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        先天性膈疝患兒術(shù)后肺功能評估及影響因素分析

        2021-11-05 07:46:38王雪瑤潘偉華王偉鵬劉全華
        關(guān)鍵詞:疝入補片功能障礙

        王雪瑤,潘偉華,王偉鵬,劉全華,謝 偉,王 磊,王 俊

        1.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院兒外科,上海 200092;2.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院兒呼吸內(nèi)科,上海 200092;3.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院兒急危重癥醫(yī)學科,上海 200092;4.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院產(chǎn)科,上海 200092

        先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia,CDH)是一種先天性膈肌缺損,即由腹腔器官通過先天缺損的膈肌疝入胸腔,導致一系列病理生理變化。在世界范圍內(nèi),大約每10 000名活產(chǎn)兒中就有2.6名發(fā)生CDH[1]。手術(shù)修補缺損的膈肌是治愈CDH 的唯一手段。隨著圍生期診治技術(shù)的不斷進步,病死率已從過去的50%~60%下降至20%~40%[2],但嚴重CDH患兒存活率的提高也導致了肺部、胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)長期并發(fā)癥發(fā)病率的增加[3-4]。

        CDH 的病理生理學機制涉及不同程度的肺發(fā)育不良和肺動脈高壓,而肺發(fā)育不良致持續(xù)性氣流阻塞、治療期間機械通氣所致醫(yī)源性肺損傷可能是導致CDH 患兒死亡的重要因素,也是影響存活患兒慢性肺部疾病發(fā)生和呼吸功能受損的主要因素[5-6]。目前,國際上研究多集中于術(shù)后長期肺功能隨訪方面,對于術(shù)后近期肺部并發(fā)癥的研究較少。篩選出術(shù)后需要進行早期肺部強化治療的患兒對于幫助患兒術(shù)后肺功能的恢復有重要意義[7]。本研究通過對CDH 存活患兒進行術(shù)后肺功能動態(tài)檢查,深入了解、評估術(shù)后肺功能的受損狀態(tài),并分析影響術(shù)后肺功能的相關(guān)因素。

        1 對象與方法

        1.1 研究對象

        對2016年11月—2020年11月在上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院兒外科門診隨訪的CDH 術(shù)后患兒進行單中心回顧性研究。

        納入標準:①在我院行手術(shù)治療,并痊愈出院。②在兒外科門診隨訪,并于我院成功進行肺功能檢查。排除標準:①在兒外科門診隨訪但未于我院行手術(shù)治療。②失訪或未能按照要求完成肺功能檢查。③因復發(fā)而再次行膈肌修補手術(shù)。④有嚴重的心肺畸形。

        資料收集已獲得監(jiān)護人知情同意并簽署知情同意書,已通過上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院醫(yī)學倫理,批件號:XHEC-D-2021-074。

        1.2 研究方法

        1.2.1 肺功能試驗 使用德國JEAGER 公司生產(chǎn)的Master Screen 肺功能儀,采用潮氣呼吸流速容量環(huán)檢測。檢查前記錄患兒性別、出生日期、檢查日期、身高、體質(zhì)量等基本信息?;純撼R?guī)口服10%水合氯醛(給藥劑量為0.5 mL/kg,嬰幼兒1 次劑量不超過1 g),待其平靜入睡后開始測試。受試者仰臥于床上,頭部稍向后仰,在平靜呼吸的狀態(tài)下罩住口鼻,用示指和中指壓住兩側(cè)鼻翼,確保硅橡膠面罩不漏氣。每人平均測試5次,每次記錄20次潮氣呼吸。獲得潮氣呼吸狀態(tài)下的流速-容量曲線及其衍生參數(shù),系統(tǒng)自動取平均值作為肺功能檢查指標的結(jié)果。

        受試患兒在麻醉鎮(zhèn)靜時,可能存在發(fā)生不良反應的風險,常表現(xiàn)為呼吸暫停或呼吸困難、面色青紫、嗜睡等。尤其是對于復雜性先天性心臟病、嚴重營養(yǎng)不良、氣道狹窄等疾病的患兒,其出現(xiàn)嚴重不良反應的概率較大。本研究遵循嚴格的安全管理和監(jiān)護流程:①于開具鎮(zhèn)定藥物處方時對患兒進行詳細評估,排除有嚴重心肺疾病等禁忌證的患兒。②于鎮(zhèn)靜室配備必要的搶救設備,如搶救車、氧氣、負壓吸引器、血氧飽和度監(jiān)測儀等。③配備經(jīng)驗豐富的醫(yī)護人員負責患兒的給藥指導和鎮(zhèn)靜后監(jiān)護觀察,對檢查完畢的患兒監(jiān)測其生命體征,待患兒Steward蘇醒評分>4分,方可允許其離開。

