鐘瀟琦，汪欽林，梁卉薇，李 烜，楊嬋娟

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣東 廣州 510370*通信作者：楊嬋娟，E-mail：yangwang2004@126.com）

臨床試驗(yàn)是指以人體為對(duì)象的試驗(yàn)，意在發(fā)現(xiàn)或驗(yàn)證某種試驗(yàn)的臨床醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)以及其他藥效學(xué)作用、不良反應(yīng)，或者試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況，以確定藥物療效與安全性的系統(tǒng)性試驗(yàn)［1］。根據(jù)人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)制訂的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ICH-GCP），藥物臨床試驗(yàn)的受試者依從性是指受試者按研究者規(guī)定進(jìn)行治療、與醫(yī)囑一致的行為。受試者依從性是影響觀察新藥治療效果的重要因素，也是試驗(yàn)結(jié)果發(fā)生偏倚的主要危險(xiǎn)因素之一［2］。脫落是指臨床試驗(yàn)過程中受試者由于各種原因不能完成試驗(yàn)規(guī)定的全部流程而提前退出［3］，退出可能會(huì)引起臨床試驗(yàn)的療效指標(biāo)和安全性指標(biāo)缺失，在某種程度上引起統(tǒng)計(jì)結(jié)果偏倚［4］，過高的脫落率可嚴(yán)重影響試驗(yàn)的內(nèi)部真實(shí)性和研究結(jié)論的可信度［5-6］。因此，如何在臨床試驗(yàn)過程中提高受試者依從性，減少脫落以及相關(guān)的數(shù)據(jù)缺失，提高研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量，已越來越受到臨床試驗(yàn)研究者的重視。抗抑郁藥物的研發(fā)是近年來精神科較為熱門的研究領(lǐng)域之一，為探討抗抑郁藥物臨床試驗(yàn)受試者的依從性問題，本研究回顧性分析廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院2013年-2020年完成的Ⅱ-Ⅲ期抗抑郁藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)資料，分析受試者脫落情況及脫落原因，探討受試者脫落的影響因素，對(duì)抗抑郁藥物臨床試驗(yàn)受試者管理提出建議，為同行提供有益的經(jīng)驗(yàn)借鑒。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

回顧性分析廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院2013年-2020年完成的9項(xiàng)Ⅱ期和Ⅲ期抗抑郁藥物臨床試驗(yàn)門診受試者資料。

1.2 調(diào)查方法

使用自編調(diào)查表收集臨床試驗(yàn)基本設(shè)計(jì)，包括治療周期、對(duì)照藥物選擇、給藥頻率、訪視次數(shù)等，同時(shí)收集受試者人口學(xué)資料、臨床特征、試驗(yàn)完成情況等信息，并記錄受試者脫落的原因。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)年齡等定量資料使用（±s）描述，采用t檢驗(yàn)比較組間差異；對(duì)性別、受教育程度、療效等分類資料以率或構(gòu)成比描述，采用χ2檢驗(yàn)比較組間差異。采用Spearman相關(guān)分析探討受試者脫落與人口學(xué)資料和臨床特征的相關(guān)性，采用二元Logistic回歸分析受試者脫落的影響因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)基本情況

共調(diào)查抗抑郁藥物臨床試驗(yàn)9項(xiàng)，均為國內(nèi)多中心藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，其中Ⅱ期臨床試驗(yàn)4項(xiàng)，Ⅲ期臨床試驗(yàn)5項(xiàng)，均采用雙盲隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，雙盲觀察周期為6～10周，給藥途徑均為口服用藥。不同試驗(yàn)設(shè)計(jì)分組的完成率組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)基本情況

2.2 受試者脫落原因及脫落時(shí)間

共入組157例，完成120例，脫落37例，脫落率為23.57%。脫落的原因分別為：療效欠佳［13例（35.14%）］、發(fā)生不良事件［12例（32.43%）］、撤回知情同意書［8例（21.62%）］、失訪［4例（10.81%）］。

脫落的受試者進(jìn)行臨床試驗(yàn)的時(shí)間為（3.16±1.83）周，雙盲觀察期第4周脫落比例最高［10例（27.03%）］，其次為第1周［9例（24.32%）］、第2周［7例（18.91%）］、第 3周［4例（10.81%）］、第 5周［2例（5.41%）］、第6周［4例（10.81%）］、第8周［1例（2.70%）］。

2.3 完成試驗(yàn)者與脫落者人口學(xué)資料和臨床特征比較

完成試驗(yàn)組與脫落組受教育程度、焦慮程度、總體療效以及不良事件差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。見表2。

表2 完成試驗(yàn)者與脫落者人口學(xué)資料和臨床特征比較

2.4 受試者脫落與人口學(xué)資料和臨床特征的相關(guān)性

受試者脫落與焦慮程度（r=0.224，P＜0.01）和不良事件（r=0.158，P＜0.05）呈正相關(guān)，與受教育程度（r=-0.209，P＜0.01）和總體療效（r=-0.545，P＜0.01）呈負(fù)相關(guān)。見表3。

