唐昭敏 龍紅雨 蘇茂麗 王郁東 孫瑞

摘要：納米技術(shù)特別是癌癥治療的藥物傳遞系統(tǒng)為醫(yī)學(xué)應(yīng)用開辟了新的研究領(lǐng)域。介孔二氧化硅納米顆粒（MSNs）由于其獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)和良好的生物相容性而受到越來越多的關(guān)注，被作為藥物載體而廣泛應(yīng)用于癌癥治療。在這篇綜述中，我們介紹了介孔二氧化硅納米顆粒在藥物傳遞方面的一些重要特征，討論了MSNs的載藥方式，并重點(diǎn)介紹了MSNs在癌癥治療中的表面功能化應(yīng)用，包括靶向策略、刺激響應(yīng)性藥物釋放機(jī)制、以及細(xì)胞膜偽裝策略。

關(guān)鍵詞：介孔二氧化硅;癌癥治療;靶向;刺激響應(yīng)

【中圖分類號(hào)】R730.4 ? ? ? ? ? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）09--02v

癌癥是目前世界上發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一。根據(jù)《世界癌癥報(bào)告》，預(yù)計(jì)全球每年新發(fā)癌癥病例將從2018年的1800萬人增加到2040年的2700萬人，上升50%[1]。目前癌癥的治療方法有手術(shù)、放療、化療、免疫治療以及聯(lián)合治療等。其中化療仍然是多種癌癥的首選治療方式，但化療藥物存在穩(wěn)定性差、缺乏組織特異性、半衰期短等問題，不僅導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用，而且使化療藥物在腫瘤組織內(nèi)濃度低，不能達(dá)到治療目的。納米技術(shù)的出現(xiàn)為化療藥物的有效遞送和響應(yīng)性釋放提供了強(qiáng)有力的工具[2]。其中無機(jī)納米顆粒作為藥物載體可將抗腫瘤藥物遞送到靶點(diǎn)部位，響應(yīng)腫瘤微環(huán)境特定的內(nèi)部刺激因子實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放[3]。

介孔二氧化硅納米顆粒（MSNs）作為無機(jī)納米顆粒中的代表，由于具有較高的比表面積和孔體積、可調(diào)的尺寸和孔徑，以及易于表面功能化修飾等特點(diǎn)引起了研究者的廣泛關(guān)注[4]。MSNs良好的生物安全性和生物降解性，以及制備過程的簡(jiǎn)便性，使其在生物醫(yī)學(xué)研究中扮演著非常重要的角色。本文介紹了MSNs的載藥方法以及表面功能化，并討論MSNs在癌癥治療中的應(yīng)用。

1.載藥方式

MSNs可通過靜電吸附或疏水作用裝載藥物，也可通過化學(xué)鍵將藥物接枝到MSNs表面或內(nèi)部孔道[5]（如圖1所示）。載藥方式中最常見的方法就是將MSNs與藥物混合[6]。正硅酸乙酯合成過程中水解使MSNs表面產(chǎn)生大量帶負(fù)電的-OH。因此，帶正電荷的藥物更傾向于吸附在MSNs表面。MSNs表面可以修飾各種官能團(tuán)來提高藥物與MSNs之間的靜電吸引力，如羧基、胺基或巰基等。Song等人[7]制備了氨基和羧基功能化的介孔二氧化硅，將阿霉素（DOX）和順鉑（Pt）負(fù)載到MSNs內(nèi)部，牛血清白蛋白（BSA）負(fù)載到外殼。載藥量結(jié)果表明，氨基和羧基功能化可以提高納米粒對(duì)DOX、Pt和BSA攜載量，牛血清白蛋白的負(fù)載量可達(dá)到33%。另一種載藥方式是將疏水性藥物溶解在有機(jī)溶液中，然后與MSN溶液混合，最后通過純化和真空干燥去除溶劑得到載藥MSNs。

一些治療藥物還可以通過化學(xué)反應(yīng)偶聯(lián)到MSNs表面。Yan等人[8]將阿霉素（DOX）通過“點(diǎn)擊化學(xué)”成功地修飾在具有酸可裂解檸檬鍵的介孔二氧化硅納米顆粒上，制備了DOX-MSN納米藥物，當(dāng)MSNs接近酸性腫瘤區(qū)域或進(jìn)入內(nèi)體或溶酶體時(shí)，由于pH變化，酸響應(yīng)鍵斷裂，實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放。

2.表面功能化

MSNs表面功能化對(duì)其物理化學(xué)性質(zhì)起著關(guān)鍵作用。下面主要從靶向策略、刺激響應(yīng)性藥物釋放以及細(xì)胞膜偽裝策略來進(jìn)行介紹MSNs的表面功能化[9]。