        相關(guān)參數(shù)包括:每千克體質(zhì)量潮氣量(tidal volume per kg of body weight,TV/kg),呼吸頻率(respiratory rate,RR),吸氣時間,呼氣時間,吸呼氣時間比(inspiratory to expiratory ratio,I/E ratio),達峰時間比(ratio of time to peak tidal expiratory flow to total expiratory time,TPEF/TE),達峰容積比(ratio of volume at peak tidal expiratory flow to expiratory tidal volume, VPEF/VE),75% 剩余潮氣量時的潮氣呼氣流量(tidal expiratory flow 75% remaining tidal volume,TEF75%)、TEF50%、TEF25%。定義TPEF/TE、VPEF/TE 值在28%~55%為正常范圍,小于該范圍為阻塞性通氣功能障礙;TV/kg 在6~10 mL/kg 為正常值,小于該范圍為限制性通氣功能障礙;同時有阻塞性和限制性通氣功能障礙表現(xiàn)的異常,則歸類為混合性通氣功能障礙。

        1.2.2 資料收集 回顧性收集:①產(chǎn)前數(shù)據(jù)。包括是否為產(chǎn)前診斷、診斷孕周、觀察到的肺頭比[lung-to-head ratio,LHR;即超聲測量的健側(cè)肺面積(心臟四腔觀水平)與頭圍的比率]與期望LHR 的比值(observed/expected LHR,O/E LHR;用Jane法[8]在https://www.perinatology.com 網(wǎng)站計算得出)。②圍產(chǎn)期數(shù)據(jù)。包括性別、分娩孕周、出生體質(zhì)量、出生后1 min Apgar評分。③手術(shù)數(shù)據(jù)。包括疝側(cè)、肝臟是否疝入、術(shù)中是否應用補片。④住院期間的數(shù)據(jù)。包括呼吸機使用時間、吸氧時間、住院總時長。1.2.3 隨訪 患兒家屬均被告知應于術(shù)后1 個月內(nèi)和術(shù)后3、6、9、12、18、24 個月,以及之后每年1 次進行隨訪,并詢問術(shù)后是否出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀,有無術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生(包括胃食管反流、漏斗胸、肺炎等)。每次隨訪時均要求行肺功能檢查,以縱向了解患兒肺功能恢復情況。隨訪期間,患兒均被告知需采取合適的康復訓練(采取適時的俯臥位、適當?shù)目摁[刺激和擴胸運動等鍛煉)、對癥治療(如霧化吸入、吸痰等)和培養(yǎng)環(huán)境隔離意識等。

        1.3 統(tǒng)計學方法

        使用IBM SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計分析。對定量資料進行正態(tài)性檢驗:若符合正態(tài)分布,則采用±s表示,2組間比較采用獨立樣本t檢驗,多組間比較采用單因素方差分析;若不符合正態(tài)分布,則采用M(Q1,Q3)表示,2 組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗,多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。定性資料以頻數(shù)(百分比)表示,2組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。相關(guān)性分析如滿足雙變量正態(tài)分布采用Pearson 相關(guān)性分析,反之采用Spearman 分析,并給出相應的相關(guān)系數(shù)(r)與P值。采用配對樣本t檢驗分析患兒術(shù)后肺功能隨時間恢復情況。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié)果

        2.1 基本人口學參數(shù)及臨床特征

        2016 年11 月—2020 年11 月期間,共有61 名于我科門診隨訪并行肺功能檢查的患兒,排除外院手術(shù)5例,肺功能資料不完整1例,外院首次手術(shù)、我院膈疝復發(fā)行二次手術(shù)7例,合并心臟畸形3例,外院行肺功能檢查3例,共42例患兒納入研究。其中男性21例,女性21例;產(chǎn)前明確診斷39例,占比92.9%;左側(cè)膈疝36例,右側(cè)膈疝6例;術(shù)中證實肝臟疝入7 例,占比31.8%(術(shù)中明確疝入臟器類型為22 例);術(shù)中應用補片5 例,占比11.9%。平均呼吸機使用天數(shù)為(9.1±7.8)d,需要氧氣補充的中位天數(shù)為3.0 (2.0,6.0) d。中位隨訪月齡為6.4 (2.9,14.5)個月,中位術(shù)后隨訪月齡為6.0(2.5,14.0)個月。

