黎春宇, 明全

(宜昌市第三人民醫(yī)院 肝病科， 湖北 宜昌 443003)

肝衰竭是多種因素共同作用或某種因素單獨作用導致的肝臟功能和結構損傷，隨著病情加重而出現(xiàn)機體解毒、代謝、合成等功能嚴重障礙的綜合征，臨床表現(xiàn)為肝性腦病、黃疸、感染、腹水、出血等癥狀[1]。目前肝衰竭發(fā)病具體機制尚不清楚，認為“免疫損傷-缺血缺氧-內(nèi)毒素血癥”機制在其發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是慢性肝病基礎上發(fā)生的肝功能衰竭，其特征為潛在慢性肝病迅速惡化，伴有多器官衰竭和高死亡率。我國以慢性乙肝病毒(atitis B virus，HBV)感染或慢性酒精性肝損傷引起的ACLF為主，約占肝衰竭的80%[2]。人工肝是目前治療ACLF效果好且受益最多的一種方法，目前血漿置換(plasma exchange，PE)為主的非生物型人工肝在臨床廣泛應用，在降低ACLF死亡率上有一定作用，且操作簡單、成本低的優(yōu)點；但由于我國臨床用血較為緊張，PE使用受限。雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(dual plasma fraction adsorption system，DPMAS)可減少PE技術對外源血漿的需求，在PE治療期間，分離后的血漿依次送至BS330膽紅素吸附柱和HA330-Ⅱ血液灌流器，后再回流入患者體內(nèi)，這種組合方式利用廣譜吸附劑以及特異性吸附劑，能有效清除炎癥介質，并彌補特異性吸附膽紅素的缺陷，理論上無需外源血漿便可進行；但一些臨床實際操作和研究發(fā)現(xiàn)，DPMAS治療HBV相關ACLF(HBV-ACLF)的療效不如PE，往往需要與PE聯(lián)合[3-4]。本研究分析DPMAS聯(lián)合PE治療HBV-ACLF的效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

ACLF診斷和分期參考《肝衰竭診治指南(2018)年版》，既往有慢性肝病基礎，短時間內(nèi)出現(xiàn)急性或亞急性肝功能損傷的危重癥候群[5]：有明顯消化道癥狀，極度乏力；黃疸快速加深，血清總膽紅素(total bilirubin，TBiL)每日升高≥17.1 μmol/L或超過正常值上限10倍；失代償期腹水；排除其他原因的出血傾向，國際標準化比值(international normalized ratio，INR)≥1.5，或凝血酶原時間活動度(prothrombin time activity，PTA)≤40%；伴有或不伴有肝性腦病。參照文獻[5]進行ACLF早期、中期、晚期的診斷。納入標準：(1)患者年齡18～79歲；(2)符合ACLF診斷標準；(3)合并HBV感染；(4)住院期間行護肝、抗病毒和對癥支持等綜合治療；(5)簽署知情同意書。排除標準：(1)合并人類免疫缺陷病毒或其他肝炎病毒感染；(2)合并心肺等重要臟器衰竭、嚴重并發(fā)癥；(3)患有患有肝臟腫瘤或其他惡性腫瘤；(4)無法控制的活動性出血或有彌散性血管內(nèi)凝血；(5)對本研究用藥過敏；(6)妊娠期女性；(7)患者依從性差。共納入2019年2月—2021年2月行DPMAS聯(lián)合PE治療的HBV感染相關的ACLF患者35例，同期收集僅行PE治療的HBV-ACLF患者32例。

1.2 方法

1.2.1PE治療 使用血液凈化-人工肝支持系統(tǒng)-WLXGX-8888和血漿分離器。按血漿置換模式進行管路連接，肝素化沖洗管路，常規(guī)給予地塞米松磷酸鈉3 mg(國藥準字H42021493，規(guī)格1 mL ∶2 mg，華中藥業(yè)股份有限公司)靜脈注射,10%葡萄糖酸鈣20 mL(國藥準字H23021887，規(guī)格10 mL ∶0.5 g，哈藥集團三精制藥有限公司)混合5%葡萄糖氯化鈉250 mL[國藥準字H20163356，規(guī)格100 mL：葡萄糖5 g與氯化鈉0.9 g，華夏生生藥業(yè)(北京)有限公司]混合靜脈滴注，防過敏。用新鮮冰凍血漿置換，每次置換2 000～3 000 mL，術中血液流速為100～150 mL/min，血漿分離速度為20～30 mL/min，每次治療120～180 min，每位患者平均治療2～3次，每次間隔3～5 d，根據(jù)病情調節(jié)治療次數(shù)。治療完畢用硫酸魚精蛋白(國藥準字H31020515，規(guī)格5 mL ∶50 mg，85支，上海第一生化藥業(yè)有限公司)做肝素對抗，劑量≤50 mg。共治療12周。

