羅時(shí)磊，李曉舒，朱婉秋，高子雯，朱佳佳，王海寶，田仰華，周珊珊，余永強(qiáng)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以認(rèn)知功能進(jìn)行性損害為特征。遺忘型輕度認(rèn)知障礙(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)是患者存在認(rèn)知能力下降，但尚未達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)展為AD的概率大，被認(rèn)為是AD的前期階段。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，女性的AD患病率明顯高于男性，約占總體的2/3。一項(xiàng)大型的尸檢研究也提示，女性AD患者的整體病理改變要重于男性，尤以神經(jīng)原纖維纏結(jié)為主。且在aMCI到AD的進(jìn)程中，女性認(rèn)知功能的下降速度要快于男性。盡管諸多臨床及流行病學(xué)的證據(jù)已經(jīng)顯示了AD發(fā)生發(fā)展中存在著性別差異，但目前性別差異方面的腦影像研究還沒有得到足夠的關(guān)注，在阿爾茨海默病進(jìn)程中，腦灰質(zhì)萎縮模式究竟存在著怎樣的性別差異，目前尚無定論，該研究通過比較男女在AD不同階段的腦灰質(zhì)萎縮情況，來探究是否存在與性別有關(guān)的差異腦區(qū)，旨在為后續(xù)的縱向研究及功能研究提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取2017—2020年就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院記憶障礙門診的AD患者88例，其中男性37例，女性51例。入組標(biāo)準(zhǔn)：患者和知情者有記憶減退的主訴；符合美國(guó)神經(jīng)病學(xué)、言語障礙和卒中老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)(NINCDS-ADRDA) 診斷標(biāo)準(zhǔn)中的很可能診斷為AD者；簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)評(píng)分<24分；臨床癡呆評(píng)定量表(clinical dementia rating,CDR)評(píng)分>0.5。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型癡呆；合并其他精神障礙或藥物、酒精依賴者；近1年內(nèi)有過嚴(yán)重感染或經(jīng)歷手術(shù)者。aMCI患者84例，其中男性40例，女性44例，入組標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)Petersen et al在1999年提出的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)及NIA/AA提出關(guān)于AD源性MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：本人和知情者有記憶減退的主訴；存在記憶減退的客觀證據(jù)(記憶功能評(píng)分在匹配組分值 1.5 標(biāo)準(zhǔn)差以下)；其他認(rèn)知域認(rèn)知功能正常；患者日常獨(dú)立生活能力尚保留，ADL評(píng)分<23分；記憶雖有減退，但尚未達(dá)到DSM-Ⅳ癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，MMSE 評(píng)分>24 分，CDR評(píng)分為0.5分。排除標(biāo)準(zhǔn)：同AD。健康對(duì)照(healthy controls，HC)組79例，其中男性34例，女性45例，健康對(duì)照為同期招募于鄰近社區(qū)的志愿者或患者配偶，入組標(biāo)準(zhǔn)：既往無精神、認(rèn)知和執(zhí)行功能障礙史；無精神疾病家族史；無嚴(yán)重軀體疾??；無腦外傷、腦卒中、藥物服用及長(zhǎng)期大量飲酒史，MMSE評(píng)分≥26分，CDR評(píng)分0分，各項(xiàng)認(rèn)知域認(rèn)知功能正常。該研究通過安徽醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有被試均知情同意。

1.2 儀器和設(shè)備

采用美國(guó)GE Discovery 750w 3.0T超導(dǎo)全身MRI掃描儀，24通道頭頸聯(lián)合線圈，掃描前囑被試閉目清醒，保持身體靜止，并以海綿墊固定頭部，掃描獲得常規(guī) T1WI、T2WI、FLAIR 圖像，以排除腦器質(zhì)性疾病。矢狀位3D T1采用腦容積序列掃描，TR 8.5 ms，TE 3.2 ms，TI 450 ms，矩陣256×256，F(xiàn)OV 25.6 cm×25.6 cm，層厚 1 mm，間隔0，掃描188層，掃描時(shí)間4 min 56 s。

1.3 圖像預(yù)處理

采用優(yōu)化的基于體素形態(tài)學(xué)測(cè)量方法，使用Mricron軟件里的dcm2nii插件對(duì)原始圖像進(jìn)行格式轉(zhuǎn)換，用VBM8軟件對(duì)結(jié)構(gòu)相進(jìn)行組織分割，將全腦圖像分割成灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液三個(gè)部分。并對(duì)圖像進(jìn)行仿射變換及非線性變換，采用DARTEL算法進(jìn)行空間配準(zhǔn)，采用非線性調(diào)制方法將密度轉(zhuǎn)化為體積，得到相對(duì)灰質(zhì)體積圖，再利用SPM12軟件進(jìn)行圖像平滑，平滑核選擇全寬半高8 mm高斯核。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)與背景資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果

AD、aMCI及HC組間年齡、性別組成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，AD、aMCI及HC組三組間MMSE評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表現(xiàn)為aMCI和AD組評(píng)分明顯低于健康對(duì)照組，且三組組別和性別存在交互作用，表現(xiàn)為aMCI組男性和女性MMSE評(píng)分大致相仿，而AD組女性MMSE得分更低(