        16例患者行1次肺功能檢查,26例患者接受了≥2次的檢查(2次檢查12例,3次檢查9例,4次檢查1例,5次檢查1例,6次檢查1例,7次檢查2例),總檢查次數(shù)為96次。

        2.2 肺功能檢查結(jié)果的影響因素分析及術(shù)后恢復情況分析

        2.2.1 影響患兒肺功能結(jié)果類型的臨床因素 96 次肺功能檢查中,行1 次檢查與行≥2 次檢查的患兒在各項臨床特征方面的差異無統(tǒng)計學意義。因此,對所有肺功能檢查結(jié)果按肺功能檢查意見分組。其中表現(xiàn)為限制性、阻塞性通氣功能障礙的為限制組、阻塞組,2種異常類型均有的為混合組,通氣功能正常的為正常組,分別有6、68、9、13次。各組之間針對相應的臨床特征進行統(tǒng)計分析,結(jié)果(表1)顯示,限制組、阻塞組、混合組、正常組各組在是否為產(chǎn)前診斷、診斷孕周、O/E LHR、出生體質(zhì)量、出生后1 min Apgar評分、疝側(cè)、肝臟疝入情況、補片使用、呼吸機使用時間、住院時間方面差異均無統(tǒng)計學意義,而在檢查時月齡和術(shù)后隨訪時間之間的差異有統(tǒng)計學意義(P=0.004,P=0.002)。

        表1 肺功能檢查結(jié)果分組的臨床特點對比Tab 1 Comparison of clinical characteristics among pulmonary function test groups

        2.2.2 影響術(shù)后第1 次隨訪肺功能參數(shù)的臨床因素 按診斷孕周分為<25 周診斷組和≥25 周診斷組,按術(shù)中發(fā)現(xiàn)肝臟是否在胸腔內(nèi)分為肝臟疝入組和非肝臟疝入組,按術(shù)中是否使用補片分為使用補片組和未使用補片組,分別對第1 次檢查的肺功能結(jié)果指標進行組間差異性分析。隨訪患兒的第1 次肺功能檢查中(n=42),<25 周診斷組的TV/kg、TEF50%更低,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.022,P=0.043);肝臟疝入組的TEF75%、TEF50%更低,差異有統(tǒng)計學意義(均P=0.040);術(shù)中應用補片組的TEF50%、TEF25%更低,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.034,P=0.020)(表2)。

        表2 診斷孕周、肝臟疝入、補片使用分組對首次肺功能結(jié)果的影響Tab 2 Influences of diagnosis of gestational ages,liver-up and patch use on the results of first pulmonary function test

        2.2.3 與TPEF/TE、VPEF/VE 相關(guān)的臨床因素 對O/E LHR、診斷孕周、呼吸機使用時間與TPEF/TE、VPEF/VE 之間進行相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)O/E LHR 與TPEF/TE、VPEF/VE 之間存在正相關(guān)性(r=0.393,P=0.005;r=0.324,P=0.023),呼吸機使用時間與TPEF/TE、VPEF/VE 之間存在負相關(guān)性(r=-0.377,P=0.000;r=-0.314,P=0.002),診斷孕周與TPEF/TE 和VPEF/VE 間無相關(guān)性(表3)。

        表3 臨床特征與TPEF/TE、VPEF/VE之間的簡單線性回歸分析Tab 3 Simple linear regression analysis between clinical features and TPTEF/TE and VPEF/VE

        2.2.4 潮氣呼吸通氣功能結(jié)果類型占比分析 接受首次肺功能檢查的患兒(n=42)中,呼吸功能正常的有6 例,異常36 例。所有肺功能檢查中,呼吸功能異常有83 次(86.5%);其中阻塞性通氣功能障礙是最常見的異常表現(xiàn),為68 次,占比70.8%;限制性通氣功能障礙為6 次,占比6.3%;混合性通氣功能障礙為9 次,占比9.4%;13次潮氣通氣功能正常,占比13.5%。

        隨訪早期組(術(shù)后1個月內(nèi))中,限制性通氣功能障礙4 次(30.8%),阻塞性6 次(46.2%),混合性2 次(15.4%),正常1 次(7.7%);隨訪晚期組(術(shù)后3 個月后)中,限制性1次(1.6%),阻塞性49次(77.8%),混合性6 次(9.5%),正常7 次(11.1%)。隨訪早期、晚期潮氣呼吸通氣試驗中,阻塞性均為主要通氣功能障礙類型。