2.1 靶向策略

納米藥物載體利用腫瘤組織的增強(qiáng)滲透性和滯留效應(yīng)（EPR）聚積在腫瘤部位。但納米藥物載體缺乏組織特異性，且面臨著腫瘤血管閉塞或栓塞，以及腫瘤間質(zhì)壓力增加等問題[10]。為提高抗癌藥物在特定部位的有效濃度，通常將不同的靶向配體，如抗體、適配子、多肽、葉酸、維生素、蛋白質(zhì)等修飾到MSNs表面，以特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞上過表達(dá)的受體。

基于親和力和特異性，抗體是應(yīng)用最廣泛的靶向配體之一。Zhuang等人[11]將人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）單鏈抗體作為靶向劑，設(shè)計(jì)了一種生長(zhǎng)因子靶向的刺激響應(yīng)型介孔二氧化硅給藥納米系統(tǒng)。該納米系統(tǒng)具有較高的載藥量和良好的生物相容性。腫瘤靶向?qū)嶒?yàn)顯示，通過HER2抗體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，極大地增強(qiáng)了細(xì)胞對(duì)納米顆粒的攝取，更重要的是體內(nèi)外抑瘤實(shí)驗(yàn)表明該納米系統(tǒng)可以有效地抑制HER2乳腺癌的生長(zhǎng)。

葉酸（FA）是一種非免疫原性的水溶性B組維生素，它可以選擇性地與人體癌細(xì)胞表面過表達(dá)的葉酸受體（FR）結(jié)合，因此也廣泛應(yīng)用于納米載體實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向。Cheng等人[12]引入FA制備得到葉酸靶向的納米粒MSNs-DOX@PDA-PEG-FA。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明，該納米粒具有顯著的靶向性，與不含葉酸靶向配體納米粒相比，F(xiàn)A靶向的納米粒具有更高的體外抗腫瘤活性。

2.2 刺激響應(yīng)性

2.2.1pH響應(yīng)

與正常組織相比，腫瘤組織的pH值（<6.8）低于正常組織（7.4）。這是因?yàn)樵谀[瘤組織中糖酵解和乳酸產(chǎn)生的速率非常高，這種現(xiàn)象被稱為“Warburg”效應(yīng)[13]。與主要通過線粒體氧化磷酸來滿足能量需求的正常細(xì)胞不同，癌細(xì)胞更喜歡有氧糖酵解來產(chǎn)生能量和新陳代謝。由于代謝改變，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生會(huì)大量乳酸，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)酸化。因此，根據(jù)pH值的差異可以設(shè)計(jì)出不同pH響應(yīng)的藥物釋放系統(tǒng)。

Feng等人[14]利用對(duì)pH敏感的甲基丙烯酸（MA）制備了一種雙重給藥納米系統(tǒng)MSN@p（NIPAM-co-MA），該系統(tǒng)能根據(jù)腫瘤微環(huán)境特有的pH和溫度變化釋放藥物。在pH值為7.4時(shí)，表面聚合物涂層膨脹堵塞MSNs的孔道，避免藥物提前釋放。當(dāng)納米顆粒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，隨著環(huán)境pH降低伴隨熱效應(yīng)，導(dǎo)致表面聚合物收縮并脫落，迅速釋放藥物，從而抑制癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

2.2.2氧化還原響應(yīng)

氧化還原電位廣泛存在于腫瘤組織中，被認(rèn)為是藥物釋放的有效生物觸發(fā)器。谷胱甘肽（GSH）在細(xì)胞外間隙的濃度（2 μM）遠(yuǎn)低于胞漿濃度（10 mM），且GSH在腫瘤細(xì)胞中的水平是正常細(xì)胞的數(shù)倍[15]。Cui等人[16]通過含二硫基殼寡糖和羧甲基殼聚糖與MSNs納米顆粒自組裝，實(shí)現(xiàn)了抗腫瘤藥物阿霉素的靶向遞送。在高濃度GSH作用下，DOX@MSNs-COS-SS-CMC中二硫鍵斷裂，藥物突發(fā)釋放，從而誘發(fā)HeLa細(xì)胞凋亡。

2.2.3酶響應(yīng)

酶是生物系統(tǒng)的重要組成部分，在大多數(shù)生理過程中起著至關(guān)重要的作用。酶的表達(dá)和活性與癌癥等疾病有關(guān)。與正常組織相比，某些特定酶在腫瘤組織中過度表達(dá)。特定酶表達(dá)水平的變化不僅可以用來刺激藥物釋放，還可以作為早期疾病診斷的指標(biāo)[17]。Kalpesh Vaghasiya等人[18]合成了基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）響應(yīng)型介孔二氧化硅納米顆粒。膠原蛋白包裹的順鉑MSN（Cis-col-MSN）首先通過EPR效應(yīng)富集在腫瘤部位，當(dāng)與腫瘤部位過表達(dá)的MMP-2接觸時(shí)，Cis-col-MSN表面的膠原裂解，進(jìn)而刺激抗腫瘤藥物順鉑的釋放。