P

<0.05)。組間教育年限、顱內(nèi)總體積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，后續(xù)的分析中已將其作為協(xié)變量回歸。見表1。

2.2 AD不同階段腦灰質(zhì)萎縮的性別差異

體素水平的雙因素方差分析的結(jié)果顯示，組別和性別存在交互作用，差異腦區(qū)包括右側(cè)顳極、右側(cè)眶部額下回、右側(cè)顳中回、雙側(cè)前扣帶回、右側(cè)中扣帶回。控制全腦顱內(nèi)總體積后，HC組男性及女性在右側(cè)顳極、右側(cè)顳中回灰質(zhì)體積大致相仿，女性在右側(cè)眶部額下回、雙側(cè)前扣帶回及右側(cè)中扣帶回灰質(zhì)體積大于男性，aMCI階段男性及女性在右側(cè)顳極、右側(cè)眶部額下回、右側(cè)顳中回、右側(cè)中扣帶回的灰質(zhì)體積大致相仿，女性在雙側(cè)前扣帶回的灰質(zhì)體積大于男性，而在AD階段女性的灰質(zhì)體積均明顯小于男性(

P

<0.05)。各差異腦區(qū)蒙特利爾神經(jīng)研究所(montreal neurological institute，MNI)標(biāo)準(zhǔn)空間坐標(biāo)及交互圖見表1、圖1。AD、aMCI及HC組三組組別的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05，團(tuán)塊水平

FWE

校正)，具體表現(xiàn)為相對(duì)于HC組，AD組在雙側(cè)海馬、雙側(cè)海馬旁回、雙側(cè)內(nèi)嗅皮質(zhì)、雙側(cè)楔前葉、雙側(cè)前扣帶回及雙側(cè)顳葉、額葉存在廣泛的腦灰質(zhì)萎縮，aMCI組在雙側(cè)海馬、海馬旁回、右側(cè)顳中回、右側(cè)顳上回存在著灰質(zhì)萎縮。見圖2、表2。

表1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和背景資料

圖1 存在交互作用差異腦區(qū)位置和交互圖A：AD進(jìn)程中腦灰質(zhì)萎縮存在性別差異的腦區(qū)(藍(lán)色區(qū)域)；B：右側(cè)顳中回灰質(zhì)提值交互圖；C：右側(cè)眶部額下回灰質(zhì)提值交互圖；D：右側(cè)顳中回灰質(zhì)提值交互圖；E：雙側(cè)前扣帶回灰質(zhì)提值交互圖；F：右側(cè)中扣帶回灰質(zhì)提值交互圖

圖2 AD、aMCI及HC組三組組間灰質(zhì)體積差異腦區(qū)A：雙因素方差分析三組組別的主效應(yīng)；B：AD組與HC組相比灰質(zhì)體積萎縮的腦區(qū)；C：aMCI組與HC組相比灰質(zhì)體積萎縮的腦區(qū)

表2 AD、aMCI、HC組灰質(zhì)體積的改變存在組別和性別交互作用的腦區(qū)

2.3 相關(guān)分析

將aMCI和AD組合并，依據(jù)性別分為兩組，相關(guān)分析結(jié)果顯示：女性患者組MMSE評(píng)分與五個(gè)差異腦區(qū)灰質(zhì)體積均成正相關(guān)(

P

<0.05)，腦區(qū)和相關(guān)系數(shù)分別為右側(cè)顳極(

r

=0.434)，右側(cè)眶部額下回(

r

=0.435)，右側(cè)顳中回(

r

=0.651)，右側(cè)前扣帶回(

r

=0.452)，右側(cè)中扣帶回(

r

=0.474)；男性患者組MMSE評(píng)分與右側(cè)顳中回灰質(zhì)體積呈正相關(guān)(

r

=0.265,

P

=0.020)。見表3。按組別進(jìn)一步分組后，相關(guān)分析結(jié)果顯示女性AD組MMSE評(píng)分與右側(cè)顳中回灰質(zhì)體積呈正相關(guān)(

r

=0.327，

P

=0.019)，男性aMCI組MMSE評(píng)分與右側(cè)顳中回灰質(zhì)體積呈正相關(guān)(

r

=0.419，

P

=0.007)。見圖3。

表3 存在交互作用的差異腦區(qū)的灰質(zhì)體積與患者組(aMCI和AD兩組合并后)不同性別間MMSE得分的相關(guān)性

圖3 不同組別間相關(guān)結(jié)果散點(diǎn)圖A：女性AD組MMSE得分與右側(cè)顳中回灰質(zhì)體積呈顯著正相關(guān)；B：男性aMCI組MMSE得分與右側(cè)顳中回灰質(zhì)體積呈顯著正相關(guān)