1.2.2DPMAS聯(lián)合PE 使用血液凈化-人工肝支持系統(tǒng)-WLXGX-8888、血漿分離器、體外循環(huán)管路、一次性血漿膽紅素吸附器(BS330)、一次性血液灌流器(HA330-Ⅱ)。術前在血漿置換模式下進行管路連接，血漿置換量設定為1 000～2 000 mL，詳細操作方法與PE相同。DPMAS序貫開始前用0.9%的生理鹽水1 000 mL做預沖洗，排盡柱體和管路中的氣體，預沖使用含有肝素鈉(國藥準字H31022052，規(guī)格2 mL ∶5 000單位，上海第一生化藥業(yè)有限公司)20 mg和生理鹽水500 mL，肝素化10～30 min將管路密封，給予肝素鈉10～20 mg抗凝，用量根據(jù)凝血功能和病情調整；術中血液流速為100～120 mL/min，血漿分離速度為20～30 mL/min，吸附時間控制在120～180 min或血漿處理3 600～5 400 mL。DPMAS治療后，血液泵流量調至最小，夾閉動靜脈端和吸附柱端，調整為單獨PE模式，分漿泵與返漿泵比為1 ∶1，溫度38 ℃，血漿分離24%，新鮮冰凍血漿置換量為600～1 000 mL，血流速度100～120 mL/min，置換30～40 min。治療間隔3～5 d，每次PE前先做DPMAS治療，DPMAS和PE次數(shù)根據(jù)病情決定；每次結束后以硫酸魚精蛋白對抗肝素，劑量同以上PE。共治療12周。

1.3 觀察指標

記錄2組入院時的性別、年齡、分期、終末期肝病模型(MELD)評分、INR、白蛋白(albumin，ALB)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、TBIL、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)；記錄PE治療12周時患者的存活率、血漿用量、人工肝治療次數(shù)、住院時間。于治療2周、4周、8周、12周時，抽取清晨空腹靜脈血10 mL，離心獲取血清，-20 ℃保存；美國貝克曼庫爾特公司貝克曼 AU5831 型全自動生化檢測儀檢測肝功能指標ALB、ALT、TBIL，美國IL公司ACL-TOP700全自動血凝分析儀檢測INR、PT，均根據(jù)試劑盒說明說嚴格操作和讀取數(shù)據(jù)，INR參考值0.82～1.15，ALB參考值35～55 g/L，ALT參考值0～40 U/L，TBIL參考值0～17.1 μmol/L，PT參考值11～13 s。記錄治療4周、12周臨床癥狀(消化道癥狀、黃疸癥狀)改善率和MELD評分，改善率=改善例數(shù)/組例數(shù)×100%；消化道癥狀為腹脹，腹脹感顯著緩解或消失為消化道癥狀改善；黃疸減退(TBIL下降至略高于正常水平)、皮膚黃染變輕為黃疸癥狀改善。MELD評分用以預測終末期肝病死亡率和術后生存時間，MELD評分0～40分相當于90%～7%的3個月生存率；分值越高，風險越大，生存率越低。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 臨床資料及血液生化指標

兩組患者的性別、年齡、分期、MELD評分、INR、ALB、ALT、TBIL、PT比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前部分臨床資料及血液生化指標比較Tab.1 Comparison of clinical data and biochemical indexes before the treatment between two groups

2.2 治療后存活率、PE治療次數(shù)、血漿用量以及住院時間

治療后，兩組患者存活率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與對照組比較，觀察組PE治療次數(shù)、血漿用量減少，住院時間縮短，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療后存活率、PE治療次數(shù)、血漿用量以及住院時間比較Tab.2 Comparison of survival rate, the number of PE treatment, plasma dosage, and length of hospital stay between two groups after treatment

2.3 血清ALB、ALT、TBIL、INR以及PT

與對照組比較，觀察組治療2周時INR升高，治療2周、4周時ALB、TBIL降低、PT延長，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其余指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療后血清ALB、ALT、TBIL、INR以及PT比較Tab.3 Comparison of serum ALB,ALT,TBIL,INR, and PT between two groups after

2.4 臨床癥狀和MELD評分

臨床癥狀和MELD評分結果顯示：與對照組比較，觀察組患者治療4周時消化道癥狀和黃疸癥狀改善率較高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療12周時兩組患者上述指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者治療4周、12周時MELD分值比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療4周、12周臨床癥狀和MELD評分比較Tab.4 Comparison of clinical symptoms and MELD scores between two groups at 4 and 12 weeks of treatment