        2.2.5 首次與末次肺功能試驗結(jié)果對比 26 例患兒接受了≥2 次的肺功能檢查,在其首次和末次檢查中,阻塞性通氣功能障礙均為最主要的異常類型,分別為16 例(61.5%)、18 例(69.2%)。對比2 次檢查的肺功能結(jié)果發(fā)現(xiàn),TV/kg、TEF75%、TEF50%、TEF25%隨時間增加(P=0.001,P=0.003,P=0.001,P=0.000),呼吸頻率隨時間降低(P=0.010)。TPEF/TE、VPEF/VE 均較前改善,但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.558,P=0.661)(表4)。

        表4 首次與末次肺功能試驗結(jié)果對比Tab 4 Comparison of results of the first and last pulmonary function test

        3 討論

        CDH 是新生兒呼吸衰竭的主要病因之一,其發(fā)生主要是肺動脈高壓和肺發(fā)育不良的結(jié)果。肺動脈高壓在出生后立即出現(xiàn),但最終會消失,而由于機械通氣所致的氧中毒和氣壓傷所致的肺損傷、肺部并發(fā)癥是比較常見的[9]。

        盡管CDH 患兒出生時即可發(fā)生嚴重的呼吸衰竭,但之前的研究[10]表明,在新生兒期后存活的患兒長期肺功能相對保持不變,成年CDH 幸存者僅留下輕微的肺功能異常。此外,Koumbourlis 等[9]研究表示,CDH 患兒的肺功能和發(fā)育可在生后6~24 個月之間恢復正常。Toussaint-Duyster 等[11]發(fā)現(xiàn),在近1/3 接受肺功能試驗的CDH 患兒中觀察到氣流阻塞的明顯可逆性,兒呼吸科醫(yī)師的支持性治療,包括支氣管擴張劑的使用,可能有助于降低肺部發(fā)病率、提高運動耐量。在CDH 患兒門診隨訪期間,本機構(gòu)同時注意對患兒的肺部感染情況進行動態(tài)監(jiān)測,并且囑咐家屬應采取合適的呼吸道治療、康復訓練以及培養(yǎng)環(huán)境隔離意識,以減少后續(xù)可能出現(xiàn)的呼吸道繼發(fā)感染、減輕對肺功能的反復損害。本研究發(fā)現(xiàn),CDH 術(shù)后患兒首次、末次檢查縱向分析,TV/kg、TEF75%、TEF50%、TEF25%有所提高,提示這部分患兒的肺功能隨著時間的推移而有所恢復,應堅持從呼吸功能方面進行更密切的隨訪,分析評估這些患者的肺部疾病軌跡,直到青春期和成年期。

        既往研究[12-14]表明,與普通人群相比,阻塞性和限制性肺部疾病在CDH 治愈存活患兒中更常見。本研究發(fā)現(xiàn)大部分隨訪的CDH 患兒術(shù)后均存在不同程度的阻塞性或限制性通氣損害。另外通過比較術(shù)后1 個月內(nèi)和3 個月后肺功能異常組成的不同,可以發(fā)現(xiàn)術(shù)后早、晚期通氣障礙大部分均表現(xiàn)為阻塞性,這一結(jié)果與其他研究的結(jié)果相符[9,13]。TPEF/TE 為到達呼氣峰流速的時間與呼氣時間之比,是反映小氣道阻塞的一個最主要指標[15];即阻塞越重,其比值越低;正常為28%~55%。本研究平均TPEF/TE為(24.8±10.5)%,處于輕度阻塞水平,說明阻塞性通氣功能障礙在CDH 術(shù)后肺部并發(fā)癥中普遍存在。VPEF/VE 為到達呼氣峰流速的容積與呼氣容積之比,是反映氣道阻塞的另一個主要指標,其變化基本與TPEF/TE 同步,正常范圍為28%~55%。TEF75%、TEF25%是潮氣呼吸中高肺容量及低肺容量流速指標,其中TEF25%與小氣道阻塞關(guān)系密切[16]。CDH 存活患兒阻塞性通氣功能障礙的普遍性可能與肺實質(zhì)生長停止有關(guān),可能提示演變成肺氣腫的先兆。本研究中TEF75%、TEF25%平均值分別為(77.2±28.0)、(50.7±18.9)mL/s,均為較低值;提示CDH 患兒肺泡發(fā)育受阻,小氣道牽張不足,加之膈肌缺損修補,呼吸肌力量弱,導致潮式呼吸流速低。

