宋創(chuàng)業(yè)，孟艷林，劉攀云，嚴(yán) 麗

(1.中國(guó)人民解放軍陸軍第八十一集團(tuán)軍醫(yī)院普通外科，河北 張家口 075000；2.中國(guó)人民解放軍陸軍第八十一集團(tuán)軍醫(yī)院疾病預(yù)防控制科，河北 張家口 075000；3.中國(guó)人民解放軍陸軍第八十一集團(tuán)軍醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 張家口 075000；4.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院腺體外科，河北 石家莊 050005)

甲狀腺癌(thyroid carcinoma，TC)是臨床常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，約占全身實(shí)體惡性腫瘤的1%[1]。甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是臨床常見的TC病理分型，生長(zhǎng)緩慢，多見于年輕女性，預(yù)后良好，被稱為“良性癌癥”[2-3]。臨床上把腫瘤直徑≤1cm的PTC歸屬為甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)，我國(guó)每年新發(fā)PTC中有30%～40%的患者為PTMC[4-5]。部分PTMC病灶可呈現(xiàn)出高侵襲性生物學(xué)行為，而并非單純的PTC早期病變，且常伴有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(central lymph node metastasis，CLNM)，發(fā)生率高達(dá)30%[6-7]。PTMC術(shù)后如發(fā)生CLNM，可增加患者治療后復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)，需引起醫(yī)務(wù)人員的高度重視[8]。另外，依據(jù)美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)報(bào)道，對(duì)有高危因素的PTMC患者，在手術(shù)過程中應(yīng)考慮行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃(prophylactic central lymph node dissection，pCLND)[9]。因此，術(shù)前能否篩查出PTMC患者是否存在CLNM風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)手術(shù)方案的制定、治療及預(yù)后具有重要意義?；诖?，我們對(duì)PTMC臨床病理特征與CLNM相關(guān)性進(jìn)行分析，旨在為臨床實(shí)施精準(zhǔn)化、科學(xué)化治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析中國(guó)人民解放軍陸軍第八十一集團(tuán)軍醫(yī)院甲狀腺外科收治并手術(shù)治療的440例PTMC患者病歷資料，其中男103例，女337例；年齡23～76歲；術(shù)后經(jīng)組織病理學(xué)檢查存在CLNM患者220例，未發(fā)現(xiàn)CLNM患者220例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次就診；②術(shù)前經(jīng)影像學(xué)檢查及病理組織學(xué)檢查確診為PTMC；③自愿行甲狀腺切除術(shù)及pCLND；④術(shù)前及術(shù)后實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查結(jié)果無缺失。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有PTMC手術(shù)治療史；②非原發(fā)病灶；③合并其他惡性腫瘤；④合并免疫系統(tǒng)缺陷性疾??；⑤合并血液系統(tǒng)疾?。虎迲?yīng)用免疫相關(guān)治療藥物；⑦合并急慢性感染。

1.2 方法

采集入選患者術(shù)前晨起空腹肘靜脈血，檢測(cè)血常規(guī)，計(jì)算中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)及血小板/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)，繪制ROC曲線，以最大Youden指數(shù)確定NLR最佳截?cái)嘀禐?.5，PLR最佳截?cái)嘀禐?75，對(duì)比不同NLR、PLR截?cái)嘀捣秶颊逤LNM發(fā)生情況；采用Ventana全自動(dòng)免疫組化染色儀對(duì)患者病灶樣本進(jìn)行免疫組化染色，分析BRAFV600E突變與CLNM的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0分析數(shù)據(jù)，單因素分析采用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，采用交互作用相對(duì)超額危險(xiǎn)度(relative excess risk of interaction，RERI)評(píng)估相對(duì)于未暴露的風(fēng)險(xiǎn)及因交互作用而導(dǎo)致的額外風(fēng)險(xiǎn)；采用歸因比(attributable proportion，AP)計(jì)算CLNM患者BRAFV600E突變與NLR交互作用的AP；采用協(xié)同指數(shù)(synergy index，SI)分析是否存在生物交互作用時(shí)所產(chǎn)生的額外風(fēng)險(xiǎn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 PTMC臨床病理特征與CLNM發(fā)生的單因素相關(guān)性分析

單因素相關(guān)性分析結(jié)果顯示，患者性別、年齡與CLNM發(fā)生無明顯相關(guān)(P>0.05);腫瘤直徑≥5 mm、腫瘤多灶性、雙側(cè)癌、存在腫瘤包膜侵犯、NLR≥2.5、PLR≥175及BRAFV600E突變陽(yáng)性與CLNM發(fā)生明顯相關(guān)(P<0.05)，是CLNM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表1)。

