黎春宇, 明全
(宜昌市第三人民醫(yī)院 肝病科, 湖北 宜昌 443003)
肝衰竭是多種因素共同作用或某種因素單獨作用導(dǎo)致的肝臟功能和結(jié)構(gòu)損傷,隨著病情加重而出現(xiàn)機體解毒、代謝、合成等功能嚴(yán)重障礙的綜合征,臨床表現(xiàn)為肝性腦病、黃疸、感染、腹水、出血等癥狀[1]。目前肝衰竭發(fā)病具體機制尚不清楚,認(rèn)為“免疫損傷-缺血缺氧-內(nèi)毒素血癥”機制在其發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)是慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的肝功能衰竭,其特征為潛在慢性肝病迅速惡化,伴有多器官衰竭和高死亡率。我國以慢性乙肝病毒(atitis B virus,HBV)感染或慢性酒精性肝損傷引起的ACLF為主,約占肝衰竭的80%[2]。人工肝是目前治療ACLF效果好且受益最多的一種方法,目前血漿置換(plasma exchange,PE)為主的非生物型人工肝在臨床廣泛應(yīng)用,在降低ACLF死亡率上有一定作用,且操作簡單、成本低的優(yōu)點;但由于我國臨床用血較為緊張,PE使用受限。雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(dual plasma fraction adsorption system,DPMAS)可減少PE技術(shù)對外源血漿的需求,在PE治療期間,分離后的血漿依次送至BS330膽紅素吸附柱和HA330-Ⅱ血液灌流器,后再回流入患者體內(nèi),這種組合方式利用廣譜吸附劑以及特異性吸附劑,能有效清除炎癥介質(zhì),并彌補特異性吸附膽紅素的缺陷,理論上無需外源血漿便可進(jìn)行;但一些臨床實際操作和研究發(fā)現(xiàn),DPMAS治療HBV相關(guān)ACLF(HBV-ACLF)的療效不如PE,往往需要與PE聯(lián)合[3-4]。本研究分析DPMAS聯(lián)合PE治療HBV-ACLF的效果,現(xiàn)報告如下。
ACLF診斷和分期參考《肝衰竭診治指南(2018)年版》,既往有慢性肝病基礎(chǔ),短時間內(nèi)出現(xiàn)急性或亞急性肝功能損傷的危重癥候群[5]:有明顯消化道癥狀,極度乏力;黃疸快速加深,血清總膽紅素(total bilirubin,TBiL)每日升高≥17.1 μmol/L或超過正常值上限10倍;失代償期腹水;排除其他原因的出血傾向,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)≥1.5,或凝血酶原時間活動度(prothrombin time activity,PTA)≤40%;伴有或不伴有肝性腦病。參照文獻(xiàn)[5]進(jìn)行ACLF早期、中期、晚期的診斷。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)患者年齡18~79歲;(2)符合ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)合并HBV感染;(4)住院期間行護(hù)肝、抗病毒和對癥支持等綜合治療;(5)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并人類免疫缺陷病毒或其他肝炎病毒感染;(2)合并心肺等重要臟器衰竭、嚴(yán)重并發(fā)癥;(3)患有患有肝臟腫瘤或其他惡性腫瘤;(4)無法控制的活動性出血或有彌散性血管內(nèi)凝血;(5)對本研究用藥過敏;(6)妊娠期女性;(7)患者依從性差。共納入2019年2月—2021年2月行DPMAS聯(lián)合PE治療的HBV感染相關(guān)的ACLF患者35例,同期收集僅行PE治療的HBV-ACLF患者32例。
1.2.1PE治療 使用血液凈化-人工肝支持系統(tǒng)-WLXGX-8888和血漿分離器。按血漿置換模式進(jìn)行管路連接,肝素化沖洗管路,常規(guī)給予地塞米松磷酸鈉3 mg(國藥準(zhǔn)字H42021493,規(guī)格1 mL ∶2 mg,華中藥業(yè)股份有限公司)靜脈注射,10%葡萄糖酸鈣20 mL(國藥準(zhǔn)字H23021887,規(guī)格10 mL ∶0.5 g,哈藥集團三精制藥有限公司)混合5%葡萄糖氯化鈉250 mL[國藥準(zhǔn)字H20163356,規(guī)格100 mL:葡萄糖5 g與氯化鈉0.9 g,華夏生生藥業(yè)(北京)有限公司]混合靜脈滴注,防過敏。用新鮮冰凍血漿置換,每次置換2 000~3 000 mL,術(shù)中血液流速為100~150 mL/min,血漿分離速度為20~30 mL/min,每次治療120~180 min,每位患者平均治療2~3次,每次間隔3~5 d,根據(jù)病情調(diào)節(jié)治療次數(shù)。治療完畢用硫酸魚精蛋白(國藥準(zhǔn)字H31020515,規(guī)格5 mL ∶50 mg,85支,上海第一生化藥業(yè)有限公司)做肝素對抗,劑量≤50 mg。共治療12周。