        本研究假設產(chǎn)前評估的肺發(fā)育不良的嚴重程度(如O/E LHR、肝臟疝入等)可以預測術(shù)后肺功能。其中術(shù)中發(fā)現(xiàn)的肝臟位置,經(jīng)常被用來作為CDH 的預后標志[17]。我們的數(shù)據(jù)表明,肝臟位置與肺功能異常類型之間差異無統(tǒng)計學意義,但肝臟是否疝入對TEF75%、TEF50%結(jié)果有影響。本研究未發(fā)現(xiàn)O/E LHR與肺功能檢查的異常類型之間存在相關(guān)性,但將O/E LHR 與TPEF/TE、VPEF/VE 進行相關(guān)分析,發(fā)現(xiàn)兩者之間存在正相關(guān)性;即O/E LHR 越高,TPEF/TE、VPEF/VE 越高,這說明O/E LHR 反映的肺發(fā)育不良一定程度上可以用于預測CDH 患兒術(shù)后肺部阻塞性通氣障礙的情況。本研究發(fā)現(xiàn)CDH 患兒的呼吸機使用天數(shù)與TPEF/TE、VPEF/VE 之間存在負相關(guān)性。過去的研究也顯示了類似的關(guān)聯(lián)。Majaesic 等[18]認為這種現(xiàn)象與高氣道壓和直接氧中毒造成的創(chuàng)傷有關(guān)。然而,這也有可能僅僅是CDH 患兒出生時肺部發(fā)育不良更為嚴重的一個標志,對術(shù)后長期的肺功能恢復的影響還需進一步隨訪。

        診斷孕周與患兒存活率和住院時間顯著相關(guān),診斷時較早的孕周可能反映較大的膈肌缺損,從而導致較差的臨床結(jié)局[19-20]。對CDH 流產(chǎn)胎兒肺組織的分析表明,病變肺的大體結(jié)構(gòu)和組織學變化發(fā)生在胎齡27~30周[21],這是細支氣管和肺泡囊腫從管狀向濾泡期過渡的活躍發(fā)育期。本機構(gòu)既往研究[22]發(fā)現(xiàn),診斷孕周<25 周的CDH患者膈肌缺損面積較大,機械通氣時間和住院時間均長于診斷孕周≥25周的患兒。本研究發(fā)現(xiàn),雖然診斷孕周與TPEF/TE、VPEF/VE 之間沒有相關(guān)性,但通過對比診斷孕周<25周和診斷孕周≥25周的CDH患兒的肺功能檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn),診斷孕周<25 周的CDH 患兒TV/kg、TEF50%更低,而TV/kg 下降可出現(xiàn)于限制性病變或某些嚴重性阻塞性病變的嬰幼兒中。這提示診斷孕周<25周可能在一定程度上也能反映肺發(fā)育不良的嚴重程度,對探究CDH 患兒肺發(fā)育不良的機制可能有所幫助。Muratore 等[13]認為,接受膈肌缺損補片修補的患者在兒童早期有更嚴重的肺部疾病。一項長期隨訪研究[23]發(fā)現(xiàn),接受補片修補的CDH 患者,即膈肌缺損較大的患者,肺功能中度降低,并表現(xiàn)出比沒有修補的患者更顯著的長期后遺癥。本研究發(fā)現(xiàn),接受補片修補的CDH 患兒,首次肺功能檢查的TEF50%、TEF25%更低,說明應用補片對術(shù)后肺功能檢查結(jié)果有一定影響。對這類診斷孕周<25周、術(shù)中應用補片的CDH患兒需要更密切地觀察肺功能情況。

        綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)CDH 患兒術(shù)后隨訪均有不同程度的肺功能異常表現(xiàn)。診斷孕周<25周、術(shù)中發(fā)現(xiàn)肝臟疝入及應用補片的CDH 患兒,術(shù)后潮氣呼吸肺功能更差。術(shù)后早期和晚期通氣功能障礙均主要表現(xiàn)為阻塞性。隨著術(shù)后隨訪時間的推移,CDH 患兒肺功能有所改善。目前,CDH 存活患兒術(shù)后發(fā)生阻塞性肺疾病的潛在機制尚不完全清楚,需進一步擴大樣本量進行前瞻性隨機對照試驗驗證。

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