒體的過度融合導(dǎo)致細(xì)胞衰老的現(xiàn)象較為明確，而線粒體的過度分裂與細(xì)胞衰老的因果關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

4 線粒體能量代謝對(duì)細(xì)胞衰老的影響

線粒體能量代謝異常與細(xì)胞衰老的發(fā)生密切相關(guān)［25-26］。正常情況下，細(xì)胞內(nèi)絕大部分的ATP由線粒體內(nèi)膜上的OXPHOS 產(chǎn)生，這一過程需要由呼吸鏈復(fù)合物I～I(xiàn)V 構(gòu)成的電子傳遞鏈和ATP 合酶的參與［27-28］。線粒體氧化損傷和mtDNA 突變等因素可通過損傷呼吸鏈復(fù)合物引起線粒體能量代謝障礙，導(dǎo)致細(xì)胞衰老。有學(xué)者檢測(cè)了中青年（29～62 歲）及老年（65～83 歲）心肌細(xì)胞OXPHOS 相關(guān)分子表達(dá)及活性的變化，發(fā)現(xiàn)老年組有10%的線粒體蛋白編碼基因表達(dá)發(fā)生顯著變化，其中49%與線粒體能量代謝相關(guān)，提示線粒體能量代謝的改變可能與人心肌細(xì)胞的衰老有關(guān)［29］。在衰老的人成纖維細(xì)胞中，線粒體OXPHOS 相關(guān)基因表達(dá)下降，且伴有明顯的線粒體功能障礙，通過誘導(dǎo)線粒體自噬以清除受損線粒體的方法可有效地減少衰老細(xì)胞發(fā)生SASP 轉(zhuǎn)化［30］。線粒體電子傳遞鏈抑制劑魚藤酮可通過抑制呼吸鏈復(fù)合物I 的活性，誘導(dǎo)年輕小鼠肝細(xì)胞發(fā)生衰老［31］。最近，有研究發(fā)現(xiàn)抑制呼吸鏈復(fù)合物I活性可導(dǎo)致人成纖維細(xì)胞線粒體功能障礙，并引起一種特殊類型的細(xì)胞衰老，稱為線粒體功能障礙相關(guān)性衰老（mitochondrial dysfunction-associated senescence，MiDAS）。與相同細(xì)胞類型的RS 相比，MiDAS 細(xì)胞表現(xiàn)為氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）值降低、AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）和p53 蛋白磷酸化以及SASP相關(guān)因子如IL-1 的表達(dá)明顯減少［32］。在體外培養(yǎng)的小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中，C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9 能夠激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1α，PGC-1α）/AMPK 信號(hào)通路，增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化能力；而沉默PGC-1α或AMPK基因會(huì)造成細(xì)胞內(nèi)ROS 水平升高，引起線粒體呼吸能力下降，ATP 生成減少，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞衰老［33］。以上研究提示，呼吸鏈功能損傷引起的線粒體能量代謝障礙是細(xì)胞衰老的重要原因。

此外，呼吸鏈復(fù)合物I 可將NADH 氧化為NAD+，NAD+作為傳遞電子的輔酶在ATP 合成過程中發(fā)揮重要的作用。近年來，越來越多的研究證實(shí)NAD+在抑制細(xì)胞和機(jī)體衰老過程中亦發(fā)揮重要作用。在小鼠視網(wǎng)膜色素細(xì)胞中，NAD+的表達(dá)水平與年齡呈負(fù)相關(guān)［34］。有學(xué)者分析了15 位青年人［（29±4）歲］和15位老年人［（81±7）歲］的血液代謝物，發(fā)現(xiàn)NAD+的表達(dá)水平隨年齡的增長而降低［35］。進(jìn)一步探究其機(jī)制，NAD+表達(dá)水平的降低可減少超氧化物歧化酶的表達(dá)，進(jìn)而增加細(xì)胞內(nèi)ROS的水平，從而誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的大鼠心肌細(xì)胞發(fā)生衰老［36］。此外，NAD+表達(dá)水平的下降可抑制NAD+依賴性蛋白——沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，SIRT1）的活性，促進(jìn)人成纖維細(xì)胞的衰老，而上調(diào)NAD+的表達(dá)水平可顯著抑制細(xì)胞衰老［37］。此外，在衰老的人胚肺成纖維細(xì)胞中，NAD+可通過增強(qiáng)NF-κB 的活性，上調(diào)SASP 相關(guān)分子IL-1β、IL-6 和IL-8 的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，提示盡管NAD+具有一定的抗衰老作用，但對(duì)于腫瘤患者給予含NAD+的抗衰老飲食時(shí)仍應(yīng)控制劑量［38］。以上結(jié)果表明，線粒體能量代謝異?？蓪?dǎo)致細(xì)胞衰老；更加全面地了解NAD+的抗衰老和其他副作用，將是后續(xù)研究的重點(diǎn)。