3 討論

在正常老化過程中，灰質(zhì)體積整體是呈線性下降趨勢(shì)，有研究表明男性的下降幅度較女性更大，而在aMCI和AD中關(guān)于腦萎縮性別差異的研究則比較少，且存在一定的爭(zhēng)議。本研究通過比較不同階段AD男性和女性腦灰質(zhì)萎縮模式的差異，發(fā)現(xiàn)性別和AD、aMCI及HC組三組組別存在交互效應(yīng)，差異腦區(qū)集中于右側(cè)顳極、右側(cè)眶部額下回、右側(cè)顳中回、左右側(cè)前扣帶回、右側(cè)中扣帶回，主要表現(xiàn)為上述區(qū)域HC及aMCI階段女性灰質(zhì)體積與男性相仿或略高于男性，而在AD階段女性灰質(zhì)體積均明顯低于男性，提示女性在AD的疾病進(jìn)程中有著更嚴(yán)重的腦灰質(zhì)萎縮。

前扣帶回是邊緣系統(tǒng)的組成成分,與人類認(rèn)知執(zhí)行、情緒處理等腦功能活動(dòng)密切相關(guān)，是大腦信息處理和調(diào)節(jié)的重要場(chǎng)所，一項(xiàng)關(guān)于主觀記憶障礙的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物性別差異的研究顯示，男性患者前扣帶皮層表現(xiàn)出更高的淀粉樣蛋白負(fù)荷，表明在AD的病理生理過程中男性比女性有著更強(qiáng)的抗疾病能力。本研究顯示，在HC及aMCI組中女性雙側(cè)前扣帶灰質(zhì)體積略高于男性，但在AD組則明顯低于男性，說明女性AD患者在該區(qū)域的萎縮更加明顯，提示前扣帶皮層可能易受性別因素影響。中扣帶回的灰質(zhì)萎縮也表現(xiàn)出同樣的性別差異，其與前扣帶皮層共同參與突顯網(wǎng)絡(luò)的組成，是突顯網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點(diǎn)，在決策的制定及行為應(yīng)答方面起重要作用，女性AD患者該腦區(qū)灰質(zhì)體積的萎縮更明顯，或?qū)⒂绊懫涔δ芗跋嗷ブg的聯(lián)系，進(jìn)而造成認(rèn)知的差異。

顳中回參與多種高級(jí)的認(rèn)知過程，包括語言和語義記憶處理等，正常衰老過程中，女性的語言記憶能力優(yōu)于男性，且這種優(yōu)勢(shì)一直持續(xù)到aMCI階段，既往關(guān)于AD認(rèn)知下降的性別差異研究則顯示，女性在語言記憶和詞語流暢性方面的得分都要低于男性，表明女性在AD中語言能力受損更嚴(yán)重。該研究顯示，在HC及aMCI組中，男性及女性顳中回的灰質(zhì)體積大致相仿，但在AD階段女性灰質(zhì)體積明顯小于男性，且女性AD患者及男性aMCI患者在該區(qū)域的灰質(zhì)體積和MMSE評(píng)分呈正相關(guān)。這可能是女性在aMCI階段仍保持優(yōu)勢(shì)，但在AD階段語言能力受損較男性嚴(yán)重的潛在機(jī)制。額葉作為大腦發(fā)育中最高級(jí)的部分，與運(yùn)動(dòng)、語言、計(jì)劃、執(zhí)行、記憶、注意、情感、人格均息息相關(guān)，Lin et al研究表明額下回能通過功能的增加來延緩AD相關(guān)的病理生理改變對(duì)記憶和認(rèn)知的影響。該研究顯示，在AD階段，女性在右側(cè)眶部額下回灰質(zhì)體積萎縮程度高于男性，結(jié)構(gòu)是功能的基礎(chǔ)，這就預(yù)示著女性在該區(qū)域的代償功能的減弱，從而導(dǎo)致女性認(rèn)知功能下降更加明顯。

值得注意的是，本研究的相關(guān)性分析結(jié)果表明，存在交互作用腦區(qū)的灰質(zhì)體積在女性患者組中與MMSE評(píng)分均存在顯著的正相關(guān)，說明這些區(qū)域的灰質(zhì)萎縮與認(rèn)知的下降密切相關(guān)，且在女性組中表現(xiàn)的更為明顯。在AD階段，女性患者腦萎縮程度更高，MMSE整體認(rèn)知得分更低，兩者間呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)。因此，本研究證實(shí)了相較于男性AD患者而言，女性AD患者更嚴(yán)重的腦萎縮與女性患者更差的認(rèn)知密切相關(guān)。

該研究著重分析了AD、aMCI及HC組三組組別和性別的交互效應(yīng)，結(jié)果顯示女性AD患者在右側(cè)顳極、右側(cè)眶部額下回、右側(cè)顳中回、左右側(cè)前扣帶回及右側(cè)中扣帶回的萎縮程度均比男性明顯，且這些腦區(qū)與更低的認(rèn)知得分密切相關(guān)，說明在AD進(jìn)程中腦結(jié)構(gòu)萎縮方面存在著明顯的性別差異，這些結(jié)構(gòu)的差異可能導(dǎo)致認(rèn)知下降在性別間的表現(xiàn)不同，這為后續(xù)的縱向研究或功能及網(wǎng)絡(luò)研究提供了依據(jù)。