表3 受試者脫落與人口學(xué)資料和臨床特征的相關(guān)性

2.5 受試者脫落影響因素Logistic回歸分析

以受試者脫落為因變量（脫落=1，完成試驗(yàn)=0），焦慮程度、不良事件、受教育程度和總體療效為自變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析，最終進(jìn)入模型的三個(gè)變量分別為受教育程度（β=-0.611，OR=0.543，P＜0.05）、就診次數(shù)（β=-1.831，OR=0.160，P＜0.01）、總體療效（β=-2.286，OR=0.102，P＜0.01）?；貧w方程：P=8.353-0.611*受教育程度-1.831*就診次數(shù)-2.286*總體療效，模型檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=67.402，P＜0.01）。見表4。

表4 受試者脫落影響因素Logistic回歸分析

3 討 論

受試者管理是藥物臨床試驗(yàn)管理中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一［7］。臨床試驗(yàn)中受試者脫落與多種因素有關(guān)，包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)因素（試驗(yàn)藥物的種類、療程、實(shí)施方法等），受試者個(gè)體因素（年齡、受教育程度、經(jīng)濟(jì)水平、職業(yè)、嗜好、健康信念）［8-9］以及與治療相關(guān)的因素如藥物不良反應(yīng)等［10］。本研究結(jié)果顯示，在抗抑郁藥物臨床試驗(yàn)中，受教育程度低、首次就診、療效不佳以及焦慮程度重、發(fā)生不良事件是受試者脫落的影響因素，與國內(nèi)其他藥物臨床試驗(yàn)受試者脫落情況的研究結(jié)果［11-12］基本一致。

不同試驗(yàn)設(shè)計(jì)的抗抑郁藥物臨床試驗(yàn)完成率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測納入本次調(diào)查的項(xiàng)目試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)如觀察周期、給藥頻率、訪視次數(shù)等較合理，從試驗(yàn)設(shè)計(jì)層面保證了的受試者依從性。在其他治療領(lǐng)域，盧根娣等［8］研究表明，受試者依從性與治療方案的復(fù)雜性呈負(fù)相關(guān)，且治療時(shí)間越長，受試者依從性越差。此外，給藥途徑、隨訪頻率以及試驗(yàn)相關(guān)獲益均對(duì)受試者依從性產(chǎn)生影響，試驗(yàn)方案過于復(fù)雜、訪視次數(shù)密集、頻繁采集血樣均容易導(dǎo)致受試者脫落［13-14］。因此，為減少試驗(yàn)過程中受試者脫落，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮其科學(xué)性，兼顧其執(zhí)行的合理性［15］。

受試者脫落的原因方面，發(fā)生不良事件是脫落最常見的原因之一，占32.43%。在試驗(yàn)的前4周內(nèi)脫落率明顯高于其他時(shí)段，提示在抗抑郁藥物臨床試驗(yàn)的早期，受試者因不良事件而脫落的可能性較高，這與臨床實(shí)踐觀察到的抗抑郁藥臨床效應(yīng)滯后（用藥2～3周后起效）［16］、常見副反應(yīng)多出現(xiàn)于治療早期等治療特點(diǎn)相符。因此，在臨床試驗(yàn)過程中，研究者及時(shí)有效地處理不良事件，加強(qiáng)與受試者溝通，有助于改善其遵醫(yī)行為、減少受試者脫落，以提高試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和科學(xué)性［17-18］。

Logistic回歸分析結(jié)果顯示，受試者受教育程度偏低、首次就診、焦慮程度重、療效不佳、發(fā)生不良事件是其脫落的影響因素。因此，在臨床試驗(yàn)的受試者篩選階段，研究者應(yīng)充分了解受試者人口學(xué)資料及臨床特征，謹(jǐn)慎納入具有上述特征的人群，盡量排除藥物治療可能無效及治療風(fēng)險(xiǎn)較高的患者［19］，控制臨床試驗(yàn)的脫落率。金艷等［11］研究也表明，焦慮程度較高是受試者脫落的不良影響因素。抑郁障礙患者往往合并不同程度的焦慮情緒，更容易對(duì)臨床試驗(yàn)產(chǎn)生疑慮和不信任感。賈京津等［20］關(guān)于抑郁癥患者參與臨床試驗(yàn)意愿的調(diào)查結(jié)果顯示，受試者在參與臨床試驗(yàn)時(shí)擔(dān)心的問題位列前三的分別為藥物不良反應(yīng)、藥物安全性以及個(gè)人信息安全。由此可見，在篩選入組時(shí)，研究者應(yīng)做好充分知情工作，耐心解答受試者的疑問，讓受試者體驗(yàn)到被尊重，這一點(diǎn)在精神科尤為重要。

綜上所述，研究者應(yīng)在臨床試驗(yàn)的各個(gè)階段實(shí)施有針對(duì)性的管理策略，提高受試者依從性、降低脫落率，從而保證藥物臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)質(zhì)量。由于條件限制，本研究存在一定的局限性：①本研究為回顧性調(diào)查，部分信息采集可能存在主觀偏倚；②調(diào)查樣本全部來源于同一家醫(yī)院，且樣本量偏小，數(shù)據(jù)外推存在一定的局限。因此，在未來的研究中，可嘗試納入不同地區(qū)、不同醫(yī)院的受試者，擴(kuò)大樣本量，以進(jìn)一步驗(yàn)證本研究所得的結(jié)論。