張曾，楊宏杰，傅曉東，王文健，何燕銘

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200437；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，上海 200040；3.上海中醫(yī)藥研究院中西醫(yī)結(jié)合臨床研究所，上海200437

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組以中心性肥胖、糖代謝異常、血脂異常和高血壓等多種疾病狀態(tài)在個體聚集發(fā)病為特征的臨床癥候群，存在多個致動脈粥樣硬化的危險因素，易導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)估計，全球約1/4 的人患有MS，我國MS的患病率為33.9%[1]，MS已成為嚴(yán)重威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題。胰島素抵抗是MS 的根本病因，改善胰島素抵抗、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能是防治代謝綜合征及其組分疾病的關(guān)鍵。王文健教授提出MS屬中醫(yī)“聚證”范疇[2]，聚證是在“脾虛不化”的基礎(chǔ)上邪氣乘虛結(jié)聚留滯而成，為虛實夾雜之證，因此以攻補(bǔ)兼施為治則，針對“脾虛不化”的基本病因和血瘀、濕熱、痰濁等病理因素，課題組創(chuàng)立益氣化聚方，以促進(jìn)氣化、助精微物質(zhì)正常布散[2]。臨床應(yīng)用此方可明顯提高糖耐量受損患者的胰島素敏感性、改善中心性肥胖患者的腰圍、調(diào)節(jié)糖脂代謝水平[3-4]。應(yīng)用此方作用于高脂飼料及STZ 誘導(dǎo)的2 型糖尿病大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可明顯改善實驗大鼠的胰島素抵抗、降低其高血糖水平、改善脂代謝紊亂[5]。本研究進(jìn)一步觀察益氣化聚方對MS患者臨床指標(biāo)和心腦血管疾病高危因子的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65 歲；符合代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的呼吸、循環(huán)、神經(jīng)、血液等系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤等；②空腹TG≥5.7 mmol/L，存在急性胰腺炎風(fēng)險者；③妊娠或哺乳期婦女；④酗酒(持續(xù)飲酒5 年以上，平均酒精攝入量男性>60 g/d，女性>40 g/d 作為標(biāo)準(zhǔn)[7])、精神疾病患者；⑤對試驗藥物及其成分過敏者；⑥3個月內(nèi)曾接受減肥藥物治療者。(3)剔除標(biāo)準(zhǔn)：服藥依從性差者；未按研究計劃實施者。(4)中止標(biāo)準(zhǔn)：治療期間，出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或不良反應(yīng)者；出現(xiàn)糖代謝紊亂，病情加重者。(5)脫落標(biāo)準(zhǔn)：治療過程中自行退出者；治療過程中，受試者依從性差，影響有效性和安全性評價者；因其他各種原因療程未結(jié)束退出治療者、失訪或死亡者；資料不全，影響有效性和安全性評價者；盲法研究中被破盲者。

1.2 一般資料 本研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照法，入選90 例2019 年6～12 月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院就診且符合以上標(biāo)準(zhǔn)的門診和病房患者。篩選合格的受試者由統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員利用SAS軟件模擬產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，采用排序隨機(jī)化方案將研究對象分為研究組45 例和對照組45 例，以保證組間均衡性。研究者按每位受試者入組先后順序分配藥物編號并發(fā)放相應(yīng)編號的試驗藥物，不得隨意選擇藥物編號。該藥物編號在該受試者的整個研究過程中保持不變。研究期間，受試者可以繼續(xù)使用原基礎(chǔ)治療(高血壓、高血脂等)的藥物，原則上不再增加新的劑量或種類，只是根據(jù)病情增加實驗用藥或安慰劑。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會審查通過(026)。