2.2.4溫度響應(yīng)

疾病的過程伴隨溫度變化，如炎癥或感染會(huì)導(dǎo)致體溫大幅升高。由于腫瘤細(xì)胞的溫度高于周圍正常細(xì)胞，因此可以設(shè)計(jì)能響應(yīng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)溫度變化的藥物傳遞系統(tǒng)，選擇性地釋放藥物[19]。Guo等人[20]以二茂鐵修飾介孔二氧化硅（MSN-Fc）和β-環(huán)糊精-聚（N-異丙基丙烯酰胺）（β-CD-PNIPAM）星形聚合物為載體，通過主-客體作用制備了溫度和H2O2響應(yīng)的納米粒子，當(dāng)溫度高于PNIPAM低臨界溫度（LCST）時(shí)，復(fù)合納米粒子被破壞，DOX從納米顆粒中逐漸釋放。

2.2.5其它刺激響應(yīng)

與上述內(nèi)部刺激信號(hào)相比，利用外部刺激信號(hào)可以研發(fā)出更精確、易操控的刺激響應(yīng)性藥物傳遞系統(tǒng)，將藥物的毒副作用降至最低[21]。在外部刺激中，光作為一種快速、非侵入性的刺激信號(hào)，可被運(yùn)用來控制藥物的輸送，如紅光、藍(lán)光、紫外光和近紅外光[22]。與其他光相比，近紅外光對(duì)生物組織的損傷較小、組織穿透能力強(qiáng)，可用于活體熒光成像。因此，近紅外光響應(yīng)廣泛應(yīng)用于藥物傳遞系統(tǒng)。Lu等人[23]制備了介孔二氧化硅包裹的硫化鉍納米粒子（Bi2S3@MSNs），用于治療高度惡性骨肉瘤。Bi2S3@MSNs具有良好的光熱效應(yīng)和藥物包封率（99.85%）。Bi2S3@MSNs （Bi2S3@MSN/DOX）對(duì)近紅外光高度敏感，可以減少藥物在正常組織中的釋放和副作用。

磁場(chǎng)作為外部刺激信號(hào)，可以定向引導(dǎo)納米顆粒到達(dá)腫瘤部位。Chen等人[24]以超順磁性MnFe2O4@Co Fe2O4為核，介孔二氧化硅為殼制備了一種核殼結(jié)構(gòu)材料，負(fù)載藥物后能定向到達(dá)靶點(diǎn)部位，在外界交變磁場(chǎng)的作用下控制藥物的釋放。

2.3 細(xì)胞膜偽裝

隨著納米技術(shù)的快速發(fā)展，細(xì)胞膜偽裝納米粒子因良好的物理化學(xué)性質(zhì)和生物相容性而備受關(guān)注。目前，來源于紅細(xì)胞、血小板、T細(xì)胞和干細(xì)胞等的細(xì)胞膜已經(jīng)成功地應(yīng)用于制備細(xì)胞膜偽裝的MSNs。

與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞膜表面具有高的親和性粘附域[25]，使腫瘤細(xì)胞能夠相互結(jié)合。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞膜通常高表達(dá)Ca2+依賴性蛋白，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的黏附和靶向能力。因此，腫瘤細(xì)胞膜也常被用來包裹納米顆粒。Zhao等人[26]將中藥異歐前胡素（ISOIM）裝載于介孔二氧化硅，然后包裹在淋巴瘤細(xì)胞膜內(nèi)構(gòu)建一種新型的納米靶向藥物傳遞系統(tǒng)CCM@MSNs-ISOIM。該納米藥物傳遞系統(tǒng)具有免疫逃逸、高載藥量、低pH值敏感性、阻斷淋巴瘤細(xì)胞周期和促進(jìn)細(xì)胞凋亡等特點(diǎn)。

3. 結(jié)語

MSNs由于獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)被用于腫瘤治療的藥物傳遞系統(tǒng)。對(duì)其表面功能化避免了藥物過早釋放，促進(jìn)藥物在腫瘤區(qū)域富集，減少副作用，進(jìn)而提高癌癥治療效率。雖然基于MSNs的藥物傳遞系統(tǒng)已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)展，但僅局限于動(dòng)物模型，其臨床應(yīng)用還需要大量工作。相信隨著越來越多的研究者投入到MSNs的研發(fā)中，MSNs的臨床應(yīng)用在未來一定會(huì)取得突破性的成就，這將對(duì)人類健康產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，具有重要的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

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