李瓊慧，許建明，蔡永萍，宋曾光，汪胡根，王亞雷

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)和腸化生(intestinal metaplasia，IM)是胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群，但胃癌檢出率差異很大，具有異質(zhì)性，監(jiān)測(cè)對(duì)象和隨訪間隔尚不統(tǒng)一。近年認(rèn)為，慢性萎縮性胃炎的臨床病理分級(jí)與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系密切，先后提出了“可操作的與胃癌風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系的胃炎評(píng)估”(operative link for gastritis assessment，OLGA)系統(tǒng)和“可操作的與胃癌風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系的腸化生評(píng)估”(operative link on gastric intestinal metaplasia assessment，OLGIM)系統(tǒng)，認(rèn)為能夠有效判斷胃黏膜萎縮的嚴(yán)重程度，并可預(yù)測(cè)胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有助于CAG患者的監(jiān)測(cè)和隨訪。同時(shí)認(rèn)為，血清胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)比值(PG ratio，PGR)和胃泌素-17(gastrin-17，G-17)也有助于判斷胃黏膜萎縮的范圍和程度，被稱為“血清學(xué)活組織檢查”，但臨床應(yīng)用的敏感度和特異性尚不確定。該研究報(bào)道了164例具有規(guī)范胃鏡病理活檢資料的萎縮性胃炎隨訪檢查結(jié)果，探討萎縮性胃炎癌變風(fēng)險(xiǎn)，以及胃炎病理分期與血清PGR和G-17檢測(cè)的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2013—2017年在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心進(jìn)行內(nèi)鏡檢查和病理診斷的慢性萎縮性胃炎資料，將既往內(nèi)鏡診斷為萎縮性胃炎并經(jīng)病理證實(shí)符合腺體萎縮伴或不伴腸化(intestinal metaplasia，IM)、低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(low grade intraepithelial neoplasia，LGIN)的186例患者納入研究。排除標(biāo)準(zhǔn)為：① 既往有胃癌病史行外科手術(shù)或內(nèi)鏡下手術(shù)治療、放化療的患者；② 因非胃癌行胃部手術(shù)的患者；③ 嚴(yán)重的心、肝、腎臟功能不全的患者；④ 凝血功能障礙的患者；⑤ 存在活動(dòng)性胃腸道出血的患者；⑥ 在4周內(nèi)有應(yīng)用過抗生素、非甾體抗炎藥、質(zhì)子泵抑制劑和胃黏膜保護(hù)劑的患者。該研究方案經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 檢查方法

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內(nèi)鏡隨訪 隨訪時(shí)間是病理確診為CAG至末次內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)之間的時(shí)間間隔，隨訪次數(shù)為1～2年/次，至少進(jìn)行了2次內(nèi)鏡隨訪，于2018年進(jìn)行第一次胃鏡隨訪分析。

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術(shù)前準(zhǔn)備 詳細(xì)了解患者病史，嚴(yán)格掌握胃鏡及活檢的適應(yīng)證和禁忌證，簽署知情同意書及診療同意書，所有接受胃鏡檢查的患者晨起空腹，禁食水12 h，檢查前10～15 min口服鹽酸利多卡因膠漿局部麻醉和鏈霉蛋白酶去除胃內(nèi)黏液。

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3

內(nèi)鏡檢查方法 應(yīng)用窄帶成像放大內(nèi)鏡(narrow band imaging magnifying endoscopy，NBI-ME) (GIF-H260Z，日本Olympus公司)，由1名內(nèi)鏡檢查經(jīng)驗(yàn)豐富的高年資醫(yī)師對(duì)隨訪復(fù)查患者進(jìn)行內(nèi)鏡檢查。在內(nèi)鏡檢查前，內(nèi)鏡頂端加一個(gè)黑色帽，以保持與胃黏膜的足夠距離以進(jìn)行放大觀察。在插入胃中之前打開NBI模式，對(duì)于可疑病變區(qū)域用NBI-ME模式進(jìn)行檢查，同時(shí)允許內(nèi)鏡醫(yī)師使用白光重新檢查胃黏膜，記錄內(nèi)鏡檢查結(jié)果。按照新悉尼系統(tǒng)(updated Sydney system)標(biāo)準(zhǔn)活檢取材要求，分別用一次性活檢鉗取胃竇2塊(距幽門2～3 cm處胃竇大小彎側(cè))、胃角1塊和胃體2塊(胃體中部大小彎側(cè))的組織，同時(shí)對(duì)可能或確定存在的病灶另取標(biāo)本。

1.3 組織學(xué)評(píng)估

活檢標(biāo)本固定于福爾馬林緩沖液，石蠟包埋，切片用蘇木精-伊紅(HE)染色。根據(jù)更新后的悉尼系統(tǒng)以及消化道上皮性腫瘤新國際分類(維也納分類)進(jìn)行組織學(xué)診斷，由2位對(duì)內(nèi)鏡和臨床檢查結(jié)果不知情的胃腸病理學(xué)專家按照當(dāng)代萎縮性胃炎分級(jí)和分期標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)切片進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估。若結(jié)果不一致，則重新評(píng)估該病理切片。隨后，根據(jù)萎縮及腸化生的嚴(yán)重程度和分布進(jìn)行OLGA系統(tǒng)及OLGIM系統(tǒng)評(píng)估，并將其分為5個(gè)階段(0～Ⅳ)。按照胃炎病理分級(jí)定義，OLGA Ⅰ～Ⅱ期為胃癌低風(fēng)險(xiǎn), Ⅲ～Ⅳ期為胃癌高風(fēng)險(xiǎn)；OLGIM 0～Ⅱ期為胃癌低風(fēng)險(xiǎn)，Ⅲ～Ⅳ期為高風(fēng)險(xiǎn)。見表1、2。

表1 慢性胃炎OLGA分期

表2 慢性胃炎OLGIM分期

1.4 檢測(cè)血清PGR和G-17水平

根據(jù)中國早期胃癌篩查流程專家共識(shí)意見，對(duì)納入隨訪復(fù)查的萎縮性胃炎進(jìn)行PGR和G-17的檢測(cè)。采集大約5 ml的空腹靜脈血，通過酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)(芬蘭必歐瀚有限公司提供)測(cè)定血清胃蛋白酶原Ⅰ (PGⅠ)、胃蛋白酶原Ⅱ (PGⅡ)和G-17的水平，并計(jì)算PGR(PGR=PGⅠ/PGⅡ)。

2 結(jié)果

2.1 萎縮性胃炎隨訪患者的基礎(chǔ)特征

第1次隨訪納入186例患者，第2次胃鏡監(jiān)測(cè)中，22例患者失訪，共計(jì)分析164例完成隨訪患者的資料，年齡29～82(57.48±10.71)歲，男女比例為102/62，所有患者均曾被診斷為胃黏膜萎縮伴或不伴IM、LGIN。19例(11.80%)患者有胃癌家族史；78例(47.56%)患者幽門螺桿菌陽性，其中63例(38.41%)患者根除治療后轉(zhuǎn)陰。平均隨訪時(shí)間為(4.2±3.3)年，并在隨訪期間至少進(jìn)行了2次內(nèi)鏡隨訪。

2.2 萎縮性胃炎OLGA及OLGIM分期

患者在末次內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)時(shí)OLGA及OLGIM各階段的分布如表3、4所示。不同OLGA分期以及OLGIM分期患者在性別構(gòu)成方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但隨著年齡增大，OLGA分期(

F

=1.95，

P

<0.05)及OLGIM分期(

F

=1.51，

P

<0.05)增高。

表3 內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)時(shí)OLGA階段的患者例數(shù)統(tǒng)計(jì)

表4 內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)時(shí)OLGIM階段的患者例數(shù)統(tǒng)計(jì)

2.3 血清PGR和G-17

在164例隨訪檢查的萎縮性胃炎患者中，116例患者在同期進(jìn)行了PGR和G-17檢測(cè)。與OLGA分期低風(fēng)險(xiǎn)組相比，高風(fēng)險(xiǎn)組中G-17增加，PGI及PGR降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)；與OLGIM分期低風(fēng)險(xiǎn)組相比，高風(fēng)險(xiǎn)組中G-17增加，PGI及PGR降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。PGⅡ在OLGA風(fēng)險(xiǎn)分期及OLGIM風(fēng)險(xiǎn)分期中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表5。

表5 血清PG檢驗(yàn)與OLGA及OLGIM分期系統(tǒng)之間的關(guān)系

2.4 隨訪期間胃癌檢出情況

2

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4

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1

胃癌檢出情況 在164例萎縮性胃炎胃鏡隨訪中，除了按照新悉尼標(biāo)準(zhǔn)活檢取材要求以外，對(duì)肉眼可見胃黏膜病變同時(shí)進(jìn)行靶向活檢，檢出胃癌6例(3.65%)。其中，5例為早期胃癌，1例為進(jìn)展期胃癌。平均年齡為(73.5±10.74)歲，其中男性4例(60%)，女性2例(40%)。所有癌變患者均為廣泛胃黏膜萎縮，平均隨訪時(shí)間為(4.2±3.3)年，萎縮性胃炎患者中每年胃癌和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生率為0.58%。5例早期胃癌患者均順利實(shí)施內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)治療，切緣無殘留癌，淋巴結(jié)無癌腫累及。見表6。