1.3 治療方法 (1)基礎(chǔ)治療：入組前已應(yīng)用降壓、調(diào)脂藥物治療的患者，維持原治療方案不變。兩組患者的基礎(chǔ)治療藥物及劑量相同。(2)藥物治療：研究組患者在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上給予益氣化聚方，益氣化聚方由黃芪12 g、蒲黃7.5 g、黃連3 g、澤瀉5 g、茵陳7.5 g 組成。江蘇天江制藥有限公司制成免煎濃縮顆粒劑型，獨立包裝，每天1 劑，早晚各1 次開水沖服。對照組在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上給予安慰劑藥物，由益氣化聚方1/10劑量，配以調(diào)味劑與賦形劑，外觀、口味與研究組藥物相似，服用方法同研究組。療程12周。

1.4 觀察指標(biāo)與評價(檢測)方法 (1)形體體征指標(biāo)：腰圍、臀圍、腰臀比(WHR)；收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈壓(MAP)。(2)糖代謝指標(biāo)：患者夜間禁食12 h，次日凌晨8 時空腹采集靜脈血，測定血糖(FPG)、餐后2 h 血糖(2 hPPG)、胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FINS(mU/L)×FPG(mmol/L)/22.5。(3)脂代謝指標(biāo)：空腹靜脈血檢測甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)。(4)高凝狀態(tài)：纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)、組織型纖溶酶原激活物(t-PA)采用酶聯(lián)免疫(ELISA)法檢測。(5)炎癥狀態(tài)：C 反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)及白介素-6(IL-6)采用酶聯(lián)免疫(ELISA)法檢測。(6)安全性指標(biāo)：血尿糞三大常規(guī)，肝功能、腎功能，心電圖。以上各項指標(biāo)于治療前后各檢測1 次，由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門急診檢驗科采集、檢測。

1.5 臨床隨訪日記 開展健康教育，低鹽、低糖、低脂飲食，提倡每日活動達(dá)10 000步當(dāng)量?；颊哂涗浰幬锛帮嬍尺\(yùn)動日記，遵醫(yī)囑服藥、自我飲食控制、行為干預(yù)，于下次訪視時，出示日記，以了解用藥及遵醫(yī)囑情況。4周訪視1次，藥片計數(shù)法“實際服藥量/應(yīng)服藥量”評估受試者用藥情況，測評患者的依從性，70%～120%視為依從性良好。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療情況 研究期間，臨床觀察中1例服藥依從性差予以剔除，4 例脫落(均為失訪)。實際入組85例，其中研究組43例，對照組42例。

2.2 兩組患者治療前后的形體體征指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的腰圍、臀圍、WHR、SBP、DBP 及MAP 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后，研究組患者的腰圍、臀圍和WHR 與本組治療前比較明顯降低，且明顯低于對照組治療后水平，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而對照組患者治療前后的上述各項指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療12 周后，研究組患者的SBP、DBP、MAP水平與治療前比較明顯降低，且明顯低于對照組治療后水平，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而對照組患者血壓治療前后比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的形體體征指標(biāo)比較()

表1 兩組患者治療前后的形體體征指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05；1 mmHg=0.133 kPa。

2.3 兩組患者治療前后的糖脂代謝指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的糖代謝指標(biāo)和血脂四項比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療12 周后，研究組患者的FPG、2 hPPG、HbA1c、HOMA-IR 水平與治療前比較顯著降低，且明顯低于對照組治療后水平，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而對照組患者治療前后的FPG、2 hPPG、HbA1c、HOMA-IR水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組血脂四項治療前后比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但治療后研究組患者的血脂有改善趨勢，見表2和表3。

表2 兩組患者治療前后的糖代謝指標(biāo)比較()

表2 兩組患者治療前后的糖代謝指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05。

表3 兩組患者治療前后的血脂水平比較()

表3 兩組患者治療前后的血脂水平比較()

2.4 兩組患者治療前后的心腦血管疾病高危因子比較 治療前，兩組患者的CRP、TNF-α、IL-6、PAI-1 及t-PA 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后，兩組患者的CRP、TNF-α、IL-6及PAI-1水平與本組治療前比較明顯下降，且研究組患者治療后的上述各項指標(biāo)明顯低于對照組治療后水平，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療后的t-PA水平均較本組治療前水平升高，且研究組治療后t-PA水平明顯高于對照組治療后水平，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的心腦血管疾病高危因子比較()