1.2.2DPMAS聯(lián)合PE 使用血液凈化-人工肝支持系統(tǒng)-WLXGX-8888、血漿分離器、體外循環(huán)管路、一次性血漿膽紅素吸附器(BS330)、一次性血液灌流器(HA330-Ⅱ)。術(shù)前在血漿置換模式下進(jìn)行管路連接,血漿置換量設(shè)定為1 000~2 000 mL,詳細(xì)操作方法與PE相同。DPMAS序貫開始前用0.9%的生理鹽水1 000 mL做預(yù)沖洗,排盡柱體和管路中的氣體,預(yù)沖使用含有肝素鈉(國藥準(zhǔn)字H31022052,規(guī)格2 mL ∶5 000單位,上海第一生化藥業(yè)有限公司)20 mg和生理鹽水500 mL,肝素化10~30 min將管路密封,給予肝素鈉10~20 mg抗凝,用量根據(jù)凝血功能和病情調(diào)整;術(shù)中血液流速為100~120 mL/min,血漿分離速度為20~30 mL/min,吸附時間控制在120~180 min或血漿處理3 600~5 400 mL。DPMAS治療后,血液泵流量調(diào)至最小,夾閉動靜脈端和吸附柱端,調(diào)整為單獨PE模式,分漿泵與返漿泵比為1 ∶1,溫度38 ℃,血漿分離24%,新鮮冰凍血漿置換量為600~1 000 mL,血流速度100~120 mL/min,置換30~40 min。治療間隔3~5 d,每次PE前先做DPMAS治療,DPMAS和PE次數(shù)根據(jù)病情決定;每次結(jié)束后以硫酸魚精蛋白對抗肝素,劑量同以上PE。共治療12周。
記錄2組入院時的性別、年齡、分期、終末期肝病模型(MELD)評分、INR、白蛋白(albumin,ALB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、TBIL、凝血酶原時間(prothrombin time,PT);記錄PE治療12周時患者的存活率、血漿用量、人工肝治療次數(shù)、住院時間。于治療2周、4周、8周、12周時,抽取清晨空腹靜脈血10 mL,離心獲取血清,-20 ℃保存;美國貝克曼庫爾特公司貝克曼 AU5831 型全自動生化檢測儀檢測肝功能指標(biāo)ALB、ALT、TBIL,美國IL公司ACL-TOP700全自動血凝分析儀檢測INR、PT,均根據(jù)試劑盒說明說嚴(yán)格操作和讀取數(shù)據(jù),INR參考值0.82~1.15,ALB參考值35~55 g/L,ALT參考值0~40 U/L,TBIL參考值0~17.1 μmol/L,PT參考值11~13 s。記錄治療4周、12周臨床癥狀(消化道癥狀、黃疸癥狀)改善率和MELD評分,改善率=改善例數(shù)/組例數(shù)×100%;消化道癥狀為腹脹,腹脹感顯著緩解或消失為消化道癥狀改善;黃疸減退(TBIL下降至略高于正常水平)、皮膚黃染變輕為黃疸癥狀改善。MELD評分用以預(yù)測終末期肝病死亡率和術(shù)后生存時間,MELD評分0~40分相當(dāng)于90%~7%的3個月生存率;分值越高,風(fēng)險越大,生存率越低。
兩組患者的性別、年齡、分期、MELD評分、INR、ALB、ALT、TBIL、PT比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。
表1 兩組患者治療前部分臨床資料及血液生化指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of clinical data and biochemical indexes before the treatment between two groups
治療后,兩組患者存活率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);與對照組比較,觀察組PE治療次數(shù)、血漿用量減少,住院時間縮短,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。
表2 兩組患者治療后存活率、PE治療次數(shù)、血漿用量以及住院時間比較Tab.2 Comparison of survival rate, the number of PE treatment, plasma dosage, and length of hospital stay between two groups after treatment
與對照組比較,觀察組治療2周時INR升高,治療2周、4周時ALB、TBIL降低、PT延長,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);其余指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。
表3 兩組治療后血清ALB、ALT、TBIL、INR以及PT比較Tab.3 Comparison of serum ALB,ALT,TBIL,INR, and PT between two groups after
臨床癥狀和MELD評分結(jié)果顯示:與對照組比較,觀察組患者治療4周時消化道癥狀和黃疸癥狀改善率較高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);治療12周時兩組患者上述指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療4周、12周時MELD分值比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。
表4 兩組患者治療4周、12周臨床癥狀和MELD評分比較Tab.4 Comparison of clinical symptoms and MELD scores between two groups at 4 and 12 weeks of treatment