5 線粒體質(zhì)量控制對(duì)細(xì)胞衰老的影響

線粒體質(zhì)量控制是維持線粒體功能的一個(gè)重要因素，主要包括線粒體生物生成和受損線粒體的生物降解。線粒體的生物生成包括嚴(yán)格調(diào)控的轉(zhuǎn)錄、mtDNA 復(fù)制、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的合成和組裝等過程［39］。PGC-1α 是目前研究較多的一個(gè)調(diào)控線粒體生物生成的重要分子，主要分布于心肌、骨骼肌等能量需求較高的組織中。PGC-1α通過誘導(dǎo)核呼吸因子1的表達(dá)激活線粒體轉(zhuǎn)錄因子A 以促進(jìn)mtDNA 的轉(zhuǎn)錄，從而增加線粒體生物生成，若PGC-1α 表達(dá)水平降低則可導(dǎo)致線粒體生物合成障礙［40-41］。在端粒功能障礙的小鼠中，活化的p53 可降低PGC-1α/β 表達(dá)，抑制mtDNA 轉(zhuǎn)錄，減少線粒體生物生成，最終引起心肌和肝細(xì)胞衰老［42］。此外，敲減小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中PGC-1α 的表達(dá)，還可引起線粒體ROS 水平增加，導(dǎo)致細(xì)胞衰老的發(fā)生［43］。血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老是許多衰老相關(guān)心血管疾病如高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病原因。有研究發(fā)現(xiàn)，敲減CR6 相互作用因子1 可促進(jìn)核因子E2 相關(guān)因子2 和PGC-1α 降解，下調(diào)SIRT3的表達(dá)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生衰老［44］。除了表達(dá)水平的變化，PGC-1α 表觀遺傳的修飾變化如乙?；揭矔?huì)誘導(dǎo)細(xì)胞衰老。有研究發(fā)現(xiàn)，大鼠衰老心肌細(xì)胞中線粒體基質(zhì)密度降低，線粒體嵴紊亂，內(nèi)膜損傷；腹腔注射亞精胺可通過上調(diào)心肌細(xì)胞內(nèi)NAD+的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)SIRT1 介導(dǎo)的PGC-1α 去乙?；?，從而增加線粒體生物生成，減緩心肌衰老程度，而敲減PGC-1α則可阻斷上述作用［45］。在人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞中，敲減PGC-1α能夠減少ATP 生成并引起細(xì)胞衰老；而在放射誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞中，組蛋白脫乙酰酶的表達(dá)水平顯著下降，導(dǎo)致PGC-1α 的乙?；缴仙?，這可能是此時(shí)細(xì)胞衰老發(fā)生的機(jī)制之一［46］。以上研究提示，PGC-1α 可通過調(diào)節(jié)線粒體生物生成和ROS 水平等在決定細(xì)胞衰老過程中發(fā)揮重要作用，因此以調(diào)節(jié)PGC-1α 表達(dá)和表觀遺傳為靶點(diǎn)的抗衰老策略，可能在ARD治療中具有潛在的應(yīng)用前景。

除了生物生成，降解對(duì)于控制線粒體的質(zhì)量同樣重要。線粒體自噬作為一種選擇性自噬類型，可特異性降解細(xì)胞內(nèi)受損或多余的線粒體［47］。哺乳動(dòng)物線粒體自噬的一般過程為：線粒體表面的PTEN誘導(dǎo)假定激酶1（PTEN-induced putative kinase 1，PINK1）招募parkin 蛋白及其他因子至線粒體外膜，將受損線粒體分離出來；parkin蛋白繼而招募泛素結(jié)合因子p62，p62 可與錨定于自噬囊泡膜上的微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）結(jié)合，形成自噬小體并包裹受損的線粒體片段，再與溶酶體融合形成自噬溶酶體，從而將線粒體片段降解［48］。此外，還有獨(dú)立于PINK1-parkin 的線粒體自噬受體，如含F(xiàn)UN14結(jié)構(gòu)域蛋白1、Bcl-2/腺病毒E1B 19 kD 相互作用蛋白3（Bcl-2/adenovirus E1B 19 kD-interacting protein 3，BNIP3）和BNIP3 樣蛋白（BNIP3-like protein，BNIP3L/NIX）等［49］。線粒體自噬相關(guān)蛋白表達(dá)的改變可影響損傷線粒體的降解，與細(xì)胞衰老密切相關(guān)。有研究表明，衰老小鼠的脛骨前肌細(xì)胞中線粒體自噬和生物生成能力下降，功能受損的線粒體大量累積［50］。在過氧化氫誘導(dǎo)的人衰老髓核細(xì)胞中，上調(diào)PINK1 蛋白的表達(dá)可促進(jìn)線粒體自噬，從而減少功能受損線粒體的累積，抑制細(xì)胞衰老的發(fā)生［51］。高糖培養(yǎng)可導(dǎo)致小鼠腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生衰老，其機(jī)制與高糖降低PINK1 蛋白和視神經(jīng)蛋白的表達(dá)進(jìn)而抑制線粒體自噬水平有關(guān)［52］。血紅素加氧酶1能夠促進(jìn)parkin蛋白與線粒體結(jié)合，誘導(dǎo)受損線粒體發(fā)生自噬，抑制髓核細(xì)胞的衰老，從而延緩家兔椎間盤的退變［53］。槲皮苷可通過激活SIRT1/PINK1/parkin 通路，促進(jìn)線粒體自噬，從而抑制大鼠腎小管上皮細(xì)胞衰老［54］。此外，通過誘導(dǎo)線粒體自噬、清除受損的線粒體還可有效阻斷人衰老成纖維細(xì)胞的SASP轉(zhuǎn)化［55］。