表4 兩組患者治療前后的心腦血管疾病高危因子比較()

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05。

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較 兩組患者治療過程中未出現(xiàn)皮疹、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常、心電圖異常等。

3 討論

至今，MS的病因與發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，普遍認(rèn)為是建立在遺傳和環(huán)境因素上的多功能紊亂癥候群[8]，可明顯增加糖尿病和心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險。在中心性肥胖的基礎(chǔ)上產(chǎn)生胰島素抵抗，進(jìn)一步與脂肪因子、纖溶系統(tǒng)調(diào)節(jié)因子、炎癥介質(zhì)、游離脂肪酸以及交感神經(jīng)過度興奮等因素交互作用，最終發(fā)展成為MS[9]。

目前國內(nèi)外對MS 的治療，是以減少代謝源性的心血管病危險因子為目標(biāo)，控制飲食和增加運(yùn)動等行為干預(yù)為基礎(chǔ)，并針對各組分疾病作相應(yīng)治療。ATPⅢ發(fā)布的MS的工作定義對MS治療作了全面闡述[10]，可以反映當(dāng)前的治療現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢。ATPⅢ建議，MS 治療的第一靶標(biāo)是肥胖，第一線的治療方法是增加體力鍛煉以減輕體重。體重減輕能調(diào)節(jié)血脂，控制血糖、血壓，改善胰島素抵抗，還有望降低血清CRP和PAI-1 水平。胰島素抵抗作為治療的重要靶標(biāo)，已成為新藥開發(fā)的重點。目前已有2類降低胰島素抵抗的藥物：二甲雙胍和噻唑烷二酮制劑。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)表明二甲雙胍可明顯降低糖尿病肥胖患者的心血管病新發(fā)病例，防止(或延緩)空腹血糖受損和糖耐量異常向2型糖尿病的發(fā)展。但目前尚無研究代謝綜合征患者應(yīng)用二甲雙胍，以心血管病為終點的報告，因此目前不建議代謝綜合征患者用二甲雙胍來降低心血管疾病風(fēng)險。噻唑烷二酮制劑的代表藥物是羅格列酮和吡格列酮，因可增加心血管事件潛在風(fēng)險而被迫下市或限制性使用，因此不建議作為代謝綜合征或糖尿病患者的預(yù)防用藥[11]。

MS因胰島素抵抗而不能正常進(jìn)行葡萄糖和脂質(zhì)代謝，類似中醫(yī)理論的“氣虛”、“氣化障礙”?！皻馓摗?、“脾虛不化”是其發(fā)病和疾病發(fā)展的重要病機(jī)?；颊咂⑻摎饣蛔?，不能游溢精氣、脾氣散精，物化不正，出現(xiàn)脂肪在腹部堆積，糖分、脂質(zhì)在血液中積累，此為“聚證”。益氣化聚為基本治法，治以益氣化聚方，方由黃芪、蒲黃、黃連、澤瀉、茵陳組成。黃芪味甘性溫，補(bǔ)中益氣，助脾散精，推動氣化，乃君藥；生蒲黃味甘性微寒，血分藥兼行氣分，血之上者可清，血之下者可利，血之滯者可行，散積聚、化瘀血，與君藥黃芪配伍，氣血相助，截斷病變由氣分傳變血分，乃臣藥；黃連味苦性寒，清熱、瀉火；澤瀉味甘性寒，利水、滲濕、泄熱，助黃連清熱，熱隨濕去，邪祛則清氣得升、濁氣得降，兩味共為佐藥。茵陳味苦、辛，性微寒，平肝瀉火，清利濕熱，更能發(fā)陳致新，有化痰、行滯、寬膈之功，入肝、脾、胃諸經(jīng)助藥性廣布，為使藥。諸藥合用，氣化恢復(fù)，痰濁、濕熱、瘀血消散，精微物質(zhì)得以正常化生、布散[4]。臨床及基礎(chǔ)研究證實益氣化聚方可明顯改善胰島素抵抗[3，5]。根據(jù)同病類證、病證結(jié)合理論，此方治療MS 及其多種組分疾病，包括中心性肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、高血壓、微量白蛋白尿等都獲得了比較滿意的療效[4，12-15]。