近年來臨床使用的DPMAS聯(lián)合PE因為對設(shè)備總體要求相對較低,兼容性良好,結(jié)合血漿灌流和膽紅素吸附,將分離出的血漿經(jīng)離子交換樹脂(BS330)及中性大孔吸附樹脂(HA330-Ⅱ)兩種吸附劑,進(jìn)行特異性和相對廣譜的吸附,提高體內(nèi)大分子毒素清除能力,快速改善黃疸并提高炎性介質(zhì)等有害物質(zhì)清除率,阻止肝損害的惡性循環(huán)[6]。DPMAS過程中無需補充置換液或新鮮血漿,故能避免PE產(chǎn)生的潛在過敏和感染風(fēng)險,并避免血漿緊缺而延誤治療時機[7-8]。目前關(guān)于DPMAS與PE的療效比較結(jié)論并不統(tǒng)一,一些研究者指出DPMAS療效優(yōu)于PE,有望替代PE人工肝治療模式[9-10];有研究發(fā)現(xiàn),DPMAS與PE相比,前者在降低HBV-ACLF患者血清C反應(yīng)蛋白、膽紅素等水平上與后者無顯著差異,并不會顯著改善12周生存率[11];但也有報道指出DPMAS治療肝功能衰竭療效不如PE[12]。目前研究對于DPMAS是否優(yōu)于PE并無肯定,但有可以肯定的是DPMAS結(jié)合PE可避免血漿緊缺時延誤治療。
本研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療對生存率、住院時間、血漿用量、PE治療次數(shù)的影響:兩組治療12周生存率均在80%以上,組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),增加DPMAS序貫后用血量減少(P<0.05)。DPMAS是本身是一種無血漿模式,結(jié)合PE能減少血漿使用量,避免血漿短缺時延誤治療。Yan等[13]研究分析DPMAS+半量PE治療肝衰竭,在降低膽紅素上具有顯著效果;左同坤等[14]研究報道的DPMAS+PE技術(shù)在4周時血清膽紅素清除效率(57%)較PE(41%)更高;本研究與其結(jié)論一致,但在治療8周、12周時,兩組上述指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);以上結(jié)果提示聯(lián)合治療在清除膽紅素上效果優(yōu)于單純PE,這種優(yōu)勢主要體現(xiàn)在治療短期,在長期治療時兩種方法清除膽紅素效果相當(dāng)。本研究中兩組患者治療2周、4周時ALB均有所降低,而觀察組低于對照組,這也是DPMAS的不足之一。DPMAS雖然能提高膽紅素吸附能力,但無法補充蛋白質(zhì),使用的血漿分離器未很好的分離血漿中清蛋白,術(shù)后肝素化中和不充分,從而在治療期間導(dǎo)致蛋白質(zhì)過度流失,這很可能是觀察組短期ALB水平低于對照組的重要原因[15];使用DPMAS期間需要關(guān)注蛋白質(zhì)流失情況,選擇有效分離血漿白蛋白的選擇性血漿分離器,并及時進(jìn)行對癥治療,緩解血清白蛋白流失[16]。
單純PE最初用人血白蛋白和羥乙基淀粉等血漿代替品代替血漿,能解決血漿緊缺,能改善肝衰竭癥狀,一定程度上節(jié)約血漿用量;但這種血漿制品不能補充凝血因子,且肝衰竭本身合并嚴(yán)重凝血功能障礙,因此不排除其會增加出血的風(fēng)險[17]。本研究中,治療2周、4周時,兩組PT時間縮短,提示凝血功能改善,出血風(fēng)險降低;與對照組比較,觀察組PT更長。考慮是因為DPMAS模式無法補充凝血因子等活性物質(zhì),甚至導(dǎo)致這些物質(zhì)過分流失,因此出現(xiàn)PT時間延長;增加PE則能一定程度彌補其不足,所以在治療期間應(yīng)當(dāng)重視DPMAS導(dǎo)致的凝血異常[18]。既往研究報道,選用減少血漿量的血漿置換+DPMAS的人工肝模式能改善DPMAS導(dǎo)致的凝血物質(zhì)消耗[19];但目前這類研究較少且樣本偏小,結(jié)果不盡相同,關(guān)于PE+DPMAS與PE在凝血功能影響上的差異還有待增加樣本量深入研究,另外關(guān)于先行PE還是先行DPMAS對凝血功能的改善程度也不明確,聯(lián)合治療與單一模式對患者耐受力的差異還需進(jìn)一步研究。在本研究中,治療8周、12周時,兩組凝血指標(biāo)比較差異不明顯,提示DPMAS序貫帶來的差異主要在治療前期。聯(lián)合治療對癥狀和生活質(zhì)量的影響:治療4周,觀察組消化道癥狀、黃疸癥狀改善率高于對照組(P<0.05),提示短期受益上,聯(lián)合治療更佳。本研究結(jié)果顯示,在治療后,觀察組和對照組患者凝血功能、低蛋白血癥和黃疸、消化道等癥狀均得到恢復(fù),隨著時間延長,二者差異弱化;兩種治療方式在長時間應(yīng)用中,效果相當(dāng)。
綜上所述,PE基礎(chǔ)上增加DPMAS在近期受益明顯,主要表現(xiàn)在緩解消化道癥狀、黃疸癥狀,提高膽紅素清除率、減少治療次數(shù)以及減少血漿依賴上;但也存在不足,包括難以解決DPMAS導(dǎo)致的血清ALB流失和凝血物質(zhì)流失,但這種不足主要體現(xiàn)在治療早期,需加強這方面不良反應(yīng)觀察,及時對癥處理,選擇有效分離血漿ALB的選擇性血漿分離器。
貴州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報2021年10期