表6 早期胃癌病變的位置及OLGA分期和OLGIM分期情況

2

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4

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2

萎縮性胃炎胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的COX回歸分析 將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量納入COX回歸模型進(jìn)行多因素回歸分析, 結(jié)果顯示與萎縮性胃炎患者相比，萎縮性胃炎伴低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變患者[

HR

：4.73(2.26～16.88)，

P

<0.05]以及年齡大于60歲的患者[

HR

:14.9(8.61～17.23)，

P

<0.05]胃癌危險(xiǎn)性明顯增高,見表7。以上結(jié)果表明，年齡大于60歲，萎縮伴低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變患者為萎縮性胃炎發(fā)生GC的危險(xiǎn)因素。

表7 多變量COX回歸分析中164例患者進(jìn)展為GC和/或HGIN的危險(xiǎn)因素

3 討論

萎縮性胃炎是癌前狀態(tài)，但是有關(guān)其病變程度、自然病程及其監(jiān)測(cè)策略仍然有著很大爭(zhēng)議。為了反映胃炎患者的胃黏膜萎縮程度和范圍，有利于胃癌風(fēng)險(xiǎn)分層，2005年國際萎縮研究小組提出針對(duì)胃黏膜萎縮程度及范圍的分期、分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，即OLGA分期系統(tǒng)。為了提高病理醫(yī)師間診斷一致率，2010年又提出根據(jù)胃黏膜腸化生的OLGIM分期系統(tǒng)。此外，血清PGⅠ、Ⅱ以及G-17的檢測(cè)可能有助于判斷有無胃黏膜萎縮及程度。近期發(fā)表的源于國內(nèi)的一項(xiàng)研究顯示，血清學(xué)PGR檢測(cè)與病理OLGA分期相結(jié)合，對(duì)于判斷萎縮的嚴(yán)重程度更有價(jià)值，需要進(jìn)一步研究加以證實(shí)。該研究結(jié)果表明, OLGA和OLGIM分期高風(fēng)險(xiǎn)組中G-17增加，PGI及PGR降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。提示二者結(jié)合使用，有利于識(shí)別胃癌高?；颊?OLGA/OLGIM Ⅲ、Ⅳ期)，可更精確地預(yù)測(cè)胃癌風(fēng)險(xiǎn)，有助于早期診斷和預(yù)防。

Rugge et al對(duì)93例慢性胃炎進(jìn)行了12年的隨訪，發(fā)現(xiàn)絕大部分OLGA 0～Ⅱ期患者的胃炎分期維持不變，而癌變均發(fā)生在OLGA Ⅲ、Ⅳ期的群體中。該研究在164例隨訪研究中結(jié)果提示，檢出的6例胃癌的萎縮性胃炎背景黏膜均為OLGA和OLGIM Ⅲ期或Ⅳ期，與Rugge et al研究一致。證實(shí)隨著萎縮性胃炎程度加重，癌變風(fēng)險(xiǎn)增加，需要密切隨訪高危人群。近期源于國內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究長期隨訪期間萎縮性胃炎研究報(bào)道，萎縮性胃炎患者中每年胃癌和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生率為0.53%。該隨訪研究表明，萎縮性胃炎患者中每年胃癌和高級(jí)別瘤變的發(fā)生率為0.58%；多變量COX回歸分析顯示，年齡大于60歲，萎縮伴低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變?yōu)槲s性胃炎發(fā)生胃癌的危險(xiǎn)因素，需要縮短胃鏡隨訪的間隔，建議每1～2年復(fù)查高清胃鏡。與國內(nèi)上述研究比較，該文的特色是在隨訪的后期采用基于胃炎新悉尼系統(tǒng)的要求取5塊標(biāo)本，評(píng)價(jià)OLGA和OLGIM分期與癌變率的關(guān)聯(lián)性，但尚沒有根據(jù)OLGA和OLGIM分期針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群繼續(xù)進(jìn)行隨訪觀察。近期歐洲長期大宗病理的隨訪研究首次證明，在Ⅲ～Ⅳ期胃炎患者中發(fā)現(xiàn)了腫瘤性病變，建議對(duì)Ⅲ-Ⅳ期高風(fēng)險(xiǎn)人群隨訪間隔2年。因而，本研究發(fā)現(xiàn)的Ⅲ～Ⅳ期高風(fēng)險(xiǎn)人群可作為今后繼續(xù)重點(diǎn)隨訪檢測(cè)的對(duì)象，為后繼的研究奠定了胃癌早期診斷和預(yù)防的基礎(chǔ)。