MS 的高糖或高脂狀態(tài)可損害患者的血管內(nèi)皮，導(dǎo)致微炎性反應(yīng)，一些炎性因子的變化可預(yù)測2 型糖尿病和心腦血管事件的發(fā)生[16-17]。CRP、TNF-α、IL-6是啟動炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，是全身炎癥的標(biāo)志物，與胰島素抵抗密切相關(guān)，也是冠心病發(fā)病的高危因子。PAI-1 和t-PA 是調(diào)節(jié)纖溶活性的一對關(guān)鍵物質(zhì)，t-PA 是纖溶系統(tǒng)的主要生理性激活劑，可激活纖溶酶原，使之變?yōu)槔w溶酶，溶解血管內(nèi)皮沉積的纖維蛋白，以防止血栓形成。PAI與t-PA 1∶1結(jié)合，高效抑制t-PA活性，從而調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)生理性纖溶酶的活性并控制纖維蛋白分解程度[18]。正常情況下，機(jī)體凝血與纖溶系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)，一旦打亂此平衡，則易導(dǎo)致血栓形成或出血傾向。MS患者纖溶活性受損，致PAI-1升高，t-PA降低，纖溶系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致血管纖維蛋白分解活性降低，纖維蛋白沉積，形成微血栓，繼而聚集形成血栓，是動脈粥樣硬化及心腦血管事件發(fā)生的重要因素。本研究觀察益氣化聚方對MS 患者CRP、TNF-α、IL-6、PAI-1 和t-PA 的影響，以了解益氣化聚方對MS患者炎癥狀態(tài)和高凝狀態(tài)的干預(yù)作用。

本研究結(jié)果顯示：益氣化聚方研究組干預(yù)代謝綜合征患者12 周后，與治療前相比，患者腰圍、臀圍、WHR明顯減小，也顯著小于對照組治療后的水平，提示益氣化聚方可明顯改善MS患者的腹型肥胖。研究組治療后血壓水平(SBP、DBP、MAP)顯著低于本組治療前和對照組治療后水平，提示此方可控制MS 患者的血壓。治療后研究組糖代謝指標(biāo)(FPG、2 hPPG、HbA1c)及HOMA-IR 水平，與治療前和對照組治療后比較，明顯下降，提示益氣化聚方可降低代謝綜合征患者的高血糖、改善胰島素抵抗。治療12 周后，益氣化聚組CRP、TNF-α、IL-6及PAI-1水平明顯低于治療前，也明顯低于對照組治療后水平；t-PA水平益氣化聚組治療后較治療前明顯升高，也明顯高于對照組治療后水平，提示益氣化聚方治療可以明顯減輕MS 患者炎癥反應(yīng)、改善纖溶活性，對心腦血管有一定保護(hù)作用。益氣化聚方可明顯改善MS 患者的腹型肥胖、控制血壓、降低高血糖水平、減輕炎癥反應(yīng)、改善纖溶狀態(tài)，其機(jī)理可能與改善胰島素抵抗相關(guān)。而對血脂四項的調(diào)節(jié)，研究組治療前后比較雖無統(tǒng)計學(xué)意義，但可見改善趨勢，可能與樣本量較小、研究時間較短等因素有關(guān)，尚有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究保持基礎(chǔ)治療不變，加載益氣化聚方干預(yù)MS，結(jié)果顯示，益氣化聚方可明顯減輕代謝綜合征患者的中心性肥胖，降低血糖，控制血壓，改善胰島素抵抗，并可調(diào)節(jié)心腦血管疾病高危因子，減輕炎癥反應(yīng)、改善纖溶活性。故基于益氣化聚法的中西醫(yī)結(jié)合治療對代謝綜合征及心腦血管并發(fā)癥的防治具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢。