彭潔， 謝亮， 鄭柳

(成都市第六人民醫(yī)院 肝膽外科， 四川 成都 610000)

胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)是起源于胰腺導(dǎo)管上皮的高度惡性腫瘤，具有發(fā)病隱匿、病情進(jìn)展迅速、預(yù)后差等特點(diǎn)[1]。根治性手術(shù)治療是PDAC患者獲得治愈或長(zhǎng)期生存的唯一有效方法，腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切除范圍等均會(huì)影響患者的術(shù)后生存期[2-3]，但這些因素大部分是通過(guò)術(shù)后病理檢查獲得的，無(wú)法在術(shù)前進(jìn)行有效預(yù)測(cè)。研究表明，機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫狀況與腫瘤患者的預(yù)后關(guān)系密切，其中，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)與多種腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)[4-5]；凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)也在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)等相關(guān)凝血指標(biāo)是預(yù)測(cè)患者預(yù)后的重要因子[6]。近期有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前外周血FIB聯(lián)合NLR獲得的F-NLR評(píng)分預(yù)測(cè)模型在評(píng)估膀胱癌、食管鱗癌、乳腺癌患者預(yù)后方面具有較高的準(zhǔn)確性[7-9]，但有關(guān)F-NLR評(píng)分預(yù)測(cè)模型與PDAC患者根治術(shù)后預(yù)后的關(guān)系研究報(bào)道較少。本研究通過(guò)檢測(cè)PDAC根治術(shù)患者術(shù)前外周血FIB和NLR，采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic，ROC)確定FIB和NLR閾值，并據(jù)此計(jì)算得到F-NLR評(píng)分，探討F-NLR評(píng)分與PDAC根治術(shù)患者預(yù)后的關(guān)系，旨在為臨床PDAC患者的預(yù)后評(píng)估提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月—2018年1月確診為PDAC并接受根治術(shù)治療的95例患者的臨床病理資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床檢查符合PDAC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]、且均經(jīng)手術(shù)后病理檢查確診；(2)患者性別不限、年齡>18歲、均接受根治性手術(shù)治療；(3)一般臨床資料完整；(4)術(shù)后隨訪時(shí)間≥24個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前接受放化療等輔助治療患者；(2)合并其它惡性腫瘤患者；(3)術(shù)前合并全身感染、嚴(yán)重并發(fā)癥或血液系統(tǒng)疾病患者；(4)術(shù)后因非腫瘤原因死亡患者。95例患者中，男53例、女42例，年齡35～75歲、平均(56.38±7.84)歲。

1.2 研究方法

1.2.1一般臨床 收集患者的性別、年齡、吸煙史、腫瘤切緣狀態(tài)、國(guó)際抗癌聯(lián)盟(union for international cancer control，UICC)腫瘤分期、腫瘤TNM分期、術(shù)前糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)水平和淋巴結(jié)陽(yáng)性率等一般臨床資料。

1.2.2FIB水平和NLR比值 于術(shù)前1周內(nèi)采集患者的空腹靜脈血2.5 mL，3 000 r/min離心10 min，分離血清后低溫保藏待測(cè)。采用自動(dòng)凝血分析儀(CS5100型，日本Sysmex株式會(huì)社)檢測(cè)患者FIB水平，采用自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(XN-2000型，日本Sysmex株式會(huì)社)檢測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)值和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)值、計(jì)算NLR。根據(jù)ROC曲線確定FIB和NLR預(yù)測(cè)PDAC患者術(shù)后預(yù)后的閾值；根據(jù)FIB和NLR閾值將F-NLR評(píng)分分為0～2分，0分為FIB、NLR水平均小于閾值，1分為任意一項(xiàng)指標(biāo)水平等于或大于閾值，2分為FIB、NLR水平均等于或大于閾值。

1.2.3隨訪 采用電話或門(mén)診復(fù)查的方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，3個(gè)月隨訪1次，隨訪截止時(shí)間為2020年12月。記錄患者的總生存期(overall survival，OS)，OS定義為手術(shù)當(dāng)日至隨訪截止時(shí)或患者死亡時(shí)；因腫瘤以外原因死亡的為截尾數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 F-NLR評(píng)分預(yù)測(cè)模型

ROC曲線分析結(jié)果顯示，當(dāng)FIB=3.47 g/L、NLR=2.56時(shí)，曲線下面積(AUC)分別為0.709、0.687，對(duì)PDAC患者術(shù)后預(yù)后的評(píng)估均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1、圖1。根據(jù)FIB、NLR閾值評(píng)估患者F-NLR評(píng)分，其中0分為FIB<3.47 g/L且NLR<2.56，1分為FIB≥3.47 g/L或NLR≥2.56，2分為FIB≥3.47 g/L且NLR≥2.56。納入的95例患者中，26例(27.37%)F-NLR評(píng)分為0分、39例(41.05%)F-NLR評(píng)分為1分、30例(31.58%)F-NLR評(píng)分為2分。

表1 FIB、NLR檢測(cè)對(duì)對(duì)PDAC患者術(shù)后預(yù)后情況的評(píng)估價(jià)值Tab.1 Evaluation value of FIB and NLR for the prognosis of PDAC patients after surgery

圖1 FIB、NLR評(píng)估PDAC患者術(shù)后預(yù)后的ROC曲線Fig.1 ROC curve of FIB and NLR for evaluating the prognosis of PDAC patients after surgery

2.2 不同F(xiàn)-NLR評(píng)分PDAC患者的臨床特征

不同F(xiàn)-NLR評(píng)分PDAC患者的腫瘤切緣狀態(tài)、CA19-9水平和淋巴結(jié)陽(yáng)性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)；不同F(xiàn)-NLR評(píng)分PDAC患者的性別、年齡、吸煙史、UICC分期、原發(fā)腫瘤T分期、區(qū)域淋巴結(jié)N分類和腫瘤分化G分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同F(xiàn)-NLR評(píng)分PDAC患者的臨床特征比較Tab.2 Comparison of general clinical data of patients with different F-NLR scores

2.3 F-NLR評(píng)分與PDAC根治術(shù)后患者的預(yù)后

結(jié)果顯示，F(xiàn)-NLR評(píng)分為0、1及2分的中位生存期分別為32.81個(gè)月(95%CI為29.22～36.39)、28.63個(gè)月(95%CI為26.60～33.46)及23.15個(gè)月(95%CI為1.78～28.36)，3個(gè)分?jǐn)?shù)PDAC患者的中位生存期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖2。

圖2 FIB、NLR評(píng)估PDAC患者術(shù)后預(yù)后情況的ROC曲線Fig.2 ROC curve of FIB and NLR for evaluating the prognosis of PDAC patients after surgery

2.4 影響PDAC術(shù)后患者總生存期的因素

多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，R1切緣、CA19-9≥200 000 U/L、淋巴結(jié)陽(yáng)性率≥20%和術(shù)前高F-NLR評(píng)分是影響PDAC患者術(shù)后總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 影響PDAC患者術(shù)后總生存期的Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析Tab.3 Cox risk proportional model analysis affecting the overall survival of PDAC patients

3 討論

現(xiàn)階段對(duì)于PDAC治療的最新策略強(qiáng)調(diào)根據(jù)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)患者進(jìn)行分層，篩選出高?；颊吆筮M(jìn)行預(yù)防性治療[11]。目前PDAC患者根治術(shù)后預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估仍然依賴于臨床病理學(xué)檢查，盡管能在一定程度上反映患者預(yù)后，但無(wú)法在術(shù)前進(jìn)行評(píng)估，不利于患者的個(gè)性化治療方案的制定[12]。近年來(lái)的研究表明，除腫瘤病理特征外，宿主的微環(huán)境與炎癥反應(yīng)也影響了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。NLR是一種反映全身炎性反應(yīng)程度的指標(biāo)，由中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)算得到，在腫瘤發(fā)生的早期階段，免疫系統(tǒng)被激活，使中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞水平發(fā)生變化，導(dǎo)致NLR水平升高[13-14]。FIB是一種急性時(shí)相蛋白，可與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等相互作用，促進(jìn)腫瘤新生血管的生成與增殖，加速腫瘤進(jìn)展[15]。有學(xué)者將FIB與NLR結(jié)合構(gòu)建了一種新的預(yù)測(cè)模型(F-NLR評(píng)分)，有研究發(fā)現(xiàn)F-NLR評(píng)分預(yù)測(cè)模型在預(yù)測(cè)胃腸道間質(zhì)瘤患者預(yù)后方面，效果優(yōu)于單一指標(biāo)檢測(cè)[16]。但目前有關(guān)F-NLR評(píng)分預(yù)測(cè)模型是否可預(yù)測(cè)PDAC患者根治術(shù)后的預(yù)后情況，仍有待研究。

本研究根據(jù)FIB和NLR閾值，構(gòu)建了F-NLR評(píng)分預(yù)測(cè)模型，將患者分為0、1及2分組。結(jié)果顯示，不同F(xiàn)-NLR評(píng)分患者的腫瘤切緣狀態(tài)、CA19-9水平和淋巴結(jié)陽(yáng)性率比較有明顯差異，且R1切緣、CA19-9≥200 000 U/L、淋巴結(jié)陽(yáng)性率≥20%是影響PDAC患者術(shù)后總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往研究表明，術(shù)中胰腺切緣陽(yáng)性(R1)的患者多合并腫瘤直徑大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等不良病理特征，炎癥水平較為嚴(yán)重，腫瘤進(jìn)展較快[17]；患者F-NLR評(píng)分越高，機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)抑制情況越嚴(yán)重，腫瘤微環(huán)境逐漸向促腫瘤生長(zhǎng)的方向發(fā)展。CA19-9水平可反映胰腺腫瘤的惡性程度，是臨床常用血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物[18-19]，高F-NLR評(píng)分患者的FIB和NLR水平較高，當(dāng)NLR水平升高時(shí)，C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-10等免疫調(diào)節(jié)因子的釋放會(huì)抑制NK細(xì)胞和活化T細(xì)胞，阻斷抗腫瘤免疫反應(yīng)，在上調(diào)促腫瘤生長(zhǎng)信號(hào)通路的同時(shí)，促進(jìn)腫瘤新生血管生成，從而加快腫瘤細(xì)胞的增殖與侵襲[20]。此外，血液的高凝狀態(tài)也會(huì)影響腫瘤細(xì)胞的增殖，進(jìn)而影響血清中CA19-9水平[21]。徐傳龍等[22]在對(duì)影響PDAC患者whipple術(shù)后總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，不同腫瘤切緣狀態(tài)、淋巴結(jié)陽(yáng)性率和腫瘤標(biāo)志物水平的患者，其系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)和術(shù)后總生存期存在差異，進(jìn)一步表明腫瘤切緣狀態(tài)、淋巴結(jié)陽(yáng)性率和腫瘤標(biāo)志物水平與患者機(jī)體的炎癥狀態(tài)、預(yù)后情況密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)-NLR評(píng)分為0、1及2分的PDAC患者中位生存期分別為32.81個(gè)月、28.63個(gè)月和23.15個(gè)月，差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)前高F-NLR評(píng)分是影響PDAC患者術(shù)后總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果一致[23]，提示F-NLR評(píng)分作為一種新型預(yù)測(cè)模型，可有效評(píng)估PDAC患者術(shù)后的預(yù)后情況。

綜上所述，對(duì)接受根治術(shù)治療的PDAC患者，F(xiàn)-NLR評(píng)分是患者術(shù)前可獲得的獨(dú)立預(yù)后因子，與患者的預(yù)后存在明顯相關(guān)性，在預(yù)測(cè)患者術(shù)后總生存期方面具有一定的指導(dǎo)意義。