以上結(jié)果表明，線粒體生物生成和降解的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)保障線粒體的質(zhì)量至關(guān)重要；生物生成和（或）降解的減少均可引起細(xì)胞衰老，線粒體質(zhì)量控制是值得關(guān)注的抗衰老作用靶點(diǎn)。

6 靶向線粒體的抗細(xì)胞衰老策略

基于線粒體功能在細(xì)胞衰老中的重要作用，開拓以線粒體為靶點(diǎn)的改善細(xì)胞衰老的方法逐漸受到人們的關(guān)注。但目前已知的抗細(xì)胞衰老藥物均主要針對(duì)清除ROS和降低氧化應(yīng)激損傷等經(jīng)典機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素能夠降低衰老間充質(zhì)干細(xì)胞的ROS 水平，提高線粒體膜電位，促進(jìn)損傷線粒體發(fā)生自噬，從而抑制細(xì)胞衰老的發(fā)生發(fā)展，而衰老間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)褪黑素處理后能夠通過抑制細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和血管新生，進(jìn)一步促進(jìn)小鼠缺血下肢的功能恢復(fù)［56］。MitoQ 是一種靶向線粒體的抗氧化劑，能夠特異性清除線粒體ROS。在阿爾茨海默病小鼠模型中，MitoQ 可減輕腦組織的氧化應(yīng)激并減少β-淀粉樣蛋白的表達(dá)，從而提高老年小鼠的認(rèn)知能力，且MitoQ 還可以顯著延長小鼠的壽命，這提示靶向清除線粒體ROS是治療阿爾茨海默病的一種潛在有效方法［57］。另一種靶向線粒體的抗氧化劑SKQ1可通過抑制視網(wǎng)膜細(xì)胞中哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白的活性來抑制細(xì)胞衰老，從而減輕大鼠老年性黃斑變性癥狀的嚴(yán)重程度［58］。

線粒體治療（mitotherapy）是指將外源性的正常線粒體移植到線粒體功能障礙的細(xì)胞中，以恢復(fù)細(xì)胞活力。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，將年輕小鼠肝臟內(nèi)功能正常的線粒體通過尾靜脈注射至衰老小鼠體內(nèi)，這些線粒體可進(jìn)入并穩(wěn)定存在于衰老小鼠的腦、骨骼肌、肝、腎、心和肺組織中，尤其是富含線粒體的腦和骨骼肌細(xì)胞。更重要的是這些年輕線粒體可發(fā)揮作用，顯著提高腦和骨骼肌細(xì)胞內(nèi)線粒體呼吸相關(guān)酶的表達(dá)并降低ROS水平，改善衰老小鼠的學(xué)習(xí)、記憶和運(yùn)動(dòng)功能［59］。以上研究提示，恢復(fù)衰老細(xì)胞的線粒體功能，有望成為預(yù)防和治療細(xì)胞衰老的有效策略。

7 結(jié)語與展望

近年來的研究逐步深入地揭示了線粒體功能障礙引起細(xì)胞衰老的多種機(jī)制，包括動(dòng)力學(xué)改變、能量代謝障礙、質(zhì)量控制失衡等，為以調(diào)控線粒體穩(wěn)態(tài)為目標(biāo)防治細(xì)胞衰老的策略提供了有力證據(jù)。然而這些機(jī)制在不同原因、不同類型細(xì)胞衰老中的作用以及是否通過協(xié)同作用促進(jìn)細(xì)胞衰老，仍有待進(jìn)一步探討。目前，靶向清除線粒體內(nèi)ROS 的療法表現(xiàn)出一定的抗細(xì)胞衰老效果，但仍需進(jìn)行以線粒體相關(guān)機(jī)制為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)，以及提升抗細(xì)胞衰老的效果。相信隨著衰老細(xì)胞檢測(cè)方法和線粒體檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展，關(guān)于線粒體功能障礙在多種類型細(xì)胞衰老中作用的認(rèn)識(shí)會(huì)更加清晰，這將為以線粒體為靶點(diǎn)而精準(zhǔn)治療ARD提供科學(xué)依據(jù)和新思路。