表1 PTMC臨床病理特征與CLNM發(fā)生的單因素相關(guān)性分析

2.2 PTMC臨床病理特征與CLNM發(fā)生的多因素相關(guān)性分析

Logistic多因素分析結(jié)果顯示：腫瘤大小、腫瘤多灶性、包膜侵犯、BRAFV600E突變、NLR及PLR是CLNM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。性別、年齡、雙側(cè)癌與CLNM無明顯相關(guān)(P>0.05)。腫瘤直徑≥5 mm、腫瘤多灶性、存在包膜侵犯、存在BRAFV600E突變、NLR≥2.5以及PLR≥175的患者發(fā)生CLNM的風(fēng)險(xiǎn)更高。其中，BRAFV600E突變及NLR≥2.5是影響CLNM最重要的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 臨床病理特征與CLNM發(fā)生的多因素相關(guān)性分析

3 討 論

世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)將腫瘤最大直徑≤1cm的甲狀腺癌定義為甲狀腺微小癌，此類型病變一般分化較好，惡性程度較低[10]。臨床上將腫瘤最大直徑≤1cm的PTC稱為PTMC，部分PTMC呈高侵襲性生物學(xué)行為，具有較高CLNM風(fēng)險(xiǎn)，而CLNM是導(dǎo)致PTMC患者手術(shù)治療后復(fù)發(fā)及死亡的重要因素[11-12]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[13-14]，存在CLNM的PTMC患者術(shù)后病死率是不合并CLNM患者的3倍。目前，臨床對(duì)于存在CLNM的PTMC患者進(jìn)行頸部淋巴結(jié)清掃已達(dá)成共識(shí)，但對(duì)于不存在CLNM的PTMC患者行pCLND實(shí)施的適應(yīng)證尚存較大爭(zhēng)議[15]。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)指南認(rèn)為，對(duì)具有高危因素的PTMC患者應(yīng)考慮行pCLND[16]。因此，術(shù)前如能對(duì)PTMC患者是否具有較高的CLNM風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估具有積極意義。

我國(guó)每年新發(fā)PTC患者中約30%～40%為PTMC，而PTMC中約有30%伴有CLNM，呈現(xiàn)出高侵襲性生物學(xué)行為，是影響患者預(yù)后的主要因素之一，已得到臨床廣泛重視，但因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有隱匿性，在手術(shù)前常無法進(jìn)行準(zhǔn)確判定[17-18]。本研究中，有220例患者術(shù)后組織病理學(xué)檢查證實(shí)存在CLNM，而術(shù)前影像學(xué)檢查均未檢出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。有學(xué)者認(rèn)為[19-20]PTMC分期與CLNM關(guān)系密切。但因現(xiàn)有技術(shù)限制，術(shù)前CLNM檢出率低，多數(shù)患者在中央?yún)^(qū)淋巴清掃術(shù)后組織病理學(xué)檢查后才確認(rèn)，且對(duì)于中央?yún)^(qū)復(fù)發(fā)淋巴結(jié)行二次手術(shù)難度較大[21]。本研究單因素相關(guān)性分析顯示，患者性別、年齡與CLNM發(fā)生無明顯相關(guān)(P>0.05)，而腫瘤直徑≥5mm、腫瘤多灶性、雙側(cè)癌、腫瘤包膜侵犯、NLR≥2.5、PLR≥175及BRAFV600E突變陽(yáng)性與CLNM發(fā)生明顯相關(guān)(P<0.05)，是CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；且以NLR≥2.5、PLR≥175及BRAFV600E突變陽(yáng)性最為顯著(P<0.001)。對(duì)于術(shù)前存在上述臨床病理特征的患者，應(yīng)考慮行pCLND以改善預(yù)后。BRAFV600E突變是PTMC特異性較高的分子標(biāo)志物，亦是影響PTMC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]。本研究多因素分析結(jié)果亦證實(shí)BRAFV600E突變是CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明BRAFV600E突變是預(yù)測(cè)CLNM的可靠標(biāo)志物。有學(xué)者認(rèn)為[22-23]NLR、PLR水平可用于評(píng)估腫瘤微環(huán)境中炎癥與免疫平衡狀態(tài)，其水平變化與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。本研究Logistic回歸分析顯示，NLR≥2.5、PLR≥175是PTMC患者發(fā)生CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床上對(duì)于NLR及PLR值在此范圍的患者，應(yīng)考慮行pCLND。

綜上，腫瘤直徑≥5mm、腫瘤多灶性、包膜侵犯及BRAFV600E突變、NLR≥2.5、PLR≥175是PTMC患者發(fā)生CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；對(duì)于存在包膜侵犯、BRAFV600E突變陽(yáng)性及NLR值≥2.5的患者應(yīng)著重考慮行pCLND以改善預(yù)后。