3 討論

近年來臨床使用的DPMAS聯(lián)合PE因為對設備總體要求相對較低，兼容性良好，結合血漿灌流和膽紅素吸附，將分離出的血漿經(jīng)離子交換樹脂(BS330)及中性大孔吸附樹脂(HA330-Ⅱ)兩種吸附劑，進行特異性和相對廣譜的吸附，提高體內(nèi)大分子毒素清除能力，快速改善黃疸并提高炎性介質等有害物質清除率，阻止肝損害的惡性循環(huán)[6]。DPMAS過程中無需補充置換液或新鮮血漿，故能避免PE產(chǎn)生的潛在過敏和感染風險，并避免血漿緊缺而延誤治療時機[7-8]。目前關于DPMAS與PE的療效比較結論并不統(tǒng)一，一些研究者指出DPMAS療效優(yōu)于PE，有望替代PE人工肝治療模式[9-10]；有研究發(fā)現(xiàn)，DPMAS與PE相比，前者在降低HBV-ACLF患者血清C反應蛋白、膽紅素等水平上與后者無顯著差異，并不會顯著改善12周生存率[11]；但也有報道指出DPMAS治療肝功能衰竭療效不如PE[12]。目前研究對于DPMAS是否優(yōu)于PE并無肯定，但有可以肯定的是DPMAS結合PE可避免血漿緊缺時延誤治療。

本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療對生存率、住院時間、血漿用量、PE治療次數(shù)的影響：兩組治療12周生存率均在80%以上，組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，增加DPMAS序貫后用血量減少(P<0.05)。DPMAS是本身是一種無血漿模式，結合PE能減少血漿使用量，避免血漿短缺時延誤治療。Yan等[13]研究分析DPMAS+半量PE治療肝衰竭，在降低膽紅素上具有顯著效果；左同坤等[14]研究報道的DPMAS+PE技術在4周時血清膽紅素清除效率(57%)較PE(41%)更高；本研究與其結論一致，但在治療8周、12周時，兩組上述指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；以上結果提示聯(lián)合治療在清除膽紅素上效果優(yōu)于單純PE，這種優(yōu)勢主要體現(xiàn)在治療短期，在長期治療時兩種方法清除膽紅素效果相當。本研究中兩組患者治療2周、4周時ALB均有所降低，而觀察組低于對照組，這也是DPMAS的不足之一。DPMAS雖然能提高膽紅素吸附能力，但無法補充蛋白質，使用的血漿分離器未很好的分離血漿中清蛋白，術后肝素化中和不充分，從而在治療期間導致蛋白質過度流失，這很可能是觀察組短期ALB水平低于對照組的重要原因[15]；使用DPMAS期間需要關注蛋白質流失情況，選擇有效分離血漿白蛋白的選擇性血漿分離器，并及時進行對癥治療，緩解血清白蛋白流失[16]。

單純PE最初用人血白蛋白和羥乙基淀粉等血漿代替品代替血漿，能解決血漿緊缺，能改善肝衰竭癥狀，一定程度上節(jié)約血漿用量；但這種血漿制品不能補充凝血因子，且肝衰竭本身合并嚴重凝血功能障礙，因此不排除其會增加出血的風險[17]。本研究中，治療2周、4周時，兩組PT時間縮短，提示凝血功能改善，出血風險降低；與對照組比較，觀察組PT更長。考慮是因為DPMAS模式無法補充凝血因子等活性物質，甚至導致這些物質過分流失，因此出現(xiàn)PT時間延長；增加PE則能一定程度彌補其不足，所以在治療期間應當重視DPMAS導致的凝血異常[18]。既往研究報道，選用減少血漿量的血漿置換+DPMAS的人工肝模式能改善DPMAS導致的凝血物質消耗[19]；但目前這類研究較少且樣本偏小，結果不盡相同，關于PE+DPMAS與PE在凝血功能影響上的差異還有待增加樣本量深入研究，另外關于先行PE還是先行DPMAS對凝血功能的改善程度也不明確，聯(lián)合治療與單一模式對患者耐受力的差異還需進一步研究。在本研究中，治療8周、12周時，兩組凝血指標比較差異不明顯，提示DPMAS序貫帶來的差異主要在治療前期。聯(lián)合治療對癥狀和生活質量的影響：治療4周，觀察組消化道癥狀、黃疸癥狀改善率高于對照組(P<0.05),提示短期受益上，聯(lián)合治療更佳。本研究結果顯示，在治療后，觀察組和對照組患者凝血功能、低蛋白血癥和黃疸、消化道等癥狀均得到恢復，隨著時間延長，二者差異弱化；兩種治療方式在長時間應用中，效果相當。

綜上所述，PE基礎上增加DPMAS在近期受益明顯，主要表現(xiàn)在緩解消化道癥狀、黃疸癥狀，提高膽紅素清除率、減少治療次數(shù)以及減少血漿依賴上；但也存在不足，包括難以解決DPMAS導致的血清ALB流失和凝血物質流失，但這種不足主要體現(xiàn)在治療早期，需加強這方面不良反應觀察，及時對癥處理，選擇有效分離血漿ALB的選擇性血漿分離器。